導(dǎo)語(yǔ)：智能手機(jī)在生化傳感分析的應(yīng)用一文來(lái)源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

1生化傳感分析中智能手機(jī)的“兩技術(shù)”

1.1基于智能手機(jī)的光學(xué)檢測(cè)技術(shù)。利用智能手機(jī)上配備的高分辨率相機(jī)可將生物傳感器與智能手機(jī)結(jié)合用于光學(xué)檢測(cè)。第一個(gè)嘗試是基于智能手機(jī)的顯微鏡技術(shù)，其顯微成像可用于病情診斷(如:傷口圖像分析［8］和糖尿病視網(wǎng)膜病變［2］)和生物成分檢測(cè)分析(如:血細(xì)胞成像［5，10］和微生物［4］檢測(cè))等。隨著成像技術(shù)的進(jìn)步，基于智能手機(jī)的顯微鏡技術(shù)目前已實(shí)現(xiàn)了納米級(jí)的分辨率，可用于檢測(cè)納米顆粒［11］、病毒［12］和DNA［13］。在智能手機(jī)顯微鏡成像和光強(qiáng)測(cè)量的基礎(chǔ)上，還發(fā)展了熒光［14－15］、比色［16－18］、化學(xué)發(fā)光［19－20］、環(huán)境光傳感［21－23］及表面離子共振檢測(cè)技術(shù)［24－25］。特別是利用智能手機(jī)進(jìn)行的比色檢測(cè)，因在醫(yī)療診斷中的應(yīng)用而受到廣泛關(guān)注。作為臺(tái)式顯微鏡的替代品，基于智能手機(jī)的顯微鏡為樣品的顯微檢查提供了一個(gè)經(jīng)濟(jì)有效且口袋友好的平臺(tái)，特別適合在資源有限的環(huán)境下使用。1.1.1顯微鏡成像以往糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabeticretinopathy，DR)只能由眼科醫(yī)生和受過(guò)訓(xùn)練的閱片分級(jí)師通過(guò)常規(guī)桌面眼底照相機(jī)進(jìn)行臨床檢查。但隨著手機(jī)眼底檢查和人工智能(Artificialintelli-gence，AI)算法的研究發(fā)展，已可通過(guò)智能手機(jī)對(duì)眼睛后部成像并記錄視網(wǎng)膜的變化，利用AI來(lái)進(jìn)行視網(wǎng)膜圖像閱片分級(jí)，檢測(cè)DR，尤其是對(duì)有視力威脅的糖尿病視網(wǎng)膜病變的人［26－27］。Haan等［10］展示了一種基于智能手機(jī)的顯微鏡和機(jī)器學(xué)習(xí)算法，構(gòu)建了一個(gè)經(jīng)濟(jì)有效、便攜和快速的鐮狀細(xì)胞篩查框架，即使在資源有限的情況下，也能自動(dòng)篩選血液圖片中的鐮狀細(xì)胞，完成鐮狀細(xì)胞貧血病的早期診斷。Yang等［28］設(shè)計(jì)了一種配備USB視頻類顯微鏡的智能手機(jī)，還開發(fā)了一個(gè)基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的Android應(yīng)用檢測(cè)程序(Kankanet)，主要用于檢測(cè)3種常見的通過(guò)土壤傳播的蠕蟲的卵:蚓蛔蟲、毛蛔蟲和鉤蟲。Cai等［4］利用智能手機(jī)顯微鏡對(duì)一個(gè)海馬切片進(jìn)行Nissl染色掃描，并使用圖像鑲嵌算法對(duì)多個(gè)顯微圖像進(jìn)行拼接。結(jié)果表明智能手機(jī)顯微鏡也有成為病理切片掃描系統(tǒng)的潛力。智能手機(jī)作為低成本診斷手段可以極大地改善發(fā)展中地區(qū)的醫(yī)療狀況。此外，可通過(guò)在智能手機(jī)顯微鏡上安裝熒光過(guò)濾模塊進(jìn)行熒光成像。