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【關(guān)鍵詞】碘；甲狀腺功能減退癥；心電圖；組織學(xué)

Effectsofiodinedeficiencyandiodineexcessonratmyocardialhistologyandelectricalactivity

【Abstract】AIM:Toobservetheeffectsofiodinedeficiencyandiodineexcessonratmyocardialhistologyandelectricalactivity.METHODS:NinetyWistarratsweredividedinto6groupsatrandom:lowiodine(LI),normaliodine(NI),5foldiodine(5HI),10foldiodine(10HI),50foldiodine(50HI)and100foldiodinegroup(100HI)respectivelyandallfedwithwatercontainingvariousconcentrationsofKIO3.At3and6monthsafteriodineadministration,themedianofurinaryiodinewasmeasured.At6monthsafteriodineadministration,thelevelofthyroidhormone(TH)inserumwasmeasuredbymeansofchemoluminescence.Theelectrocardiogram(ECG),theheartweighttobodyweightratio(H/Bratio)wererecorded.Thehistopathologicalchangesofleftventricularmyocardiumwereobservedwithlightmicroscope.RESULTS:AscomparedwithNIgroups,themedianofurinaryiodineandthelevelofserumTHweredecreased（P<0.001）whereasH/BratiowasincreasedinLIgroup（P<0.001）.Thepathologicalchangesofleftventricleweretheincreasedinnerdiameterofleftventricularcavity,thedecreasedthicknessofleftventricularfreewallandthelocalnecrosis.Inresponsetovariousiodinetreatment,thelevelofurinaryiodinerosesignificantlywithincreasingconcentrationofiodine.AlthoughthelevelofserumTHwasnotsignificantlychangedineachiodinetreatmentgroup,therewasastrongdecreasingtrendforserumTHamongHIgroups.ThelevelsofTT3declinedin10HI［(1.10±0.15)nmol/L］,50HI［(1.10±0.15)nmol/L］and100HI［(1.18±0.15)nmol/L］groupscomparedwithNI［(1.34±0.27)nmol/L］group（P<0.01,P<0.01andP<0.05,respectively）.ThelevelsofTT4wentdownonlyin10HI［(45.60±9.85)nmol/L］and50HI［(45.86±9.79)nmol/L］groupscomparedwithNIgroup［(54.97±11.21)nmol/L］(P<0.05).Inaddition,wavepatterns,intervalsofECG,H/BratioandthehistopathologicalchangesofleftventriclewerenotsignificantlydifferentamonganyHIgroups（P>0.05）.Onlyin5HIand100HIgroups,localmyocardialfibrosisofleftventriclewasfound.CONCLUSION:Iodinedeficiencyandiodineexcesscouldinducehypothyroidisminnormalratsandaffecttheirmyocardialhistologyandelectricalactivity.

