【摘要】本文報道了干擾素應用中出現的一些不良反應，旨在提醒臨床醫生在使用時加以注意，保證用藥安全。

【關鍵詞】干擾素；不良反應；抗病毒

干擾素具有抗病毒、抗腫瘤、抑制細胞增殖以及提高細胞免疫功能等作用，作為病毒性疾病及腫瘤有效生物體藥物，已被廣泛應用于治療病毒性疾病。但某些患者在應用過程中，除了常見的不良反應：發熱畏寒、肌肉疼痛、頭痛、疲乏、納差、惡心外，還可能出現一些少見的、嚴重的不良反應，臨床應予以足夠的重視。

1血糖增高［1］

患者,男,因慢性乙型病毒性肝炎入院。既往無糖尿病、腎病、心臟病、甲狀腺病、精神病史及藥物和食物過敏史，其父親有糖尿病史。入院時，空腹血糖4.6mmol/L，餐后血糖7.2mmol/L，B超：肝臟彌漫性損傷。予以α干擾素（利分能）300萬u肌注，每日1次，1個月后改為隔日1次，治療到第6個月末時出現口渴、消瘦，查空腹血糖：16.8mmol/L，肝功能正常。停用干擾素，予普通胰島素10u、6u和8u每日三餐前皮下注射。1周后空腹血糖：6.7mmol/L，餐后血糖：7.8mmol/L，但胰島素不能減量，否則出現血糖異常。患者無其他用藥史，故考慮可能是因干擾素引起血糖升高。

2急性再生障礙性貧血［2］

【摘要】目的觀察干擾素（安福隆）注射液治療病毒性慢性活動性乙肝的過敏搶救體會。方法病毒性慢性活動性乙型肝炎患者2例，HBV-DNA：例1：5.07×106拷目/L，例2：1.12×106拷目/L，轉氨酶比正常指數高2～3倍。治療采用保肝、抗病毒。結果應用干擾素（安福隆）出現過敏。結論干擾素（安福隆）治療慢性活動性乙肝出現過敏反應的原因可能是：病人感染上了耐藥性病毒株，病人的耐受力低，明顯的免疫缺乏，首次藥物劑量大，容易抑制DNA聚合酶故出現多臟器功能衰竭給綜合搶救治療和病人恢復帶來不利影響。

【關鍵詞】慢性乙肝；干擾素（安福隆）

1病例資料

例1：男，13歲，維族，學生。因納差，乏力，右上腹不適10天于2007年1月14日入院。既往有乙肝病史，入院查體：體溫37.0℃，脈搏92次/min，呼吸26次/min，血壓90/60mmHg，神志清，皮膚黏膜及鞏膜無黃染，心肺（-），腹平坦、軟、肝脾未捫及，入院后化驗肝功：ALT130u/L，AST132u/L，ALT/AST0.96，TBIL6.5mmol/L，DBIL1.8mmol/L，IBIL4.7mmol/L，TP74.7g/L，ALB42.4g/L，G32.00g/L，A/G：1.33，HBsAg（+），AKP227u/L，GGT21u/L，乙肝三系：HBsAg（+），HBeAg，抗HBc（+），HBV-DNA5.07×106拷目/L，腎功：正常，血常規：WBC6.0×109/L，RBC4.20×1012/L，HGB129g/L，PLT204×109/L。入院診斷：病毒性慢性活動性乙型肝炎。給予5%葡萄糖注射液250ml內加凱西萊注射液0.1g，5%葡萄糖注射液250ml內加胸腺肽注射液20mg靜點。1月15日18：00時肌注干擾素注射液300萬單位，3h后出現高熱體溫40.0℃以上，頭痛、全身酸痛，瞻妄，22：00時，抽風、瞳孔散大，血壓80/60mmHg，大小便失禁，給予安痛定注射液10mg，吸氧，安定注射液5mg肌注，地塞米松注射液10mg，20%甘露醇注射液250ml靜推，第3天尿潴留，嗜睡狀態，查頭顱CT正常，ECG：竇性心動過速，ST段改變，肝功能：ALT1526u/L，AST1750u/L，ALT/AST1.13，TBIL44.7mmol/L，DBIL31mmol/L，IBIL13.7mmol/L，TP69.1g/L，ALB40.0g/L，G29.12g/L，A/G1.37，HBsAg（+），腎功：CO2-CP19.3mmol/L，UA521mmol/L，Na146.7mmol/L，Cl106.7mmol/L，Ca2.10mmol/L,P2.12mmol/L,Mg0.85mmol/L,CK295u/L，CKMB284u/L，LDH1127u/L，HBDH846u/L，凝血功能正常，血常規：WBC7.3×109/L，RBC4.22×1012/L，HGB129g/L，PLT124×109/L，并給兒科會診，診斷：干擾素過敏引起多臟器功能衰竭。給予果糖、丹參，大量維生素、激素，脫水劑等藥物搶救治療上述癥狀消失，病情穩定恢復。1月19日，神志清，復查肝功能、腎功、心肌酶、ECG正常，停用干擾素注射液，繼續保護肝臟、對癥治療，2月10日出院。

