導(dǎo)語：輕度認(rèn)知障礙研究論文一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【摘要】筆者從概念演變、發(fā)病機(jī)理、臨床特點(diǎn)、流行病學(xué)、疾病診斷與鑒別及中西醫(yī)干預(yù)防治等諸方面，對老年人輕度認(rèn)知障礙（mildcognitiveimpairment,MCI）于1996年被美國學(xué)者Petersen正式命名10余年來基礎(chǔ)與臨床研究的概況與進(jìn)展進(jìn)行了較全面、系統(tǒng)的介紹和述評(píng)，并就存在的問題與發(fā)展方向進(jìn)行了分析與探討。

【關(guān)鍵詞】輕度認(rèn)知障礙；阿爾茨海默病；研究概況；述評(píng)

老年人輕度認(rèn)知障礙（mildcognitiveimpairment,MCI）于1996年被美國著名精神科專家Petersen正式命名，現(xiàn)已被公認(rèn)為是“癡呆的前期狀態(tài)”。目前許多學(xué)者認(rèn)為，MCI代表阿爾茨海默?。ˋlzheimer''''sdisease,AD）的極早期階段，以記憶障礙為其最基本和最主要的特征。由于AD是不可逆轉(zhuǎn)的，因此對老年人MCI患者的早期干預(yù)治療尤為重要[1-2]。下面對最近的MCI研究作一綜述。

1MCI的概念

過去許多學(xué)者曾針對認(rèn)知功能損害提出過多種術(shù)語和概念[3]，如良性衰老性健忘（BSF）、年齡相關(guān)性記憶障礙（AAMI）、年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退（AACD）、輕度認(rèn)知衰退、輕度神經(jīng)認(rèn)知衰退、非癡呆的認(rèn)知障礙（CIND）、可疑癡呆等。這些概念或包括對象太泛或不能準(zhǔn)確概括其特征，且多數(shù)缺乏操作性，現(xiàn)在少用。

時(shí)下普遍認(rèn)為MCI代表了癡呆流行病學(xué)調(diào)查中除認(rèn)知正常和癡呆之外的一個(gè)內(nèi)涵廣泛、程度各異的認(rèn)知狀態(tài)，它是指介于正常老化和癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，處于這種狀態(tài)的個(gè)體存在超出其年齡和文化所允許范圍的記憶障礙，但其他功能完好，達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

2MCI的診斷及分型

2.1MCI的診斷

目前大多學(xué)者同意MCI不是一個(gè)疾病實(shí)體，僅僅是一種認(rèn)知過渡階段。Peterson等在研究正常老年人的認(rèn)知水平時(shí)，提出了一套操作性較強(qiáng)的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，為大家所認(rèn)同。標(biāo)準(zhǔn)如下：①存在由患者自己、家屬或知情人提供的記憶損害主訴；②記憶測驗(yàn)成績低于年齡和文化程度匹配的正常對照1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；③總體認(rèn)知分級(jí)量表輕度異常，即總體衰退量表（globaldeteriorationscale,GDS）2~3級(jí)或臨床癡呆評(píng)定量表（clinicaldementiarating,CDR）0.5分；④一般認(rèn)知功能正常；⑤日常生活能力（ADL）保持正常；⑥除外癡呆或任何可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾患，同時(shí)滿足上述幾條才能診斷為MCI。MCI認(rèn)知損害特征與AD的早期或臨床前階段極其相似。據(jù)此許多學(xué)者認(rèn)為MCI是前AD狀態(tài)，或者是一種更廣泛的前癡呆狀態(tài)?

2.2MCI分型

有人[6]認(rèn)為可根據(jù)MCI的認(rèn)知特點(diǎn)（如：遺忘型與非遺忘型MCI、記憶障礙與多個(gè)認(rèn)知功能區(qū)損害的MCI）、臨床神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（如有無帕金森綜合征的MCI或抑郁型MCI）、可能的病因、神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)（如有無海馬萎縮的MCI）、基因特征（如有無APOEε4基因型的MCI）或病情進(jìn)展情況將MCI分為幾個(gè)亞型。

Peterson等[4]認(rèn)為MCI主要存在三種類型：①以記憶損害為主，其他認(rèn)知領(lǐng)域相對保持完整，其的主要結(jié)局是發(fā)展成Ad。故建議將此類MCI稱為遺忘型MCI（AmnesticMCI）；②多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的輕度損害（不一定包括記憶），但其嚴(yán)重程度達(dá)不到癡呆標(biāo)準(zhǔn)，這種類型的MCI可能進(jìn)展成AD，也可能進(jìn)展成血管性或其他癡呆以及其他非癡呆疾病；③單個(gè)非記憶認(rèn)知領(lǐng)域的損害，如單純語言障礙或單純注意或動(dòng)作和執(zhí)行功能障礙，前者可以進(jìn)展成原發(fā)性進(jìn)行性失語，后者可以進(jìn)展成額顳癡呆。MCI患者存在神經(jīng)心理評(píng)分、影像學(xué)、腦電圖（EEG）、最終轉(zhuǎn)歸等事實(shí)上的差異，這可能是其亞型存在的原因。對MCI的認(rèn)識(shí)和分型還存在爭議。