熒光顯微鏡(Fluorescencemi-croscope)以紫外線為光源照射被檢物體使之發(fā)出熒光，并在顯微鏡下觀察物體的形狀及所在位置。Dai團(tuán)隊(duì)［29］研制了一種彩色液滴透鏡器件，并實(shí)現(xiàn)了基于智能手機(jī)的便攜式熒光顯微成像應(yīng)用。Minagawa等［12］開發(fā)了一個(gè)簡(jiǎn)單的基于智能手機(jī)的移動(dòng)成像平臺(tái)(Mobileimagingplatform，MobIP)用于數(shù)字生物檢測(cè)，并在MobIP上觀察到來(lái)自單個(gè)病毒顆粒的明顯熒光點(diǎn)。MobIP成像的信噪比比傳統(tǒng)顯微鏡成像的信噪比低，但其數(shù)字流感病毒計(jì)數(shù)的敏感性比商業(yè)快速流感病毒檢測(cè)試劑盒高100倍。Snow等［15］介紹了一種基于智能手機(jī)熒光顯微鏡的現(xiàn)場(chǎng)便攜式、定量檢測(cè)蜜蜂微孢子蟲的平臺(tái)，使用不同寄生蟲濃度的樣品測(cè)試了平臺(tái)的性能，測(cè)定結(jié)果與手工顯微鏡計(jì)數(shù)和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Polymerasechainreaction，PCR)定量方法相當(dāng)，每只蜜蜂的檢出限為0.5×106個(gè)孢子。該法易識(shí)別出受感染的蜂群，并能確定其感染程度。因此可能適用于在田間診斷微孢子蟲的感染情況。熒光圖像可進(jìn)行實(shí)時(shí)觀察，結(jié)合無(wú)線網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的移動(dòng)顯微鏡有望成為醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)終端的傳感節(jié)點(diǎn)，為在線生物醫(yī)學(xué)診斷提供重要的光學(xué)平臺(tái)。1.1.2比色生物傳感器比色法通過(guò)比較或測(cè)定有色物質(zhì)顏色深度來(lái)確定待測(cè)組分含量，是快速檢測(cè)技術(shù)中最為常用的檢測(cè)方法。隨著智能手機(jī)圖片采集功能的不斷強(qiáng)大，可借助手機(jī)程序軟件完成對(duì)檢測(cè)區(qū)域圖片色度值的分析，確定待測(cè)樣品濃度與色度值的某種線性或者非線性關(guān)系，從而實(shí)現(xiàn)樣品的定量檢測(cè)。筆者團(tuán)隊(duì)［30］開發(fā)了一種基于智能手機(jī)RGB比色的尿糖定量測(cè)定方法，通過(guò)葡萄糖氧化酶催化氧化反應(yīng)，優(yōu)化了辣根過(guò)氧化物酶－過(guò)氧化氫－3，3'，5，5'-四甲基聯(lián)苯胺(HRP－H2O2－TMB)體系，使其具有可靠的漸進(jìn)褪色過(guò)程。該法使用色度值RGB來(lái)構(gòu)建葡萄糖濃度的校準(zhǔn)曲線，且顏色量化均通過(guò)智能手機(jī)APP來(lái)完成，不需要任何額外的儀器，促進(jìn)了智能手機(jī)個(gè)性化生物傳感器應(yīng)用的發(fā)展。在以往免疫分析法的實(shí)驗(yàn)中，顏色變化的評(píng)估通常通過(guò)肉眼來(lái)完成，可能會(huì)因主觀因素和周圍條件而產(chǎn)生不確定性。智能手機(jī)以優(yōu)異的光譜功能解決了這一問(wèn)題。