例2：男，38歲，維族。因納差，乏力，肝區不適10年加重1個月于2007年2月25日入院。入院查體：體溫36.0℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓110/60mmHg，心肺（-），腹平坦、軟、肝脾未捫及，移動性濁音陰性，化驗肝功：ALT65u/L，AST50u/L，ALT/AST0.71，TBIL8.4mmol/L，DBIL5.0mmol/L，IBIL3.5mmol/L，TP75.3g/L，ALB43g/L，G24g/L，HBsAg（+），HBV-DNA1.12×106拷目/L，乙肝三系：HBsAg（+），抗HBc（+），HBeAg（+），血常規：WBC5.77×109/L，RBC5.2×1012/L，HGB140g/L，PLT126×109/L，ECG：正常，腹部B超：膽囊炎。入院診斷：病毒性慢性乙肝炎（輕度）。給予5%葡萄糖注射液250ml內加凱西萊注射液0.2g，5%葡萄糖注射液250ml內加胸腺肽注射液60mg靜點。3月6日肌注干擾素注射液500萬單位，2h后出現發熱，體溫40.0℃，劇烈頭痛、腰痛、惡心、嘔吐，血壓150/90mmHg，當時給予肌注安痛定注射液10mg，20%甘露醇注射液250ml靜推，肌注安定注射液10mg，第2天癥狀緩解，恢復，但是血壓偏高140/90mmHg，3天觀察以后血壓降至正常110/70mmHg，停用干擾素。