3MCI發(fā)病率與AD轉(zhuǎn)歸率

3.1MCI的發(fā)病率

以Petersen的標(biāo)準(zhǔn)診斷MCI的患病率為3.2%，而在其他的調(diào)查研究[7]中，各種形式的認(rèn)知障礙的流行率在17%~85%。由于年齡組不同以及使用的標(biāo)準(zhǔn)有別，MCI的患病率差異較大。Barker等人發(fā)現(xiàn)50~95歲老年人群中MCI發(fā)生率由于確定記憶損害的標(biāo)準(zhǔn)不同而變動(dòng)于5.8%~18.5%之間[8]。發(fā)病率與研究所采用的標(biāo)準(zhǔn)（如單純記憶障礙或任何障礙）、受試者的人口特征（如年齡、受教育水平、性別分布）[9]、樣本的大?。ㄈ咳丝凇⒗夏耆丝谶€是其他特殊人）及樣本篩選率等有關(guān)。盡管流行病調(diào)查數(shù)據(jù)報(bào)道不一，但老年人群中存在著MCI龐大患者群是不爭的事實(shí)。

3.2MCI的AD轉(zhuǎn)歸率

關(guān)于MCI向癡呆或AD的轉(zhuǎn)化率的研究很多，但同樣受到不同研究中MCI概念和標(biāo)準(zhǔn)不同的影響。美國神經(jīng)病學(xué)研究所（ANN）報(bào)道MCI每年進(jìn)展為AD的發(fā)生率為6%~25%。Hogan等[10]在加拿大的一項(xiàng)隊(duì)列研究中，根據(jù)7種不同的MCI標(biāo)準(zhǔn)診斷的MCI的年轉(zhuǎn)化率在4.0%~10.2%之間。在Petersen等[5]的研究中，MCI向AD的轉(zhuǎn)化率平均每年約為12.0%，明顯高于正常人群。另外的研究表明，MCI患者中約44%在3年后轉(zhuǎn)化為AD，平均年轉(zhuǎn)化率為15%[11]。Ritchie等發(fā)現(xiàn)只有22%的MCI患者在8年后進(jìn)展為AD[12]。Morris等則認(rèn)為只要有足夠的時(shí)間，大多數(shù)甚至所有MCI者病情將加重并進(jìn)展為癡呆，特別是AD[13]。MCI向癡呆或AD的高轉(zhuǎn)化率一方面說明MCI是癡呆的高危人群，另一方面也支持MCI可能在一定程度上代表癡呆的臨床前或早期階段的觀點(diǎn)。

然而，并不是所有MCI者都將轉(zhuǎn)化為癡呆。這可能是MCI包含了穩(wěn)定的記憶障礙個(gè)體，也可能是MCI及抑郁之間存在混淆[14]，或是的確存在MCI亞型。

4臨床診斷

臨床常通過神經(jīng)心理學(xué)量表〔韋氏智能量表、韋氏記憶量表、聽覺詞語實(shí)驗(yàn)、臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）、癡呆擴(kuò)充量表和Hachinski缺血指數(shù)量表（HIS）等〕、簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）與日常生活能力量表（ADL）評(píng)分、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)合臨床特征（臨床資料包括既往史、主訴、體格檢查）進(jìn)行綜合診斷，最終確診要靠尸體解剖。

4.1臨床癥狀

一般MCI患者沒有明顯的既往史，即無明顯抑郁、精神錯(cuò)亂、精神發(fā)育遲滯或其他精神疾病，無顱腦外傷、腫瘤、顱內(nèi)占位性病史。MCI病人有認(rèn)知功能逐漸下降的主訴且至少持續(xù)6個(gè)月以上，且有記憶力減退、學(xué)習(xí)能力下降的客觀證據(jù)，其他認(rèn)知功能一般未受損[15]。一個(gè)老人有無認(rèn)知障礙，最好要與同文化程度的同齡人進(jìn)行比較，這是最重要的。

4.2神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分

有些老年人因各種原因可能有記憶力減退的主訴，但在記憶力測驗(yàn)中卻無客觀損害的證據(jù)，神經(jīng)心理學(xué)檢測顯得尤為重要。

4.2.1記憶力評(píng)價(jià)

對臨床前AD和MCI的橫斷面和前瞻性研究發(fā)現(xiàn)情節(jié)記憶是最突出的認(rèn)知損害領(lǐng)域，最早損害的是言語性情節(jié)記憶，然后是視覺性情節(jié)記憶[16，17]。MCI的神經(jīng)心理學(xué)改變與臨床前AD非常相似。語義記憶包括詞語流暢性和命名和其他認(rèn)知領(lǐng)域在最初是不受累的，當(dāng)病程進(jìn)展到臨床發(fā)病前后，才出現(xiàn)其他認(rèn)知領(lǐng)域和總體認(rèn)知功能（MMSE）的下降[17-19]。OstbergP等認(rèn)為動(dòng)詞流暢表達(dá)（Verbfluencyperformance）在AD和MCI的初期已經(jīng)存在[20]。楊氏[21]發(fā)現(xiàn)正常老年人和MCI患者（MCI、NC各10名）漢語言語產(chǎn)生中雙詞素詞語音編碼模式相同，均受詞義和詞素意義激活程度的影響，但激活的速度MCI患者慢于正常老年人。人們還發(fā)現(xiàn)MCI者即刻記憶、近記憶、遠(yuǎn)記憶均有不同程度的損害。詞語情節(jié)記憶損害可能是MCI和MCI是否進(jìn)展成AD的預(yù)示指標(biāo)。該標(biāo)準(zhǔn)客觀性不強(qiáng)，尚需其他方面資料的支持。