基于智能手機(jī)比色的量化技術(shù)，不僅可以對(duì)人體的生理指標(biāo)，如尿液中葡萄糖［30］、尿素［31］、pH值［18］等進(jìn)行定量檢測(cè)，還可以將智能手機(jī)、圖像分析服務(wù)器和臨床試驗(yàn)中的病例報(bào)表連接在一起，實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)中皮膚損傷的自動(dòng)跟蹤，通過(guò)傷口圖片分析，利用紅、黃、黑等顏色評(píng)估模型對(duì)患者的愈合情況進(jìn)行判斷［8］;在環(huán)境水中汞離子［32］、鐵離子［33］及有毒氣體(如:氟化氫)［34］的檢測(cè)方面同樣具有巨大的潛力。圖1為基于智能手機(jī)RGB尿糖定量比色示意圖［30］。1.1.3智能手機(jī)環(huán)境光傳感器環(huán)境光傳感器(Ambientlightsensor，ALS)可以感知周圍光線情況，自動(dòng)調(diào)節(jié)屏幕亮度。不同于智能手機(jī)相機(jī)的比色檢測(cè)讀出方法，ALS不需要相機(jī)和液體檢測(cè)之間的特定距離來(lái)調(diào)整相機(jī)的焦距，附件可直接連接到ALS進(jìn)行液體透射光強(qiáng)度測(cè)量，比分光光度法更準(zhǔn)確。筆者團(tuán)隊(duì)［21］基于智能手機(jī)ALS建立了一種無(wú)標(biāo)記的尿糖比色法。在HRP－H2O2－TMB體系中，尿液中的葡萄糖氧化產(chǎn)生的過(guò)氧化氫會(huì)使氧化態(tài)的TMB(oxTMB)減少，溶液顏色由藍(lán)色變?yōu)闇\藍(lán)色。從而可基于顏色變化，使用智能手機(jī)環(huán)境光傳感器測(cè)量透射光的強(qiáng)度來(lái)計(jì)算尿糖的含量。Chen團(tuán)隊(duì)［22］開發(fā)了一種集成了環(huán)境光傳感器和3D打印附件的智能手機(jī)比色閱讀器來(lái)測(cè)量液體的透射光強(qiáng)度的新方法，并對(duì)玉米烯酮進(jìn)行了定量分析。而Park等［23］通過(guò)測(cè)試不同類型的環(huán)境光條件，包括室外陽(yáng)光和室內(nèi)熒光，發(fā)現(xiàn)環(huán)境光生物傳感器可在沒(méi)有任何光源限制的情況下實(shí)現(xiàn)測(cè)定，在各種光照條件下具有較高的靈敏度和準(zhǔn)確性。智能手機(jī)的ALS作為潛在的內(nèi)置傳感器可檢測(cè)的范圍越來(lái)越廣泛，不僅可用于臨床診斷［21］、農(nóng)作物檢測(cè)［22］，還可用于環(huán)境汞污染的檢測(cè)［35］。1.1.4化學(xué)發(fā)光傳感器化學(xué)發(fā)光(Chemiluminescence，CL)是在沒(méi)有光源和光譜系統(tǒng)的情況下通過(guò)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的光輻射，在信噪比、靈敏度和線性范圍方面有顯著優(yōu)勢(shì)［19－20］。CL生物檢測(cè)已成為臨床診斷的主要技術(shù)之一。Ghosh等［36］開發(fā)了一種新型的微通道毛細(xì)管流動(dòng)測(cè)定平臺(tái)，該平臺(tái)可用凍干化學(xué)發(fā)光試劑進(jìn)行基于化學(xué)發(fā)光的酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定，并可使用定制的光學(xué)檢測(cè)器通過(guò)USB－OTG(On－The－Go)端口輕松地與智能手機(jī)通信，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的POCT檢測(cè)。Li等［37］首次將雙層紙基微流控芯片和智能手機(jī)結(jié)合，開發(fā)了用于多重免疫分析的時(shí)間－空間－彩色多分辨CL成像檢測(cè)系統(tǒng)。