【Keywords】iodine;hypothyroidism;electrocardiogram;histology

【摘要】目的：觀察長(zhǎng)期碘缺乏和碘過量對(duì)大鼠心肌組織結(jié)構(gòu)和電活動(dòng)的影響.方法：90只Wistar大鼠隨機(jī)分為低碘(LI)飲食、適碘(NI)飲食和5，10，50，100倍高碘(HI)飲食6個(gè)組，每組15只.飼養(yǎng)6mo.測(cè)定大鼠尿碘中位數(shù)，血清甲狀腺激素（TH）水平，記錄大鼠心電圖，心臟臟器指數(shù)，光鏡下觀察左心室心肌的病理改變.結(jié)果：與NI組相比，LI組尿碘始終低于2μg/L，而NI組為345μg/L，碘的排泄量維持在極低的水平，血清TT4，F(xiàn)T4，TT3，F(xiàn)T3分別降至(14.88±5.34)nmol/L，(0.10±0.07)pmol/L，(1.10±0.25)nmol/L，(2.10±0.55)pmol/L，而NI組TT4，F(xiàn)T4，TT3，F(xiàn)T3分別為(54.97±11.21)nmol/L，(30.11±4.20)pmol/L，(1.34±0.27)nmol/L，(5.47±1.21)pmol/L，兩組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）.心臟臟器指數(shù)增至(0.48±0.04)g/100g，較NI組的(0.38±0.02)g/100g，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；基本病理改變?yōu)樽笫倚那粩U(kuò)大，室壁變薄，心肌變性和局灶性壞死.各HI組大鼠尿碘水平顯著增加，增加的幅度與碘攝入量的倍數(shù)基本平行；血清TH水平較NI組有下降趨勢(shì)，10，50和100HI組血清TT3分別為(1.10±0.15)nmol/L，(1.10±0.15)nmol/L，(1.18±0.15)nmol/L與NI組(1.34±0.27)nmol/L比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01,P<0.01和P<0.05）.10，50HI組血清TT4分別為(45.60±9.85)nmol/L，(45.86±9.79)nmol/L與NI組(54.97±11.21)nmol/L比較也有降低（P<0.05）.心電圖各波段、心臟臟器指數(shù)與NI組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）.各HI組大鼠心臟的大體形態(tài)與正常組無(wú)明顯差別，5和100HI組大鼠心臟有局灶性間質(zhì)纖維化.結(jié)論：碘缺乏和碘過量均導(dǎo)致健康Wistar大鼠甲狀腺機(jī)能低減(甲減)，進(jìn)而影響心肌的組織結(jié)構(gòu)和電活動(dòng).

【關(guān)鍵詞】碘；甲狀腺功能減退癥；心電圖；組織學(xué)

碘是機(jī)體所必需的微量元素，機(jī)體碘缺乏和嚴(yán)重碘過量主要危及甲狀腺和神經(jīng)系統(tǒng)，這也是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)［1-2］.心臟是受血清甲狀腺激素（thyroidhormone,TH）調(diào)節(jié)的重要靶器官之一，國(guó)內(nèi)外學(xué)者或采用TH直接干預(yù)動(dòng)物，或通過對(duì)臨床甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)（甲亢）及甲減患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，TH過量或不足主要導(dǎo)致心律失常、心室肥大及變性［3-5］.長(zhǎng)期處于不同碘營(yíng)養(yǎng)水平對(duì)心臟產(chǎn)生何種影響，少見文獻(xiàn)報(bào)道.本研究擬在復(fù)制碘缺乏和不同水平碘過量的大鼠動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上，觀察長(zhǎng)期碘缺乏或碘過量對(duì)心肌組織結(jié)構(gòu)及其電活動(dòng)的影響.

1材料和方法

1.1材料斷乳后1mo,健康Wistar大鼠90只，體質(zhì)量120~140g購(gòu)自北京實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心，屬SPF/VAF級(jí)動(dòng)物，雌雄各半.室內(nèi)飼養(yǎng)，室溫24℃~28℃，自然晝夜節(jié)律.KIO3分析純購(gòu)自天津市化學(xué)試劑三廠；40g/L中性甲醛液由鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院毒理學(xué)教研室實(shí)驗(yàn)室自行配制；切片石蠟為上海標(biāo)本模型廠產(chǎn)品.

1.2方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組將大鼠隨機(jī)分為6組：低碘組（lowiodine，LI），適碘組（normaliodine，NI），5倍高碘（5highiodine，5HI）組，10倍高碘（10HI）組，50倍高碘（50HI）組和100倍高碘（100HI）組，每組15只.LI組動(dòng)物飼以碘含量小于50μg/kg的低碘飼料，飲用去離子水；NI組和4個(gè)HI組大鼠飼以平均碘含量為300μg/kg的正常大鼠飼料，NI組飲用自來(lái)水，4個(gè)HI組飲用含不同劑量碘酸鉀的自來(lái)水.根據(jù)大鼠每日進(jìn)食量和飲水量計(jì)算6組大鼠每日總碘攝入量分別為：LI組：<1μg/d，NI組：6.15μg/d，5HI組：30.75μg/d，10HI組：61.50μg/d，50HI組：307.50μg/d，100HI組：615μg/d.各組大鼠喂養(yǎng)6mo.

1.2.2尿碘測(cè)定大鼠于喂養(yǎng)6mo時(shí)用代謝籠收集尿液，尿碘采用過硫酸銨消化砷鈰催化分光光度測(cè)定.