4.2.2認(rèn)知評(píng)價(jià)

MCI在認(rèn)知功能如語言序列學(xué)習(xí)及記憶任務(wù)方面有缺陷，并且均存在執(zhí)行功能異常、口頭記憶減退、命名損害等[15，19，22-25]。有研究報(bào)道臨床前AD和MCI存在除記憶損害外，其他認(rèn)知領(lǐng)域的損害，包括注意、語言、視空間和執(zhí)行功能等[26]。王蔭華等[28]認(rèn)為輕度AD和MCI漢字整體認(rèn)知加工速度減慢，語音加工過程受損。周氏[29]應(yīng)用精確計(jì)時(shí)軟件DMDX編制程序，測查MCI患者的注意功能，發(fā)現(xiàn)與正常老人相比MCI患者〔MCI（18±1）例、NC（19±1）名〕選擇注意功能有下降趨勢，持續(xù)和分散注意能力正常。這些結(jié)果差異可能與不同研究中所采用的病例入選標(biāo)準(zhǔn)、神經(jīng)心理測驗(yàn)工具及其反映的認(rèn)知損害嚴(yán)重程度不同有關(guān)。

在Petersen等[27]的隨訪研究中，MCI患者的一般認(rèn)知能力和其他非記憶領(lǐng)域認(rèn)知能力與正常對照組差別不大，而記憶損害在兩組之間有顯著不同；與極輕度AD比較，兩組的記憶損害程度相似，而其他認(rèn)知損害在AD組更顯著。

Ready等[30]采用額葉系統(tǒng)行為量表（FrSBe）檢查MCI和AD病人，發(fā)現(xiàn)兩者均表現(xiàn)出淡漠和執(zhí)行能力異常，且無明顯差別。說明額葉管理的行為改變在認(rèn)知損害的早期和極早期即已出現(xiàn)，甚至在日常生活能力減退之前就已經(jīng)表現(xiàn)得比較明顯了。短期精神狀態(tài)量表（shorttestofmentalstalstatus,STMS）是一種用于癡呆評(píng)估的特殊方法，在評(píng)價(jià)MCI病人的學(xué)習(xí)能力和思維敏捷度方面比常用的MMSE更靈敏，主要用于發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能基本正常但以后會(huì)發(fā)展為MCI或AD的個(gè)體[31]。

目前使用的所有精神量表對于準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)MCI或早期AD病人都不理想，只能作為一種有價(jià)值的參考手段。

4.3影像學(xué)診斷

4.3.1結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像學(xué)

資料顯示MCI影像學(xué)主要表現(xiàn)為顳葉和海馬結(jié)構(gòu)萎縮，特別是內(nèi)嗅區(qū)和經(jīng)內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)明顯萎縮，同時(shí)伴有腦溝增寬、腦室系統(tǒng)對稱性輕度擴(kuò)大，并以幕上腦室擴(kuò)大為主。DeLeon等應(yīng)用CT、MRI發(fā)現(xiàn)MCI至AD海馬萎縮發(fā)生率分別為76%（MCI）、84%（輕度AD）、96%（重度AD），且與年齡無關(guān)，在老年人中海馬萎縮與延遲回憶成績有相關(guān)性[38]。當(dāng)MCI者海馬結(jié)構(gòu)改變時(shí)即預(yù)示著將出現(xiàn)新皮質(zhì)的改變和AD到來。這提示海馬萎縮導(dǎo)致了認(rèn)知下降。

應(yīng)用磁共振（magneticresonanceimaging,MRI）定量技術(shù)測定海馬-海馬周圍和內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)容積，海馬結(jié)構(gòu)容積越小，AD轉(zhuǎn)化率越高。連接海馬的顳葉新皮質(zhì)區(qū)或前扣帶回萎縮是發(fā)展為AD的最佳預(yù)測。此技術(shù)測定大腦萎縮率對預(yù)測MCI轉(zhuǎn)歸AD較神經(jīng)心理測量評(píng)分價(jià)值高[34，35]，可不依賴于其他因素，如神經(jīng)心理評(píng)分和ApoEε4基因型[36，37]。

4.3.2功能性神經(jīng)影像學(xué)

4.3.2.1腦血流與灌注單光子放射計(jì)算機(jī)斷層顯像術(shù)（singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT）主要是估測腦血流灌注，正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)（positronemissiontomography,PET）主要觀察腦部氧代謝、葡萄糖代謝和腦血流。OkamuraN[39]用I123-IMP（N-異丙基-P-碘123苯丙胺，IMP-SPECT）研究發(fā)現(xiàn)MCI患者存在后扣帶回血流灌注不足，AD患者則在額、顳和頂葉皮質(zhì)均灌注不足。其他研究者運(yùn)用大腦激活顯像技術(shù)研究記憶過程及內(nèi)側(cè)顳葉皮層反應(yīng)模式時(shí)發(fā)現(xiàn)，有記憶障礙的老年人在編碼階段右側(cè)海馬、左側(cè)前額和左側(cè)顳葉皮層的激活顯著降低且沒有發(fā)現(xiàn)功能代償[17]。Cardebat等[40]觀察發(fā)展AD患者的記憶評(píng)分與右額前區(qū)皮質(zhì)血流增加顯著相關(guān)，但該區(qū)在對照組中并不激活,提示可能存在代償機(jī)制。SPECT還顯示隨著認(rèn)知功能的衰退腦血灌注量減少也波及其它腦區(qū)（如枕區(qū)），與正常人、AD者不同。