雙層紙基微流控襯墊頂層有注射區(qū)，在毛細(xì)管力的驅(qū)動(dòng)下，可通過(guò)親水微通道自動(dòng)、有序地輸送反應(yīng)試劑至3個(gè)檢測(cè)區(qū)域，自動(dòng)觸發(fā)CL和共振能量轉(zhuǎn)移反應(yīng)，并通過(guò)智能手機(jī)攝像頭記錄時(shí)間－空間－彩色多分辨CL成像信號(hào)。該法可用于多重測(cè)定3種模型癌癥生物標(biāo)志物，包括癌胚抗原、甲胎蛋白和前列腺特異抗原，具有靈敏度高、選擇性好、操作簡(jiǎn)單、成本低和現(xiàn)場(chǎng)化的特點(diǎn)，避免了復(fù)雜的標(biāo)記程序和鄰近檢測(cè)區(qū)域的干擾。1.1.5智能手機(jī)的表面等離子體共振生化傳感器表面等離子體共振(Surfaceplasmonresonance，SPR)傳感器是一種利用測(cè)量表面等離子波的共振角計(jì)算樣品折射率的光學(xué)傳感器，具有靈敏度高、實(shí)時(shí)、無(wú)標(biāo)簽等優(yōu)點(diǎn)，在蛋白質(zhì)檢測(cè)中得到了廣泛應(yīng)用［38－39］。基于智能手機(jī)的SPR傳感器檢測(cè)系統(tǒng)已可用來(lái)檢測(cè)水中的脂多糖(內(nèi)毒素)［24］、生理溶液的相對(duì)介電常數(shù)［40］，以及定量檢測(cè)多種腫瘤標(biāo)志物［39］。Zhang等［24］將手機(jī)內(nèi)置閃光燈和互補(bǔ)金屬氧化物半導(dǎo)體(Complementarymetaloxidesemiconductor，CMOS)圖像傳感器作為光纖檢測(cè)裝置，對(duì)Au光柵傳感器芯片進(jìn)行合成肽受體修飾，利用光柵耦合表面等離子體共振(Grating－coupledSPR，GC－SPR)法檢測(cè)了水中的脂多糖(內(nèi)毒素)，檢測(cè)限為32.5ng/mL。Lertvachirapaiboon等［41］基于銀納米柱對(duì)光子能量有強(qiáng)吸收，易發(fā)生局域表面離子共振光學(xué)現(xiàn)象的原理，在過(guò)氧化氫濃度10～300μmol/L范圍內(nèi)，通過(guò)用智能手機(jī)攝像頭采集微通道中納米銀膠體溶液的圖像，觀察到其綠色色值水平變化與過(guò)氧化氫濃度之間的良好線性關(guān)系，并通過(guò)智能手機(jī)攝像頭采集微通道中的納米銀膠體溶液，定量測(cè)定了過(guò)氧化氫濃度。Dutta團(tuán)隊(duì)［25］將重量輕、簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)室光學(xué)元件與手機(jī)攝像模塊集成在一起，設(shè)計(jì)了一個(gè)像素分辨率為0.336nm/pixel的可見分光光度計(jì)。該智能手機(jī)分光光度計(jì)可以記錄由于金納米粒子(AuNPs)和不同濃度分析物(蛋白質(zhì)和酶)結(jié)合而產(chǎn)生尺寸改變導(dǎo)致的局域表面等離子共振(LSPR)峰值吸收波長(zhǎng)的變化，進(jìn)而檢測(cè)AuNPs的大小及與其偶聯(lián)的生物分子的濃度。與實(shí)驗(yàn)室級(jí)標(biāo)準(zhǔn)紫外－可見分光光度計(jì)對(duì)BSA蛋白和胰蛋白酶的定量檢測(cè)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)的傳感器具有很高的可靠性。隨著各種技術(shù)的發(fā)展，簡(jiǎn)單的光學(xué)設(shè)計(jì)和低成本光學(xué)元件的參與，將使基于智能手機(jī)的SPR生化傳感技術(shù)具有更加廣闊的應(yīng)用前景。1.2基于智能手機(jī)的電化學(xué)檢測(cè)技術(shù)。