2討論

[摘要]本文棕述了干擾素的分類、信號傳導及其影響因素、受干擾素刺激的基因產物的抗病毒作用，以及干擾素在臨床用于抗病毒治療的效能，并提出了一個早期治療SARS感染的建議方案。[關鍵詞]干擾素；抗病毒；SARSAntiviralInterferonsandTheirTherapeuticPotentialsforSARSYANGLiping1,CAOSuyan2,SHAOHong31.DepartmentofClinicalPharmacology,BeijingHospital,Beijing100730;2.DepartmentofEmergency,BeijingHospital,Beijing100730;3.DepartmentofPharmacyAdministrationandClinicalPharmacy,SchoolofPharmaceuticalSciences,BeijingUniversity,Beijing100083[Abstract]Thispaperisabird’s-eyeofclassification,signalingpathways,IFN-stimulatedantivirusgenesofinterferons,asummaryofeffectsofviral-inducedfactorsoninterferonsignalingpathways,andsomeclinicalpractices.Inconclusion,atherapeuticprotocolforinhibitingSARSviralinfectionisrecommended.[KeyWords]Interferon(IFN);Antiviral;SARS病毒是專性細胞內寄生的微生物，大多數細胞都固有抗病毒的能力。機體在受到病毒感染時，免疫細胞和非免疫細胞（如感染的組織細胞）會產生多種細胞因子，如白介素-1、白介素-8、白介素-6、白介素-12、腫瘤壞死因子-a、干擾素-a和干擾素-b.這些細胞因子在機體發揮著非特異性的效應，包括致炎、致熱、引發急性期反應、趨化炎癥細胞、激活免疫細胞、抑制病毒復制、胞毒作用等，這些都屬于天然免疫反應的范疇。機體的天然免疫機制主要限制病毒早期的感染和傳播。在病毒感染的早期階段常常是宿主防御能力與病毒感染能力的競爭過程。一旦宿主防御系統被突破，早期天然（非特異）免疫的防御因素，如干擾素，自然殺傷（Naturalkiller,NK）細胞和巨噬細胞，首先被激活。隨著感染的進行，獲得（特異）性免疫應答被啟動，細胞毒T細胞，輔助T細胞和抗病毒抗體隨之出現。抗病毒抗體的出現給病毒在細胞和組織間傳播建起了一道屏障，特別是限制病毒在血液中的傳播。但特異性免疫應答相對于非特異的應答要晚得多。感染初期主要是天然免疫起到防護作用，病毒直接激活被感染細胞轉錄的是I型干擾素基因而刺激機體的抗病毒反應，而II型干擾素主要在獲得性免疫應答（而非天然免疫應答）中起重要作用。因此，I型干擾素是宿主細胞和臨近細胞抵御病毒感染的第一防線。2003年初，在世界范圍內爆發的嚴重急性呼吸綜合征（severeacuterespiratorysyndrome，SARS）威脅了成百上千的無辜生命。Peiris等在Lancet(2003,361:9365)上提供的證據強有力地表明，SARS與一種新的從未在人類或動物中發現過的冠狀病毒有關，現稱為SARS病毒。這種狀病毒通過近距離飛沫傳染并迅速發展為嚴重的非典型肺炎。為了控制這種致命性病毒感染，首先應搞清SARS病毒的致病機制，這需要研究SARS病毒是如何逃逸免疫防御系統而得以在機體中迅速擴散；弄清病毒是否編碼相關因子來抑制免疫應答，如抑制細胞對IFN應答反應等。如果存在這類因子，則有可能成為藥物作用的靶點；而且去除這些因子基因的病毒還可用于疫苗的研究。干擾素的分類和信號傳遞1干擾素的分類IFN是人類和動物細胞在對各種病毒刺激的應答中產生的具有多種功能的一類蛋白或糖蛋白，是細胞因子家族中成員。它可激活別的基因亞群進行轉錄。根據其抗原性和分子結構，可將IFN分為5個不同種類：IFNα，IFNβ，IFNγ，IFNτ和IFNω。IFNα，IFNβ和IFNγ在體內分別由白細胞或淋巴母細胞、纖維母細胞和受免疫刺激的T淋巴細胞產生，IFNβ在DNA水平上與IFNα有30%的同源性，而IFNγ與IFNα和IFNβ無明顯的同源性。它們是常作為藥用的幾個亞型，在體外可通過重組DNA技術進行生產[1]。其中，IFNα是了解最多也是用得最廣的抗病毒藥物，約有23個變種，較詳細研究的有約13種亞型。IFNτ，即所謂的TP-1，是由反芻動物營養細胞分泌的，不同的宿主有不同的多肽序列。IFNω，由病毒感染的白細胞分泌的一種單糖蛋白，是人類白細胞IFN的主要成分，也可通過體外重組DNA技術進行生產。IFNω與IFNα高度同源，與IFNβ有較疏遠的關系，而與IFNγ無關。IFNα，IFNβ，IFNγ，IFNω和IFNτ分別由156-166，166，143，172和172個氨基酸組成，其中α，β，γ各自的亞型在結構上又有不同（見表1），作用基本一樣，這可能是由于不同廠家為了競爭而研究開發的結果。表1IFN亞型的結構差異名稱

蛋白的氨基酸變化

IFNα

第23氨基酸第34氨基酸IFNα-2a賴氨酸組氨酸IFNα-2b精氨酸組氨酸IFNα-2c精氨酸精氨酸

IFNβ

第1氨基酸第17氨基酸第80氨基酸IFNβ-1a甲硫氨酸半胱氨酸糖基化IFNβ-1b絲氨酸非糖基化

宮頸糜爛是已婚婦女的常見病和多發病，也是誘發宮頸癌的高危因素。尋找一種方便、可靠、滿意的治療方法，是婦科醫務工作者的重要課題之一。我院采用干擾素栓配合微波治療重度宮頸糜爛66例，并與同期單純微波治療62例進行對照觀察，現將結果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料2004年1月~2006年1月在我院門診就診的重度宮頸糜爛患者128例，年齡24～56歲，平均34歲，全部病例均已生育。經宮頸刮片排除癌變，陰道分泌物檢查排除霉菌、滴蟲及性病。隨機分為兩組，其中單純微波治療組62例，干擾素栓配合微波治療組66例。

1.2宮頸糜爛診斷標準［1］按全國高等院校婦產科教材的分類標準分類型：（1）根據糜爛面積的大小分輕(Ⅰ)、中(Ⅱ)、重(Ⅲ)三度。(2)根據糜爛面的深淺程度分單純型、顆粒型、乳頭型。

1.3方法單純微波治療組采用進口微波治療儀，微波輸出功率為45W燒灼糜爛面。干擾素栓配合微波治療組除用微波治療外，術后給干擾素栓(武漢天奧制藥廠生產)l粒(6萬IU)，陰道給藥，隔日1次，15天為1個療程。