4.3.2.2葡萄糖代謝脫氧葡萄糖熒光標(biāo)記正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)〔（18F）-fluoro-deoxy-glucosePET，F(xiàn)DG-PET〕發(fā)現(xiàn)向癡呆轉(zhuǎn)化的MCI者右側(cè)顳頂皮質(zhì)及內(nèi)嗅皮質(zhì)局部葡萄糖代謝降低，血流灌注也降低，這些改變比結(jié)構(gòu)改變早1~2年。這種神經(jīng)功能影像的改變可以篩選向癡呆轉(zhuǎn)化的MCI，其正確率為56%~75%，若與神經(jīng)心理評(píng)估相結(jié)合篩選的準(zhǔn)確率為90%[41]。

MCI的代謝障礙部位多為顳葉、頂葉，而基底神經(jīng)核、丘腦等腦區(qū)較少受累。這種改變在神經(jīng)元缺失、神經(jīng)突觸聯(lián)系減少之前即可出現(xiàn)。MCI患者的PET檢查常見顳頂部聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)有明顯氧代謝與葡萄糖代謝低下，病變雙側(cè)對稱。大腦局部葡萄糖代謝及灌注的差異對預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化可能有幫助。血流量和葡萄糖代謝減少是認(rèn)知功能進(jìn)行性降低的高危因素，物質(zhì)和能量代謝的障礙往往早于癡呆患者的病理學(xué)改變。所以SPECT和PET是診斷MCI和早期AD的有用工具。

4.3.2.3活體化學(xué)成分磁共振波譜（MRS）可無創(chuàng)檢查活體內(nèi)化學(xué)成分。質(zhì)子磁共振分光譜（H1MRS）檢查發(fā)現(xiàn)[42]MCI者和AD者NAA/Cr（N-乙酰天冬氨酸/肌酸）比值在顳上葉、扣帶回后部的感興趣區(qū)（volumesofinterest,VOI）顯著地低，而在枕中央部VOI無差異。AD者扣帶回后部VOI處的MI/Cr（肌醇/肌酸）比值比MCI者和正常者高。

質(zhì)子磁共振分光譜（H1MRS）檢查可發(fā)現(xiàn)MCI者腦內(nèi)DA神經(jīng)遞質(zhì)的代謝異常。

4.3.2.4細(xì)胞凋亡與受體Fox（2000）提出運(yùn)用連續(xù)腦MRI記錄能分析腦細(xì)胞凋亡的速率，發(fā)現(xiàn)MCI者腦細(xì)胞凋亡速度加快，尤以海馬部最為明顯，可作為辨認(rèn)MCI的手段。他的縱向隨訪研究發(fā)現(xiàn)，衰退的MCI者比穩(wěn)定的MCI者腦整體凋亡速率顯著地升高；顳葉和海馬部的細(xì)胞凋亡對癡呆的發(fā)生有重要意義。

有人[43]用11C標(biāo)記的尼古丁（nicotine）通過PET和SPECT研究AD患者發(fā)現(xiàn)起顳葉皮質(zhì)部煙堿受體的明顯減少。MCI者有缺損并與MCI者認(rèn)知功能顯著相關(guān)。

盡管如此，海馬定量測量很難在個(gè)體水平區(qū)別MCI、正常老化和早期AD。不過，它在動(dòng)態(tài)觀察MCI患者是否進(jìn)展為AD有較好的應(yīng)用前景，為AD的早期診斷和干預(yù)提供幫助，但費(fèi)用昂貴。

4.4其他輔助診斷

4.4.1嗅覺測試

有研究發(fā)現(xiàn)MCI（28例）者嗅覺識(shí)別能力減退明顯，且嗅覺識(shí)別能力評(píng)分和認(rèn)知測驗(yàn)結(jié)果呈正相關(guān)，即認(rèn)知功能好的人嗅覺識(shí)別能力也較好，并認(rèn)為嗅覺障礙可出現(xiàn)在認(rèn)知功能障礙之前[45]嗅覺減退合并ApoEε4陽性者發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍[46]。

4.4.2MCI事件相關(guān)電位

事件相關(guān)電位（ERP）研究[47]表明，MCI老年人部分腦誘發(fā)電位（RP、N100、N200和P200）有健康老年人的特點(diǎn)，但MCI組P50、P300潛伏期都比對照組明顯延長，P50的波幅也增加。P300潛伏期延長，反應(yīng)時(shí)間變慢則類似于AD患者。P50的差異可能反映了在AD的超早期階段聽覺皮質(zhì)就有了病理學(xué)改變。MCI的N400（反映與語言加工過程有關(guān)的電位）潛伏期延長，Olichney[49]利用N400檢查MCI病人的語義變化能力，發(fā)現(xiàn)N400在臨床應(yīng)用中對MCI、AD病人了解其語言障礙的情況和機(jī)制以及與語言加工有關(guān)的認(rèn)知過程有很大幫助。也有研究認(rèn)為MCI者的ERP沒有變化，可能是聽覺刺激誘發(fā)的ERP不如視覺和嗅覺刺激穩(wěn)定?這些研究提示P300在臨床診斷MCI和早期AD中有一定的價(jià)值[47，48]。

4.4.3腦電圖（electroencephalography,EEG)