電化學(xué)分析具有高靈敏度、高特異性和便捷性，已廣泛應(yīng)用于環(huán)境監(jiān)測(cè)、安全評(píng)價(jià)和健康追蹤中分析物(如蛋白質(zhì)、核酸和代謝物)的定量檢測(cè)。然而，傳統(tǒng)的電化學(xué)生物傳感器通常價(jià)格昂貴，體積龐大，而且僅限于訓(xùn)練有素的人員使用。而智能手機(jī)提供了一個(gè)有前途的平臺(tái)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)電化學(xué)測(cè)量的控制、記錄和實(shí)時(shí)顯示。Li等［7］將具有高效轉(zhuǎn)化能力的二氧化硅納米孔膜修飾絲網(wǎng)印刷電極應(yīng)用于基于智能手機(jī)的硝基芳香族爆炸物電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)以電化學(xué)阻抗譜為基礎(chǔ)，對(duì)硝基芳香類爆炸物的檢測(cè)限為2.3×10－9mg/mL。Guo［42］將一次性電解尿酸試紙經(jīng)特定接口連接到與智能手機(jī)集成的電化學(xué)模塊上，以計(jì)時(shí)安培分析法為基礎(chǔ)，在智能手機(jī)邊緣的槽取3μL全血即可測(cè)定尿酸。Ji等［43］開發(fā)了一種基于智能手機(jī)的集成伏安系統(tǒng)，該系統(tǒng)以伏安法為基礎(chǔ)，通過(guò)石墨烯和金納米顆粒修飾的印刷電極對(duì)電流響應(yīng)進(jìn)行分析，可同時(shí)檢測(cè)抗壞血酸、多巴胺和尿酸。為使電化學(xué)檢測(cè)實(shí)現(xiàn)手持實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和快速檢測(cè)，將智能手機(jī)和電化學(xué)傳感器結(jié)合，已成為一個(gè)熱門研究方向。

2生化傳感分析中智能手機(jī)的無(wú)線通信手段

智能手機(jī)作為一種無(wú)線通信手段參與到眾多的生化檢測(cè)中，如智能手機(jī)的WIFI、藍(lán)牙和近場(chǎng)通信(Nearfieldcommunication，NFC)都具有無(wú)線信息傳輸功能。已有研究將一種集成微流體電化學(xué)探測(cè)器［44］通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)WIFI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行無(wú)線編程，并將所有的電化學(xué)數(shù)據(jù)都上傳到一個(gè)開源的服務(wù)器上，實(shí)現(xiàn)了對(duì)葡萄糖的檢測(cè)。Wang等［45］首先通過(guò)在膜(紙)電極上捕獲從全血中分離的白細(xì)胞，使便攜式恒電位器上產(chǎn)生伏安信號(hào)，然后將獲取的電化學(xué)感應(yīng)電流通過(guò)藍(lán)牙傳輸?shù)街悄苁謾C(jī)上，最后通過(guò)智能手機(jī)的應(yīng)用程序?qū)κ占臄?shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)算出相應(yīng)的白血球濃度值。Steinberg等［46］研制出一種無(wú)線安培電位器，既可作為電池供電，又高度便攜(信用卡大小)，適用于移動(dòng)和可穿戴電位器電化學(xué)傳感測(cè)量，并能夠?qū)?shù)據(jù)無(wú)線傳輸?shù)揭苿?dòng)計(jì)算設(shè)備。這一成果解決了低成本和可穿戴式的化學(xué)傳感器與無(wú)處不在的移動(dòng)通訊產(chǎn)品之間連接“缺失的一環(huán)”。