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論文關(guān)鍵詞：那他霉素真菌性角膜炎臨床應(yīng)用

論文摘要：那他霉素是一種多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗真菌抗生素，是治療真菌性角膜炎的有效藥物。參考近年國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)那他霉素的作用機(jī)制、抗菌活性及其治療真菌性角膜炎的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

Keywords：natamycin;fungalkeratitis;clinicalapplication

Abstract：Natamycinisapolyenemacrolideantifungalantibioticandisaneffectiveagentintreatingfungalkeratitis.Thisreviewsummarizesthemechanismofaction,antifungalactivityandclinicalapplicationofnatamycinbyreferringtotherecentliterature.

真菌性角膜炎（fungalkeratitis，F(xiàn)K）是致盲率較高的感染性疾病。近年由于廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用，器官移植和導(dǎo)管手術(shù)的廣泛開展及艾滋病的出現(xiàn)和傳播，使得致病性真菌感染的幾率增加，F(xiàn)K發(fā)生率逐年升高。自然界中真菌種類繁多，目前報(bào)道的感染人類角膜的真菌有70余種，鐮刀菌菌屬和曲霉菌菌屬是我國(guó)主要的眼部致病真菌菌屬[1-3]。那他霉素（natamycin，NTM）又稱匹馬霉素，屬于多烯類大環(huán)內(nèi)酯廣譜抗真菌抗生素，可用于治療FK。現(xiàn)將NTM治療FK中的應(yīng)用作一介紹。

1NTM治療FK的實(shí)驗(yàn)研究

NTM是一種具有抗菌活性的環(huán)狀四烯化合物，主要由恰塔努加鏈霉菌（Streptomyceschattanovgensis），納塔爾鏈霉菌（Streptomycesnatulonso）和褐黃孢鏈霉菌（Streptomygilvosporeus）發(fā)酵生成，幾乎對(duì)所有的霉菌和酵母菌具有抗菌活性，但對(duì)細(xì)菌和病毒無(wú)效[4]。國(guó)外已將5％NTM滴眼液作為治療FK的一線藥物，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)此產(chǎn)品上市。

1.1作用機(jī)制

NTM分子通過(guò)與真菌細(xì)胞膜中的固醇結(jié)合，形成多烯固醇復(fù)合物，改變細(xì)胞膜的通透性，使真菌細(xì)胞內(nèi)的基本成分外溢，從而達(dá)到抑菌或殺菌作用。

1.2抗菌活性研究

眼部分離真菌藥敏實(shí)驗(yàn)顯示，NTM具有良好的抗真菌活性。王志昕等[1]觀察了眼部真菌感染病原菌體外藥敏實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，表明93.40％的鐮刀菌和72.41％的曲霉菌對(duì)NTM敏感。Lalitha等[5]測(cè)定了抗真菌藥物對(duì)FK患者眼部鐮刀菌、曲霉菌等病原菌的抗菌活性。結(jié)果顯示，雖然NTM的最小抑菌濃度（MICs）比兩性霉素B明顯偏高，但使用處方劑量時(shí)，效果明顯好于兩性霉素B。

Ledbetter等[6]觀察了從馬FK眼中分離的74種病原菌的藥物敏感性，結(jié)果顯示，NTM對(duì)曲霉菌、念珠菌和鐮刀菌均敏感，對(duì)鐮刀菌的敏感率為100％，總敏感率為87.5％。GarciadeLomas等[7]對(duì)兔實(shí)驗(yàn)性煙曲霉菌性角膜炎的研究表明，NTM50mg/mL局部點(diǎn)眼有效，結(jié)膜下注射與局部點(diǎn)眼效果相同。

1.3眼通透性研究

NTM眼內(nèi)通透性差，局部應(yīng)用可在角膜基質(zhì)層內(nèi)達(dá)到有效濃度，但在眼內(nèi)液中達(dá)不到有效濃度。兔眼局部滴用NTM的研究結(jié)果表明，在房水或血清中測(cè)不出此藥物[8]。然而，放射標(biāo)記研究表明，NTM能很好的穿透角膜。13只實(shí)驗(yàn)性家兔每5min滴用1次5％NTM滴眼液，角膜藥物濃度達(dá)到2.5mg/g，約10min后達(dá)到峰值[9]。