Jelic等[50]運(yùn)用定量EEG（quantitativeelectroencephalography,QEEG）研究發(fā)現(xiàn)QEEG比普通EEG能更好地提示MCI的進(jìn)展程度。在MCI患者的顳部、顳枕部及中央頂部，有明顯θ波的功率增高，而α和β波的功率降低，EEG的基線無變化。

4.5生物化學(xué)標(biāo)記物

4.5.1血液指標(biāo)

4.5.1.1血小板APP淀粉樣前體蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）是AD的Aβ沉積發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵所在。Borroni[51]對血小板APPr異常的MCI患者進(jìn)行為期2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)83%的MCI轉(zhuǎn)變成了AD。Padovani等[52]用Westernblot分析法發(fā)現(xiàn)MCI和早期AD病人血小板中APP形式（APPr）同正常老年化相比發(fā)生了明顯的改變。他們認(rèn)為血小板中APPr比率可以作為診斷MCI和早期AD的生物學(xué)指標(biāo)。

4.5.1.2炎癥因子Weaver等[53]通過嚴(yán)格的回歸分析發(fā)現(xiàn)血漿中白介素-6（IL-6）水平升高同認(rèn)知功能損害有密切的關(guān)系，是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。他們利用過表達(dá)IL-6的轉(zhuǎn)基因鼠發(fā)現(xiàn)IL-6在導(dǎo)致記憶和學(xué)習(xí)能力降低等神經(jīng)病理生理方面發(fā)揮著作用。通過檢測血漿中IL-6水平有助于早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的損害。

Schmidt等[54]對一組人群進(jìn)行了25年的隨訪，發(fā)現(xiàn)血清中非特異性的高靈敏度C反應(yīng)蛋白量比正常高出至少3倍，顯著增加了發(fā)展為癡呆的危險(xiǎn)性，認(rèn)為C反應(yīng)蛋白也可作為診斷AD的生物指標(biāo)。

4.5.1.3氧化因子Isoprostane8，12-iso-iPF（2α）-VI是體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的特異指標(biāo)，在AD病人的血漿中升高。Pratico等[57]發(fā)現(xiàn)MCI病人的大腦氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，其血漿、腦脊液和尿液中均檢測到8，12-iso-iPF（2α）VI水平顯著升高，且預(yù)示著有發(fā)展為AD的趨勢。通過Isoprostane的檢測可以預(yù)測脂質(zhì)體過氧化增強(qiáng)的MCI病人是進(jìn)展為AD的危險(xiǎn)因素。

4.5.1.4氨基酸認(rèn)知功能和營養(yǎng)狀況的關(guān)系一直受到研究者的關(guān)注。Seshadri在前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)血漿中高半胱氨酸水平在癡呆發(fā)病以前就已升高，升高到2倍以上就可認(rèn)為是發(fā)展為AD的危險(xiǎn)因素，同時(shí)還檢測到血清中葉酸水平下降[58，59]。高半胱氨酸的升高可能與亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因的T/T基因型有關(guān)。已有研究表明體內(nèi)葉酸、維生素B12不足可以引起血中高半胱氨酸水平增高，從而促進(jìn)認(rèn)知障礙的發(fā)生[60]。因此，體內(nèi)葉酸和維生素B12不足也可以間接反映認(rèn)知障礙。

MCI組（91~104歲）和癡呆組的苯丙氨酸比值較社區(qū)正常老年人組（90~103歲）和青年對照組（20~50歲）高。所有老年人組（90~104歲）的酪氨酸或其他中性氨基酸的比值較青年對照組高。苯丙氨酸和酪氨酸都是神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素的前體，二者可與其他大分子中性氨基酸競爭入腦[61]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，健康和癡呆老年人血漿苯丙氨酸和酪氨酸水平在多個(gè)點(diǎn)都升高。二者相對升高可能是對已發(fā)生或?qū)⒁l(fā)生的認(rèn)知功能障礙的一種代償反應(yīng)[62]。

4.5.1.5其它Coquer（2000）曾提出外周血血漿中n-3脂肪酸的低水平可能是認(rèn)知功能損害的一個(gè)危險(xiǎn)因子，但這對MCI和AD特異性并不強(qiáng)。

4.5.2脊液指標(biāo)

由于血腦屏障的阻擋作用，外周血中的Aβ40、Aβ42、P97等不能較好地反映大腦功能、結(jié)構(gòu)變化，近年來多研究腦脊液（CSF）中的變化。

4.5.2.1脊液tau和磷酸化蛋白（hyperphosphorylatedtau）一項(xiàng)隨訪研究表明MCI（均發(fā)展為AD，44例）組腦脊液總Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白水平均比對照組高[63]。對MCI不同轉(zhuǎn)歸者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，腦脊液Tau蛋白在發(fā)展為AD或呈進(jìn)行性發(fā)展的MCI者較穩(wěn)定型MCI者明顯升高，Logistic回歸分析表明，升高的腦脊液Tau蛋白是認(rèn)知功能減退的預(yù)測因素[64]。另有研究認(rèn)為，是磷酸化Tau231而不是總Tau蛋白與認(rèn)知功能障礙和MCI向AD轉(zhuǎn)化有關(guān)[65]。也有研究發(fā)現(xiàn)，MCI的腦脊液Tau蛋白最初并無明顯升高，在轉(zhuǎn)化為AD后才升高。