Ma團(tuán)隊(duì)［6］嘗試?yán)弥悄苁謾C(jī)記錄NFC信號(hào)進(jìn)行肉類變質(zhì)檢測(cè)。將配有傳感器的標(biāo)簽放置在生肉塊旁邊，然后在86(30℃)溫度下放置24h，當(dāng)傳感器檢測(cè)到足夠多(即肉類變質(zhì))的生物胺時(shí)將自動(dòng)開啟NFC標(biāo)簽，無(wú)線傳輸警報(bào)至位于肉類約4英寸(10cm)內(nèi)的智能手機(jī)上的應(yīng)用程序上。NFC是一種新興的電子標(biāo)簽與智能手機(jī)通信的短距高頻無(wú)線技術(shù)，具有無(wú)線、無(wú)源、體積小，適合小文件，超低功耗等特點(diǎn)。NFC可在不同的環(huán)境中安裝傳感器并進(jìn)行測(cè)量，適用于環(huán)境監(jiān)測(cè)、健康診斷以及物聯(lián)網(wǎng)等領(lǐng)域。然而，NFC傳感器也有明顯的缺點(diǎn)，如大多數(shù)智能手機(jī)NFC模塊只能用于定性測(cè)試，不能進(jìn)行定量檢測(cè)。智能手機(jī)與檢測(cè)設(shè)備之間的無(wú)線數(shù)據(jù)通信方式除NFC外還有WIFI、藍(lán)牙等。在通信距離上，藍(lán)牙比NFC長(zhǎng)，具有非常高的數(shù)據(jù)傳輸速率，適合實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)傳輸;而WIFI是一種允許電子設(shè)備連接到一個(gè)無(wú)線局域網(wǎng)(WLAN)的技術(shù)。

3結(jié)論與展望

本文主要綜述了基于智能手機(jī)的光學(xué)檢測(cè)技術(shù)(包括顯微鏡成像、比色生物傳感器、環(huán)境光傳感器、化學(xué)發(fā)光傳感器、SPR傳感器)和電化學(xué)檢測(cè)技術(shù)以及智能手機(jī)在生化傳感分析中強(qiáng)大的通信手段。基于高像素配置、更專業(yè)的微距鏡頭及大屏幕顯示器智能手機(jī)的生化檢測(cè)，可以獲得更清晰的生物成分(如細(xì)胞、微生物等)成像圖片。智能手機(jī)強(qiáng)大的通信手段如:NFC、WIFI、藍(lán)牙，在數(shù)據(jù)分析和傳輸方面也發(fā)揮著強(qiáng)大的作用。隨著更多的功能模塊的研究與發(fā)展，在不久的將來(lái)，許多傳感器(如磁、引力、熱傳感器等)和生物電子學(xué)均可集成在智能手機(jī)上，采用智能手機(jī)進(jìn)行不同的生化檢測(cè)將有望實(shí)現(xiàn)。然而，基于智能手機(jī)的傳感器系統(tǒng)目前多進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究，很少用于現(xiàn)場(chǎng)分析。因此，需要在智能手機(jī)的傳感器制造、數(shù)據(jù)通信和處理算法方面進(jìn)行更多的工作，以提高性能，保持可攜帶性，并降低成本。與不同類型的檢測(cè)技術(shù)相結(jié)合的智能手機(jī)，可對(duì)多種不同類型的物質(zhì)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)、快速的定性或定量檢測(cè)。可以預(yù)見，基于智能手機(jī)的便攜式生化檢測(cè)技術(shù)將會(huì)迎來(lái)前所未有的發(fā)展機(jī)遇，在食品、環(huán)境和醫(yī)療領(lǐng)域具有更廣闊的應(yīng)用前景。

作者:王甜甜 王潤(rùn)月 張志鋒 青琳森 單位:1.西南民族大學(xué)藥學(xué)院 2.中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所