1.4療效判斷標準治愈：糜爛面消失，宮頸光滑，臨床癥狀消失。顯效：糜爛面積縮小>50％，或重度轉為輕度臨床癥狀消失或減輕。有效；糜爛面積縮小<50％以下，臨床癥狀減輕。無效：宮頸糜爛及臨床癥狀均無變化。

【摘要】目的：評價黃萱益肝散治療慢性乙型肝炎的臨床療效。方法：選擇我科門診及住院的80例輕度及中度慢性乙型肝炎患者，按就診單雙數隨機分為治療組40例，對照組40例；治療組用黃萱益肝散餐后1/2h口服，每次9g，3次/日，對照組用α-1b干擾素500萬U，1次/日，肌注，20d后改為隔日1次，療程均為3月。結果：治療組總有效率為62.5%，對照組總有效率為65.0%，兩組臨床療效及HBeAg和HBVDNA轉陰等指標結果相似。提示黃萱益肝散具有較好的抗病毒及保肝作用。結論：黃萱益肝散治療慢性乙型肝炎安全有效，且費用低，毒副作用小，值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】黃萱益肝散；慢性乙型肝炎；干擾素

我科于2004年1月至2006年12月采用黃萱益肝散治療慢性乙型病毒性肝炎，取得較好療效，現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料80例慢性乙型肝炎患者為我科2004年1月至2006年12月門診及病房診治的慢性乙型病毒性肝炎患者。診斷符合2000年西安第10次全國病毒性肝炎與肝病學術會議修訂的慢性乙型肝炎診斷標準[1]。80例病例HBsAg及HBeAg全部陽性（ELISA法），HBVDNA含量（病毒載量）≥105cp/mL，血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高2~10倍。男性64例，女性16例；年齡20~60歲，平均35歲；病程0.5~15年，平均3.6年。按入院先后順序隨機分成兩組：治療組40例，對照組40例。兩組病例在病程、病情、年齡、性別、實驗室檢測結果（HBsAg、HBeAg、HBVDNA檢測陽性及ALT升高程度）方面比較差異無顯著性（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法治療組患者給黃萱益肝散，每次9g溫開水送服，3次/日，黃萱益肝散組方：土大黃、萱草、千里光、野薔薇、紅土茯苓、獼猴桃、獐牙菜、騷羊古、南五味子、甘草、丹參（貴州德祥制藥有限責任公司生產）；對照組用運德素（重組人干擾素α-1b，北京三元基因工程有限公司生產）500萬U，1次/日，肌注，20d后改為隔日1次，兩組療程均為3個月。

基因定量分析技術的應用價值

近年來基因定量分析的價值受到越來越多研究者的重視。過去由于過分強調了感染后過強的細胞免疫應答介導肝細胞損傷，忽視了對病毒復制水平與致病性之間因果關系的研究。目前普遍認為，盡管不直接破壞寄生細胞，但病毒的活躍復制是啟動或激發肝臟組織炎癥反應的因素。這表明確定感染者體內復制狀態，即從基因定量的角度作病情分析是十分有意義的。事實上，真正引起人們關注基因定量分析價值的重要原因是最近發現了干擾素治療與基因水平兩者之間有非常密切的關系。基因定量分析還在轉基因動物、基因治療、蛋白疫苗和核酸疫苗、抗藥物體外試驗和動物試驗及耐藥研究、流行病學研究、血液制品污染監測等方面具有重要的應用價值。

一、基因定量分析在干擾素治療中的應用公務員之家版權所有

尚無藥物可以清除所有感染者體內顆粒。干擾素是目前唯一有一定療效的一類生物制劑它在病毒等誘導下由幾種相關細胞產生，并發揮抗病毒作用。但是無論使用何種干擾素，也無論治療劑量或療程如何，干擾素治療后轉陰率迄今仍保持在左右，無法進一步提高，究竟有哪些制約因素起作用尚無定論。