KanaiM等測得正常老年人腦脊液中Tau蛋白水平輕微增加，高齡者顯著增加，而老年組腦脊液蛋白Aβ1~42的平均水平高于中年組[66]。Hulstaert等[67]研究提示腦脊液Tau蛋白增加而腦脊液Aβ1~42水平下降在MCI患者進(jìn)展預(yù)測方面可能有一定幫助作用。Arai等[68]研究20例MCI后來均發(fā)展為AD，其中13例（65.0%）有高tau蛋白水平，表明MCI可以導(dǎo)致某些腦區(qū)不正常磷酸化tau蛋白的聚集和神經(jīng)元的死亡，出現(xiàn)AD的病理改變。

這些結(jié)果不一致的原因可能包括MCI的異質(zhì)性、診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同以及腦室容積的影響。對MCI者隨訪時(shí)只有校正腦室容積的影響后，腦脊液磷酸化Tau231才隨病情進(jìn)展呈增加趨勢[69]。

4.5.2.2Aβ和APP（Aβ前體蛋白）腦脊液Aβ42水平在早中期AD患者中升高，以后隨病情進(jìn)展降；Aβ40則相反，在早中期AD患者表現(xiàn)為降低。對MCI患者的研究則不太一致[70]。還有研究發(fā)現(xiàn)，MCI者腦脊液Aβ42與對照組無差異，當(dāng)這些MCI發(fā)展為AD后，Aβ42才明顯降低[71]。對MCI者隨訪后發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展為癡呆的MCI或呈進(jìn)行性發(fā)展的MCI者的腦脊液Aβ42水平比穩(wěn)定型MCI低。Andreasen等[72]研究MCI患者（16例）的CSFtau蛋白和Aβ1-42水平，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，MCI患者的CSFtau蛋白顯著升高而CSFAβ1-42水平顯著降低，與AD患者類似。ELISA法[73]檢測腦脊液中的Tau、Tau總量、Aβ42等指標(biāo)，Tau總量升高、Aβ減少（因?yàn)锳β在大腦沉積形成老年斑），Tau/Aβ42比率發(fā)生改變是認(rèn)知衰退的預(yù)兆，可作為診斷MCI和早期AD的特異敏感指標(biāo)。特別是磷酸化Tau231更預(yù)示著MCI的發(fā)生。同時(shí)，這些指標(biāo)也是MCI演化為AD的有力證據(jù)。測定CSFTau蛋白和Aβ42濃度水平有助于AD的早期診斷，但是應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是上述工作的鑒別意義是針對群體的，針對個(gè)體的預(yù)言價(jià)值尚未確定。

4.5.2.3炎性因子（IL-1β，TNFα，GM-CSF，TGFβ）TarkowskiE等[74]用ELISA法檢測MCI（56例）和正常老年人（25例）腦脊液中IL-1β、TNFα、GM-CSF、TGFβ、tau蛋白、Aβ的水平，結(jié)果MCI者TNFα與tau蛋白明顯升高于對照組，TGFβ和Aβ則低于對照組。9個(gè)月后，31人MCI轉(zhuǎn)為AD，只有轉(zhuǎn)為AD的MCI腦脊液中TNFα高于對照組。另外，腦脊液Aβ42降低僅僅發(fā)生在轉(zhuǎn)為AD的MCI者身上。這支持AD者早期存在Aβ代謝紊亂。研究提示MCI腦脊液TNFα增加和TGFβ降低是轉(zhuǎn)為AD的危險(xiǎn)因素；中樞炎癥是AD病理變化的早期特征，建議對MCI進(jìn)行抗炎處理。

4.5.2.4膽固醇Papassotiropoulos等[75]用氣相色譜分析-物質(zhì)光譜測定法發(fā)現(xiàn)早期AD和MCI病人腦脊液中24-羥基膽固醇水平升高，這是神經(jīng)元變性過程中膽固醇轉(zhuǎn)化為24-羥基膽固醇過程加速的結(jié)果。認(rèn)為24-羥基膽固醇可以作為認(rèn)知障礙發(fā)生和發(fā)展的指標(biāo)。

4.6織膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）

MCI老年人ChAT活性在優(yōu)勢額葉、海馬比無認(rèn)知功能障礙老年人明顯增高。非優(yōu)勢頂葉、優(yōu)勢顳葉和扣帶前回皮質(zhì)的ChAT活性在有無認(rèn)知功能障礙老年人相當(dāng)。該結(jié)果表明，MCI和輕度AD患者的認(rèn)知障礙和ChAT活性無關(guān)，至少不僅僅是膽堿能系統(tǒng)功能失調(diào)引起的。額葉和海馬ChAT活性的上調(diào)可能是機(jī)體為防止輕度認(rèn)知功能障礙惡化的一個(gè)重要因素[55]。值得注意的是，MCI老年人ChAT活性顯著升高選擇性地出現(xiàn)在Braak分期的邊緣系統(tǒng)期，即內(nèi)嗅區(qū)-海馬Ⅲ/Ⅳ期。MCI者存在短時(shí)記憶障礙可能不是膽堿能系統(tǒng)功能發(fā)生障礙，而可能是內(nèi)嗅區(qū)和海馬的聯(lián)系受到破壞所致[56]。有假設(shè)認(rèn)為ChAT活性在MCI的升高可能是海馬失去內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)輸入信息的代償反應(yīng)。

4.7遺傳學(xué)標(biāo)志

ApoE4僅僅對于相對早期發(fā)病的遺忘型MCI來說，可能代表了向癡呆轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)，而不代表其他亞型的MCI向癡呆轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)[76]。也有研究指出認(rèn)知水平的減退與ApoE4基因型無關(guān)。ApoE4基因型對于評(píng)價(jià)MCI向癡呆轉(zhuǎn)化的價(jià)值存在很大爭議。