2NTM治療FK的臨床研究

2.1局部應(yīng)用

5％NTM滴眼液局部滴眼治療FK療效顯著，總有效率達(dá)到80％以上[10,11]。Kalavathy等[12]隨機(jī)將100例絲狀FK患者分為2組，分別局部應(yīng)用1%伊曲康唑滴眼液和5%NTM滴眼液治療。結(jié)果顯示，NTM組36例（72%），伊曲康唑組30例（60%）療效顯著，NTM對(duì)鐮孢菌屬引起的角膜炎的有效率（79％）與伊曲康唑組比較有明顯差異。表明局部應(yīng)用NTM是治療鐮孢菌屬引起的角膜炎的有效藥物。

Wilhelmus等[13]研究了32例彎孢霉菌屬角膜炎患者。結(jié)果顯示，NTM對(duì)角膜彎孢霉菌屬有極好的體外抗菌活性，能很好的提高大多數(shù)患者的視力。

周冼苡[14]報(bào)道，用5％NTM滴眼液每次1滴，每小時(shí)1次，5d后改為每3h1次，以后每隔5d用藥間隔增加1h，至每8h1次，成功治愈了1例新月彎孢霉角膜炎和1例茄病鐮刀菌角膜炎，停藥后均無(wú)復(fù)發(fā)。

Malecha[15]使用5％NTM滴眼液成功治愈了1例短尾帚霉菌引起的角膜炎。俎訓(xùn)山等[16]使用5%NTM滴眼液成功治愈了22例難治性FK中的18例，治愈率為81.82％，表明NTM是治療FK的有效藥物。NTM治療真菌性角膜潰瘍，尤其是早期潰瘍效果顯著，治愈率達(dá)92.86％[17,18]。

Lalitha等[19]報(bào)道了115例FK患者參與的為期4周的臨床試驗(yàn)，局部應(yīng)用5％NTM點(diǎn)眼，結(jié)果顯示，45.2％的病例痊愈，23.5％好轉(zhuǎn)，31.3％無(wú)效。經(jīng)分析，無(wú)效病例為潰瘍直徑超過(guò)14mm和由曲霉菌引起的角膜炎，表明局部單獨(dú)應(yīng)用5％NTM治療潰瘍面積較大和由曲霉菌引起的感染效果不好。

2.2聯(lián)合應(yīng)用

王效武等[20]用5％NTM滴眼液和氟康唑注射液交替滴眼治療35例真菌性角膜潰瘍，輕度每小時(shí)1次，中重度每半小時(shí)1次，同時(shí)結(jié)膜下注射氟康唑注射液1mL，每日1次。總有效率94％，治愈率83％，平均治愈時(shí)間36d。治愈率和治愈時(shí)間與局部滴用并結(jié)膜下注射氟康唑相比，均有明顯差異。

Maverick等[21]報(bào)道了1例感染出芽短梗霉菌性角膜炎的52歲女性患者，常規(guī)治療無(wú)效后，局部應(yīng)用5%NTM滴眼液和全身應(yīng)用伊曲康唑治愈。

Sun等[22]報(bào)道了1例激光原位角膜磨鑲（LASIK）手術(shù)后感染煙曲霉菌性角膜炎的31歲女性患者，局部應(yīng)用抗生素癥狀沒(méi)有改善。約2周后，局部滴用伏立康唑和5%NTM滴眼液，同時(shí)口服伏立康唑治愈。

Suzuki等[23]，局部應(yīng)用5％NTM滴眼液和0.2％咪康唑滴眼液，同時(shí)口服伊曲康唑（150mg/d），治療1例感染馬拉色菌的角膜炎患者5周后，角膜潰瘍消失。

Bradley等[24]局部應(yīng)用5％NTM滴眼液和全身應(yīng)用伊曲康唑，同時(shí)行穿透性角膜成形術(shù)，成功治愈1例假性阿利什利菌導(dǎo)致的角膜炎，并獲得20/40的視敏度。3結(jié)語(yǔ)

鐮孢菌屬和曲霉菌屬是我國(guó)FK的主要致病菌，NTM是一種廣譜抗真菌抗生素，對(duì)鐮孢菌屬、曲霉菌屬、青霉菌屬和念珠菌屬等均具有抗菌活性，是治療FK的有效藥物。但此藥眼通透性差，對(duì)淺層FK效果顯著，對(duì)真菌感染的鞏膜炎、結(jié)膜炎和眼內(nèi)炎的臨床效果需再確證。NTM耐受性好，不會(huì)引起疼痛和繼發(fā)的角膜損害[9]，使得NTM成為治療FK的首選藥物。隨著新技術(shù)的應(yīng)用和對(duì)NTM的研究日益深入，可望在治療眼部真菌感染中得到更廣范的應(yīng)用。

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