近年來發現干擾素的治療效果，即干擾素治療后的反應性很大程度上取決于在體內的復制水平。以下幾點事實值得注意⑴治療前低水平復制者的反應性明顯優于高水平復制者。轉陰的幾乎都是那些治療前血清含量較低者，而治療前含量特別高者大多沒有療效；⑵治療中病毒復制水平迅速降低者，有望治愈。相反，治療期間基因水平下降較慢，或下降幅度較小，或變化不明顯者，大多是無效者；⑶治療結束后，采用定量法檢測，完全轉陰者可能不再復發，而終止治療后仍保持較低水平者，反跳的可能性較大。可見，使用干擾素治療感染時，在各種近期和遠期療效指標中，除了病人的臨床表現是否好轉，生化指標是否改善，肝組織炎癥反應是否減輕等以外，血清定量分析是一個十分重要的觀察項目。從現有研究資料看，除病理檢查外，定量檢測，也許是干擾素治療效果判斷依據中最直接、最可靠和最有價值的指標。多數研究者認為，通過定量分析來指導干擾素治療，有重大意義。首先，在治療對象的選擇方面，即確定干擾素治療適應癥時，應對各侯選病例在某個時間段內定期反復檢測水平，那些長期保持高復制水平者不宜接受干擾并素治療，或應當聯合治療；其次，干擾素治療期間，可根據基因水平的動態變化適時調整治療劑量，決定是否縮短或延長療程，及是否終止治療。這不僅對制訂合理的治療方案，也對減輕病人負擔，避免不恰當用藥有指導意義。筆者認為，目前國際上普遍采用的所謂“六個月療程”及某些中高劑量治療方案均缺乏充分和足夠的立論依據，有必要結合基因定量分析結果，重新評價和制訂干擾素治療計劃；最后，干擾素治療結束后，對有反應者定期作定量分析，有助于發現復發者，并根據血清含量波動情況決定是否實施再治療。有人報告，首次干擾素治療有效者，再治療的效果亦佳。如果第一次治療無反應或反應較差者，第二次干擾素治療仍不能取得理想療效。