5MCI的病理和病理生理過程

5.1病因不明

MCI病因研究報(bào)道較少?，F(xiàn)有資料提示老年、家族史以及其他慢性疾病與MCI發(fā)病相關(guān)，它們可能是促使MCI發(fā)生的重要因素。另外，神經(jīng)、心理及機(jī)體系統(tǒng)狀態(tài)（如慢性腎衰、腔隙性腦梗塞、抑郁性假癡呆）、感染（如HIV性腦?。┗驙I養(yǎng)障礙（如吡哆醇、維生素B12缺乏）、內(nèi)分泌失衡（T3、T4[77]）可能是誘因。退行性病變和血管性因素可能是引發(fā)認(rèn)知功能損傷的直接因素。

5.2MCI的病理變化

MCI患者獲得尸檢的幾率遠(yuǎn)少于AD，有限的病理資料表明似乎大多數(shù)MCI患者其腦內(nèi)病理改變處于正常老化與AD之間的界限狀態(tài)[78]。

有些MCI患者在病理學(xué)上已表現(xiàn)出AD極早期病理變化[79]，一般在海馬和內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)。但對有MCI典型表現(xiàn)者死后進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，其皮層中并沒有出現(xiàn)MCI或早期AD中特有的膽堿能改變[79]。

MCI的神經(jīng)元丟失最常見于海馬CA1區(qū)，內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)的Ⅱ、Ⅳ層。Petersen等對死亡MCI（11名）尸檢，發(fā)現(xiàn)所有遺忘型MCI患者顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)都有神經(jīng)纖維退行性改變。MCI的內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)比對照者的神經(jīng)細(xì)胞少32%，而Ⅱ?qū)由窠?jīng)細(xì)胞丟失達(dá)60%。這個(gè)結(jié)果表明內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)Ⅱ?qū)由窠?jīng)細(xì)胞明顯丟失可區(qū)別十分輕度AD與非癡呆的老化[80]。Meynert核團(tuán)亦可出現(xiàn)神經(jīng)元減少。

Bennett等采用多元回歸分析檢測AD變和腦梗死與死亡前的最后臨床診斷之間的關(guān)系，并控制年齡、性別和受教育程度。研究資料表明，輕度認(rèn)知障礙可能是常見的年齡相關(guān)性神經(jīng)疾病最早的臨床表現(xiàn)[81]。

5.2MCI病理生理過程

MCI可能的病理生理過程可能涉及：①APP代謝異常；②氧化應(yīng)激、自由基損傷；③免疫炎癥反應(yīng)；④能量代謝異常；⑤膽堿能神經(jīng)異常；⑥神經(jīng)元Ca2+失衡；⑦IR；⑧神經(jīng)遞質(zhì)與受體異常。

Yao等[82]與正常人比，AD者的額、顳葉區(qū)12/15脂氧酶（12/15lipoxygenase,12/15LOX）活性增強(qiáng)，MCI和AD者CSF中的12（S）-HETEand15（S）-HETE（12/15LOX的酶解產(chǎn)物）濃度升高，與脂質(zhì)過氧化反應(yīng)水平和Tau蛋白濃度有相互關(guān)聯(lián)。提示此酶激活發(fā)生在AD的早期，并介導(dǎo)了脂質(zhì)過氧化。富宏等[83]研究認(rèn)為在MCI發(fā)病過程中膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)生物學(xué)效應(yīng)降低與機(jī)體抗氧化酶系統(tǒng)的保護(hù)功能減弱有著重要關(guān)系。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，足夠的資料表明氧化損傷與輕度認(rèn)知障礙密切相關(guān)。Farr等發(fā)現(xiàn)抗氧化劑α-硫辛酸及N-乙酰半胱氨酸能逆轉(zhuǎn)老年SAMP8大鼠記憶障礙，通過檢測脂質(zhì)代謝產(chǎn)物TBARS以及行為學(xué)試驗(yàn)證明氧化損傷可加重認(rèn)知損害[84]。

TarkowskiE等[74]用ELISA法檢測56MCI和25正常老年人腦脊液中IL-1β，TNFα，GM-CSF，TGFβtau蛋白Aβ的水平，提示中樞炎癥是AD病理變化的早期特征，建議對MCI進(jìn)行抗炎處理。

周衛(wèi)東研究[85]發(fā)現(xiàn)與正常對照、MCI以及其他神經(jīng)科疾病比較，AD患者血漿存在顯著的HO-1下降和血漿總膽紅素水平較低。后者支持老年期癡呆病人血漿中具有抗氧化活性的膽紅素減少。HO-1在區(qū)別AD和其他各組時(shí)有較好的敏感性和特異度，這點(diǎn)與Schipper等的研究結(jié)果基本一致[86]。AD人腦中血紅素加氧酶-1（hemeoxygenase1，HO-1）酶活性下降，淀粉樣前體蛋白（APP）通過和HO-1結(jié)合，抑制HO-1活性，可加速神經(jīng)元損害。

6MCI中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)中并沒有“輕度認(rèn)知障礙”一詞。根據(jù)MCI的臨床表現(xiàn)、最后轉(zhuǎn)歸和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的有關(guān)認(rèn)識(shí)，周永紅[87]認(rèn)為，可以把MCI作為中醫(yī)學(xué)“呆病”的輕證來認(rèn)識(shí)。