1.2.3血清甲狀腺激素的測(cè)定大鼠喂養(yǎng)6mo后采血，用化學(xué)發(fā)光方法測(cè)定血清總T3(totalT3，TT3)、總T4(totalT4，TT4)、游離T3(freeT3，F(xiàn)T3)、游離T4(freeT4，F(xiàn)T4)濃度.

1.2.4心電圖描記除LI組外（本組大鼠瘦小、體弱，麻醉易死亡而影響后續(xù)試驗(yàn)，所以，沒有描記心電圖），各HI組隨機(jī)抽取4只大鼠，于處死前1d乙醚麻醉，針狀電極刺入大鼠上下肢內(nèi)側(cè)皮下，用日本光電6511型心電圖機(jī)記錄肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖；走紙速度50mm/s，定標(biāo)電壓1mV=10mm.

1.2.5心臟的臟器指數(shù)大鼠喂養(yǎng)6mo后，稱質(zhì)量，股動(dòng)脈放血處死動(dòng)物，迅速摘取心臟.使用1/100電子天平稱大鼠質(zhì)量，1/1000電子天平稱心臟質(zhì)量，計(jì)算心臟的臟器指數(shù)（臟器濕重與單位體質(zhì)量的比值，以100g體質(zhì)量計(jì)［6］）.

1.2.6心臟病理標(biāo)本的制備與觀察大鼠處死后，立即解剖摘取心臟，生理鹽水沖洗，小心的沿房室分隔及室間隔處剔除心房和右心室游離壁，保留室間隔及左心室，置于40g/L甲醛液中固定，常規(guī)石蠟包埋，切片后行HE染色，光鏡下觀察.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析.對(duì)數(shù)值變量，首先作正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布和方差齊性的作單因素方差分析，多重比較采用LSD法分析；不符合正態(tài)分布和方差齊性的作非參數(shù)檢驗(yàn)中的KruskalWallis檢驗(yàn)進(jìn)行不同組間差異的分析.各組結(jié)果若為正態(tài)分布以x±s表示，若為偏態(tài)分布以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示.取α=0.05為顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn).2結(jié)果

2.1尿碘水平LI組大鼠尿碘中位數(shù)為1.32(1.59,0.76)μg/L，顯著低于NI組的尿碘水平381.72(527.59,158.43)μg/L(P<0.01)，所有HI組大鼠尿碘隨碘攝入量的增加而增加，增加的幅度與碘攝入量的倍數(shù)（5，10，50，100倍）基本一致，與NI組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01,表1).表1碘處理后各組大鼠尿碘水平測(cè)定

2.2血清TH水平檢測(cè)結(jié)果顯示：LI組血清TH水平均顯著低于NI組（P<0.01）；各HI組血清TT3，TT4均低于NI組且呈逐漸下降趨勢(shì)，10，50和100HI組血清TT3與NI組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01，P<0.01和P<0.05），10，50HI組血清TT4與NI組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；100HI組血清FT4略高于NI組（P<0.05，表2）.2各組大鼠血清甲狀腺激素水平比較

2.3病理形態(tài)學(xué)觀察不同水平碘干預(yù)6mo后，肉眼觀察可見：NI組心臟形態(tài)好，心腔大小及室壁厚度適中；各HI組心臟的大體形態(tài)和NI組無(wú)明顯差別；LI組心臟心尖圓鈍，形狀飽滿，左心室腔有擴(kuò)大，室壁變薄.光鏡下觀察可見：NI組，10和50HI組心肌纖維橫紋清楚，排列規(guī)整，染色均勻，胞核結(jié)構(gòu)清晰，大小均一，心肌纖維間或血管周圍僅有少量的膠原纖維；5HI組7只大鼠（7/10）,100HI組2只大鼠（2/10）心肌纖維灶性排列紊亂，心肌細(xì)胞間隙增寬，可見大量增生的梭形細(xì)胞及絲狀的膠原纖維，其間散在有少量的單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；LI組大鼠心肌呈多灶性壞死，壞死灶內(nèi)心肌細(xì)胞肌原纖維溶解，胞核消失，殘存的心肌胞漿疏松，并可見空泡變性和顆粒變性圖1各組大鼠心肌光鏡下病理形態(tài)學(xué)變化