二、基因定量分析的其他臨床價值

【關鍵詞】,肝炎ObservationoftherapeuticefficacyoflamivudinecombinedwithalphainterferoninpatientswithchronichepatitisB【Abstract】AIM:TostudythetherapeuticefficacyoflamivudinecombinedwithalphainterferoninpatientswithchronichepatitisBandtofindanewapproachtocontrolthedisease.METHODS:EightychronichepatitisBpatientswithHBVDNAandHBeAgpositiveweredividedintotwogroups:LAMIFNgrouptreatedwithlamivudineandalphainterferonfor12monthsandLAMgrouptreatedwithlamivudinealonefor12months.RESULTS:ThetherapeuticeffectonYMDDmutationinthegroupwithlamivudineandIFNα1bwassignificantlybetterthanthatinthegroupwithlamivudinealone（P<0.01）.CONCLUSION:LamivudinecombinedwithalphainterferonhasbettertherapeuticefficacyinpatientswithchronichepatitisB.【Keywords】hepatitisB,chronic;treatment；lamivudine;interferon【摘要】目的：了解拉米夫定(LAM)和干擾素對慢性乙肝的療效，為慢性乙肝的治療開辟一條新的途徑.方法：將HBVDNA和HBeAg均陽性的慢性乙肝患者80例，1∶1隨機分為兩組，即治療組和對照組.其中治療組(LAM干擾素)為：INFα1b，隔日5MU,im，及LAM100mg/d；對照組(LAM組)為LAM100mg/d，口服，共12mo.結果：LAM和干擾素（治療組）對YMDD變異株的治療作用初步結果明顯高于LAM單獨作用（對照組）（P＜0.01）.結論：LAM和干擾素聯合治療慢性乙肝的初步結果顯示出有較好的療效，為臨床進一步驗證提供了科學依據.【關鍵詞】肝炎，乙型，慢性；治療；拉米夫定；干擾素0引言拉米夫定(LAM)通過特異性的阻斷嗜肝病毒DNA的合成，顯著抑制HBV的復制，目前已廣泛的應用于乙肝的治療［1］，長期應用LAM其耐藥突變的發生率為16%~43%.突變發生后一方面降低療效，另一方面使肝病活動，甚至誘發重癥肝炎，為此我們采用了LAM與干擾素聯合對抗乙肝病毒變異進行了臨床試驗，取得了明顯的治療效果.1對象和方法1.1對象200202/200407住院的HBeAg和HBVDNA陽性，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）異常，均經過LAM正規的治療12~18mo的患者80(男48，女32)例,年齡20~52歲.按1∶1的比例隨機分為2組，其中LAM與干擾素共用為聯合治療組，LAM單獨為對照組.聯合治療組：INFα1b，隔日5MU，im,及LAM100mg/d；LAM組LAM100mg/d，口服，共12mo，慢性乙肝的診斷標準符合2000年西安全國傳染病與寄生蟲病學術會議修訂的病毒性肝炎防治方案標準［2］.1.2方法①肝功能用美國Beckman全自動生化儀及其配套的試劑檢測；判定標準；治療后ALT降至正常參考值為顯效，有所下降為有效，無下降者為無效.②HBVM用酶聯免疫法試劑由美國Abbott公司提供；e抗原的判定：e抗原轉陰，產生e抗體，若e抗原轉陰，但沒有產生抗體表示基因突變.③HBVDNA用熒光定量聚合酶鏈反應PCR檢測，由廣州達安基因診斷中心提供儀器和試劑盒，截止值為103copies/mL；判定標準：HBVDNA轉陰的標準是0.001PG/mL，約等于100copies/mL.④YMDD變異用基因芯片檢測［3，4］，以HBV序列（GenBank4490408）為模板設計以下引物：上游引物：5′GATGTGTCTGCGGCGT3′，下游引物：5′GTAAACTGAGCCAGGAGAAA3′，在50μL含20mmol/LTrisHCl,50mmol/LKCl,2mmol/LMgCl2,0.2mmol/LdATP,dTTP和Cy5dCTP(英國Amersham公司產品)，100mmol/L引物、2UTaq酶的體系中，經95℃5min預變性，以94℃30s,50℃30s,72℃30s循環30次，擴增并標記長度為308bp的待測片段.擴增產物經乙醇沉淀純化，55℃雜交30min,45℃洗兩次，晾干掃描，計算判讀按每塊芯片檢測4位點計可測得基因突變數同時可獲得確切的突變類型.⑤肝臟組織病理的變化用肝穿刺活檢的方法對肝臟的炎癥程度進行檢測，每個受試對象都接受2次肝穿.用放免法對肝纖維化程度進行檢測.統計學處理：用SPSS10.0軟件，記數資料用χ2檢驗，計量資料用成組t檢驗.2結果2.1均衡性檢驗兩組在性別、年齡、病程、ALT、乙肝病毒e抗原和乙肝病毒定量方面無明顯差異（P＞0.05）.LAM組：40（男25，女15）例，年齡（36.26±1.25）歲，病程（12.20±1.61）mo,ALT（86.07±1.26）,乙肝病毒e抗原陽性（40例）、乙肝病毒定量陽性（40例）；聯合治療組：40（男23，女17）例，年齡（36.18±1.75）歲，病程（12.01±1.23）mo,ALT（87.25±1.34）,為乙肝病毒e抗原陽性（40例）、乙肝病毒定量陽性（40例）.2.2治療后在ALT，HBeAg，HBVDNA的變化聯合治療組ALT復常率、HBeAg和HBVDNA轉陰率明顯的高于LAM組（P<0.01,Tab1).表1兩組治療后ALT、乙肝病毒e抗原、乙肝病毒定量方面的比較（略）2.3肝臟組織病理的變化治療后兩組肝臟組織病理的改善，LAM組為45.0%(18/40);聯合治療組為87.5%(35/40)，聯合治療組肝臟組織病理的改善明顯高于LAM組（P＜0.01）.2.4對治療后基因突變的檢測在常規PCR檢測中，發現LAM抗病毒作用在短期達到較好效果，但隨著抗病毒時間的延長，治療效果反而有減弱的現象，為此用基因芯片技術對有關標本進行了進一步的檢測，觀察HBVYMDD變異，LAM組基因突變數為80%(32/40)，聯合治療組基因突變數為37.5%(15/40)，LAM組突變率明顯高于聯合治療組（χ2=14.907，P＜0.01）.3討論雖然LAM是目前治療乙肝的主要藥物，它可迅速抑制HBV的復制，在短時間間內使HBVDNA轉陰，肝功能和肝臟組織學得到改善［5］，但是在其抗病毒治療過程中可出現HBVYMDD變異，其突變率高達16%~43%［6，7］，給治療帶來許多困難，是繼續用藥還是終止用藥，一直是臨床工作爭論的焦點，現在還無定論.體外實驗證明，YMDD突變發生后LAM的用量提高105~106倍［8］，應該停藥或更換其他的藥物治療.由于缺乏相應的臨床資料也有專家認為；體外實驗并不能說明體內LAM的效果，因此即使出現耐藥，還應繼續用藥.針對這一臨床問題，我們采用了LAM聯合干擾素對乙肝病毒變異進行了正規的治療，通過治療臨床觀察表明：LAM和干擾素聯合治療可顯著的減少YMDD變異的產生，能有效的抑制野生株并能控制突變株的發生已獲得滿意的治療效果.可能因乙肝的發病機制是持續的胞內病毒復制和細胞介導的免疫損傷，所以聯合治療仍然是慢性乙肝抗病毒治療的主要方向，即在抗病毒治療的同時進行免疫調節治療.治療后可使血清轉換率、肝臟的炎癥及纖維化程度得到了明顯的改善，也使HBVYMDD變異出現了抑制或是延緩的發生.LAM聯合干擾素對乙肝病毒變異應該是理想的治療.【參考文獻】［1］YaoGB，WangBE，CuiZY，etal.ArandomizeddoubleblindplacebocontrolledstudyoflamivudineinthetreatmentofpatientswithchronichepatitisBvirusinfection［J］.ChinMed（Engl），1999;12（35）：387-391.［2］中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會.病毒性肝炎防治方案［J］.中華肝臟病雜志，2000;8（6）：324-329.BranchofinfectiousdiseasesandparasitediseasesofChinesemedicinemeeting.Virusnaturehepatitispreventionandcurescheme［J］.ChinJLabMed,2000;8（6）：324-329.［3］宋家武，林菊生，孔心涓，等.檢測拉米夫定耐藥基因芯片的制作及其初步應用初探［J］[1][2].中華檢驗醫學雜志，2003;26（15）：1-3，68.SongJW，LinJS，KongXJ，etal.DoingofdetectlamivudinedurablegeneCMOSchipanditsfirstexploringofprinaipiumapplication［J］.ChinJCheckout，2003；26（15）：1-3，68.［4］宋家武，林菊生，孔心涓，等.基因芯片檢測拉米夫定致乙型肝炎病毒耐藥突變的臨床研究［J］.中華肝臟病雜志，2003；6（9）：361-363.SongJW，LinJS，KongXJ，etal.lamivudineinwhichgeneCMOSchipdetectresultinclinicresearchofhepatitisBvirusdurabledruggenemutation［J］.ChinJHepatol，2003；6（9）：361-363.［5］姚國弼，催振宇，姚集魯，等.國產拉米夫定治療2200例慢性乙型肝炎的IV期臨床試驗［J］.中華肝臟病雜志，2003；11（6）：103-108.YaoGB，CuiZY，YaoJL，etal.IVperiodclinicTestof2200caseschronichepatitisBinwhichlamivudinemadeinChinatreating［J］.ChinJHepatol，2003；11（6）：103-108.［6］ZoulimF.TherapyofchronichepatitisBvirusinfection；inhibitionoftheviralpolymeraseandotherantiviralstrategies［J］.AntiviralRes，1999；44（26）：1-30.［7］計淼淼，楊敏燕，錢又宏，等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎臨床療效及病毒變異［J］.肝臟，2000；6（18）：75-77.JiMM，YangMY，QianYH，etal.CliniccurativeeffectandvirusmutationoflamivudinetreatingchronichepatitisB［J］.Liver，2000;6（18）：75-77.［8］AllenMI，DeslauriersB，AndrewsCW，etal.IdentificationandcharacterizationofmutationinhepatitisBvirusresistanttolamivudine［J］.Hepatology，1998；27（28）：1670-1677