楊氏[88]參照《血管性癡呆辨證量表》擬訂MCI的辨證草案，對MCI患者進(jìn)行辨證，并對證候進(jìn)行半定量積分，發(fā)現(xiàn)MCI患者的最常見證候是腎精虧虛證，其次是痰濁阻竅證、瘀血阻絡(luò)證、熱毒內(nèi)盛證、肝陽上亢證。經(jīng)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證候積分與認(rèn)知指標(biāo)得分呈負(fù)相關(guān)。并認(rèn)為腎精虧虛、痰濁、瘀血、熱毒和肝陽是MCI患者認(rèn)知損害的基本病理因素；腎精虧虛是導(dǎo)致MCI患者記憶智能障礙的病理基礎(chǔ)，而痰濁、瘀血、熱毒、肝陽是基本病理因素。虛實(shí)錯(cuò)雜，相互作用，以致元神失用，記憶智能障礙。

周永紅[87]以為MCI基本病機(jī)當(dāng)為腦萎髓空，神機(jī)失用，其發(fā)生不外乎虛、痰、瘀三端，為本虛標(biāo)實(shí)之證。其本虛為氣血虧虛，腦脈失養(yǎng)，或陰精虧空，髓減腦消；其標(biāo)實(shí)為痰濁阻滯，蒙蔽清竅，或瘀血阻痹，腦脈不通。提出中醫(yī)治療MCI的思路，即益腦填髓、活血滌痰、芳香開竅、寧腦安神。

7治療

MCI的治療分為藥物治療和非藥物治療。日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腦越用越聰明[89]，增加MCI的腦力勞動(dòng)，應(yīng)能有效地降低患阿爾茲海默病的危險(xiǎn)性。俄勒岡州老年病研究所一項(xiàng)5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，不管是智能訓(xùn)練還是強(qiáng)體能訓(xùn)練MCI均與進(jìn)展為癡呆的危險(xiǎn)性下降相關(guān)[90]。不管臨床治療與家庭康復(fù)都應(yīng)將二者有機(jī)結(jié)合。

一些人認(rèn)為MCI是AD的臨床前期，將一些用于治療AD的新療法也用于MCI治療。包括乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）、抗谷氨酸能藥物、益智藥、抗氧化劑、抗炎藥物、中醫(yī)治療和理療，

王學(xué)美等[91]根據(jù)中醫(yī)補(bǔ)腎生髓是益智的重要途徑，用加味五子衍宗顆粒（枸杞子、菟絲子、五味子、覆盆子、車前子和淫羊藿）治療MCI，研究結(jié)果表明加味五子衍宗顆粒對指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像自由回憶、無意義圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)聯(lián)系回憶的5項(xiàng)記憶均有明顯提高作用，經(jīng)CT檢測證明加味五子衍宗顆?？墒筂CI患者的海馬指數(shù)和顳角寬度變小。李浩等[92]用還腦益聰膠囊（由人參、何首烏、石菖蒲、黃連、葫蘆巴、川芎組成）合并燈盞花素治療中風(fēng)后MCI有效。

金麗英等[93]用半導(dǎo)體激光療法治療25例MCI發(fā)現(xiàn)可影響β-淀粉樣蛋白代謝過程，對延緩MCI發(fā)展具有一定的臨床意義。

8面臨的問題與研究對策

由于AD是不可逆轉(zhuǎn)的，因此對老年人群中MCI患者的早期干預(yù)治療意義重大。雖然對MCI的特征、定義、轉(zhuǎn)歸存在不少爭議，MCI的研究已經(jīng)引起國內(nèi)外越來越多學(xué)者的興趣，也受到醫(yī)藥學(xué)術(shù)界的普遍重視和關(guān)注。我們認(rèn)為，今后對MCI研究應(yīng)著力解決如下幾個(gè)問題：①診斷標(biāo)準(zhǔn)化，建立一整套合適的MCI的篩選手冊，制訂完整的易于推廣的標(biāo)準(zhǔn)化危險(xiǎn)人群的診斷標(biāo)準(zhǔn)，建立MCI愈后的判斷標(biāo)準(zhǔn)，確立特異的、敏感的生化標(biāo)志物；②從分子水平找出MCI發(fā)展為AD和不發(fā)展為AD的機(jī)制，進(jìn)而建立“易發(fā)展為AD的MCI”標(biāo)準(zhǔn)和不易發(fā)展為AD的MCI的標(biāo)準(zhǔn)；③需要干預(yù)的最佳時(shí)間——時(shí)間窗的研究確定；④MCI的最佳干預(yù)方案與手段的研究：認(rèn)知障礙是分子水平的復(fù)合級(jí)聯(lián)反應(yīng)結(jié)果,今后認(rèn)知障礙的治療發(fā)展方向應(yīng)該堅(jiān)持多靶點(diǎn)、多層次的綜合調(diào)控；⑤研究重點(diǎn)可從減少Aβ的生成和集聚、阻斷tau蛋白異常磷酸化、提高神經(jīng)細(xì)胞的可塑性、免疫干預(yù)及基因治療等方面著手；⑥中醫(yī)藥在防治老年記憶障礙方面積累千百年豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，中西醫(yī)結(jié)合更能取長補(bǔ)短、優(yōu)勢互補(bǔ)，我國對MCI的防治研究應(yīng)該充分發(fā)揮中醫(yī)藥和中西醫(yī)結(jié)合的特色和優(yōu)勢。

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