2.4心臟臟器指數(shù)及心電圖表現(xiàn)LI組心臟臟器指數(shù)為(0.48±0.04)g/100g明顯高于NI組的(0.38±0.02)g/100g（P<0.001）；5，10，50和100HI組心臟臟器指數(shù)分別為(0.36±0.02)g/100g，(0.36±0.03)g/100g，(0.37±0.04)g/100g和(0.41±0.02)g/100g與NI組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）.各HI組大鼠心電圖心率，PR間期，QRS峰值電壓各組間差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）.

3討論

碘是機(jī)體合成TH所必需的微量元素，TH主要是三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)借助于特異的T3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作用于心臟，通過核內(nèi)（調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄）和核外（影響心肌細(xì)胞酶系和受體的功能）兩條主要途徑影響心肌的結(jié)構(gòu)和功能［7-9］.

本組結(jié)果顯示：LI組大鼠在長(zhǎng)達(dá)半年的實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)尿碘始終低于2μg/L，碘的排泄量維持在極低的水平；血清TT4，F(xiàn)T4，TT3，F(xiàn)T3均顯著低于NI組；心臟臟器指數(shù)明顯增大；心腔擴(kuò)大，室壁變薄，心肌纖維變性和局灶性壞死.此結(jié)果表明：長(zhǎng)期低碘攝入，大鼠盡管通過竭力減少尿碘排泄量來(lái)維持機(jī)體內(nèi)碘的水平，但由于碘攝入嚴(yán)重不足，TH合成和分泌減少，出現(xiàn)明顯且較嚴(yán)重的甲減，大鼠生長(zhǎng)發(fā)育緩慢，心肌細(xì)胞內(nèi)Na+/K+ATP酶和清除粘多糖酶系活性障礙，心肌細(xì)胞間質(zhì)粘蛋白多糖沉積，肌細(xì)胞腫脹缺血、變性壞死，肌漿膜纖維斷裂，間有空泡或進(jìn)行性間質(zhì)水腫［10］.盡管大鼠心室壁變薄，但因心腔擴(kuò)大，大鼠體質(zhì)量減輕，心臟臟器指數(shù)卻明顯增大并伴心肌纖維變性和局灶性壞死.

各HI組大鼠尿碘水平顯著增加，增加的幅度與碘攝入量的倍數(shù)基本平行；長(zhǎng)期高碘攝入6mo后，各HI組的TH水平均較NI組低，但即使是50和100HI組，血清TH也只略低于正常組，仍遠(yuǎn)未達(dá)到LI組的甲減水平；各HI組大鼠心率、心電圖各波段、心臟臟器指數(shù)及心臟的大體形態(tài)均接近正常.5HI組有7只大鼠心臟出現(xiàn)局灶性間質(zhì)纖維化，占本組的70%（7/10）；100HI組2例有局灶性間質(zhì)纖維化，占本組的20%（2/10），其系動(dòng)物個(gè)體差異，還是大鼠對(duì)5HI更敏感，尚待進(jìn)一步研究.過量碘攝入，大鼠主要通過增加尿碘排泄量來(lái)維持機(jī)體內(nèi)碘的平衡，但長(zhǎng)期碘過量致本組健康Wistar大鼠甲減，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［3,11］.因甲減輕微，大鼠心臟尚未發(fā)生大體形態(tài)學(xué)以及電學(xué)方面的改變，僅5HI組部分大鼠，100HI組個(gè)別大鼠出現(xiàn)了局灶性心肌纖維化.這一方面反映了長(zhǎng)期嚴(yán)重碘過量仍可能影響心肌的組織結(jié)構(gòu)，另一方面也反映了Wistar大鼠對(duì)碘過量的適應(yīng)代償能力較強(qiáng)，而呈現(xiàn)出較強(qiáng)的耐受性，同時(shí)也反映了碘缺乏要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于碘過量對(duì)機(jī)體的損害.

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