應用化療和免疫抑止劑治療的乙肝患者

關于因其他疾病而承受化療、免疫抑止劑治療的患者，應常規篩查乙型肝炎病毒外表抗原，若為陽性，即便乙型肝炎病毒DNA陰性和丙氨酸氨基轉移酶正常，也應在治療前1周開端服用拉米夫定或其他核苷(酸)相似物。

對乙型肝炎病毒外表抗原陰性、抗HBc陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑止劑或細胞毒藥物(特別是針對B或T淋巴細胞單克隆抗體)治療時，應親密監測乙型肝炎病毒DNA和乙型肝炎病毒外表抗原，若呈現陽轉則應及時加用抗病毒治療。

在化療和免疫抑止劑治療中止后，應依據患者病情決議停藥時間：①關于基線乙型肝炎病毒DNA＜2000IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑止劑治療后，應當繼續治療6個月；②基線乙型肝炎病毒DNA程度較高(＞2000IU/ml)的患者，應當持續治療到和免疫功用正常的慢性乙型肝炎患者同樣的停藥規范；③關于預期療程≤12個月的患者，能夠選用拉米夫定或替比夫定；④關于預期療程更長的患者，應優先選用恩替卡韋或阿德福韋酯；⑤核苷(酸)相似物停用后可呈現復發，以至病情惡化，應予以高度注重；⑥干擾素有骨髓抑止作用，應當防止選用。

乙型肝炎病毒/丙型肝炎兼并感染患者的治療

對此類患者應先肯定是哪種病毒占優勢，然后決議如何治療。如患者乙型肝炎病毒DNA≥104拷貝/ml，而丙肝病毒RNA測不到，則應先治療乙型肝炎病毒感染。對乙型肝炎病毒DNA程度高且可檢測到丙肝病毒RNA者，應先用規范劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個月，如乙型肝炎病毒DNA無應對或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。

【摘要】目的：了解拉米夫定(LAM)和干擾素對慢性乙肝的療效，為慢性乙肝的治療開辟一條新的途徑.方法：將HBVDNA和HBeAg均陽性的慢性乙肝患者80例，1∶1隨機分為兩組，即治療組和對照組.其中治療組(LAM+干擾素)為：INFα1b，隔日5MU,im，及LAM100mg/d；對照組(LAM組)為LAM100mg/d，口服，共12mo.結果：LAM和干擾素（治療組）對YMDD變異株的治療作用初步結果明顯高于LAM單獨作用（對照組）（P＜0.01）.結論：LAM和干擾素聯合治療慢性乙肝的初步結果顯示出有較好的療效，為臨床進一步驗證提供了科學依據.

【關鍵詞】肝炎，乙型，慢性；治療；拉米夫定；干擾素

0引言

拉米夫定(LAM)通過特異性的阻斷嗜肝病毒DNA的合成，顯著抑制HBV的復制，目前已廣泛的應用于乙肝的治療［1］，長期應用LAM其耐藥突變的發生率為16%~43%.突變發生后一方面降低療效，另一方面使肝病活動，甚至誘發重癥肝炎，為此我們采用了LAM與干擾素聯合對抗乙肝病毒變異進行了臨床試驗，取得了明顯的治療效果.

1對象和方法

1.1對象

我國生物制藥行業現狀

我國生物技術藥物的研究和開發起步較晚，公務員之家，全國公務員公同的天地直到年代初才開始將重組技術應用到醫學上，但在國家產業政策特別是國家“”高技術計劃的大力支持下，使這一領域發展迅速，逐步縮短了與先進國家的差距，產品從無到有，基本上做至了國外有的我國也有，目前己有種基因工程藥物和若干種疫苗批準上市，另有十幾種基因工程藥物正在進行臨床驗證，還在研究中的藥物數十種。國產基因工程藥物的不斷開發生產和上市，打破了國外生物制品長期壟斷中國臨床用藥的局面。目前，國產干擾素α的銷售市場占有率已經超過了進口產品。我國首創的一種新型重組人γ干擾素并已具備向國外轉讓技術和承包工程的能力，新一代干擾素正在研制之中。

我國目前登記在冊的生物技術企業共有家，但其業務真正涉及到基因工程的企業只有家，其中已向上級部門申報基因藥物、并登記立項的企業只有家左右，而已經取得生產生物基因工程藥物試產或生產批文的制藥企業僅為家。

目前，國內市場上國產生物藥品主要是基因乙肝疫苗、干擾素、白細胞介素⒉增白細胞、重組鏈激酶、重組表皮生長因子等種基因工程藥物。組織溶纖原激活劑、白介素⒊重組人胰島素、尿激酶等十幾種多肽藥品還進行臨床、Ⅱ期試驗，單克隆抗體研制已由實驗進入臨床，型血友病基因治療已初步獲得臨床療效，遺傳病的基因診斷技術達到國際先進水平。重組凝乳酶等多種基因工程新藥正在進行開發研究。根據有關部門預測，未來我國生物技術藥物年均增長率不低于，到××年總產值可達億元人民幣，利潤可達億元人民幣。

我國生物醫藥產業雖然發展較快，但也存在著嚴重的問題，突出的問題表現在研制開發力量薄弱，技術水平落后項目重復建設現象嚴重企業規模小，設備落后等幾個方面。目前國內基因工程藥物大多數是仿制而來，國外研制一個新藥需要年的時間，平均花費億美元，而我國仿制一個新藥只需幾百萬元人民幣，年左右時間再加上生物藥品的附加值相當高，如診斷試劑成本僅十幾元，但市場上卻賣到一百多元，因此許多企業包括非制藥類企業紛紛上馬生物醫藥項目，造成了同一種產品多家生產的重復現象。我國生物技術制藥公司雖然已有多家，但真正取得基因工程藥物生產文號的不足家。全國生產基因工程藥物的公司總銷售額不及美國或日本一家中等公司的年產值。企業規模過小，無法形成規模經濟參與國際競爭。

“入世”以來對我國生物制藥行業造成的沖擊