導語：醫藥行業安全管理論文一文來源于網友上傳，不代表本站觀點，若需要原創文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

1前言

我們在主編的《醫藥工業安全風險評估技術標準》中也納入了危害分析和關鍵控制點評價方法。

2危害分析和關鍵控制點(HACCP)簡介

（1）進行危害分析(HA)。然后確定這些潛在危害中可能發生的顯著危害，并對每種顯著危害制訂預防措施；（2）確定加工中的關鍵控制點(CCP)。對每個顯著危害確定適當的關鍵控制點；（3）確定關鍵限值。對確定的關鍵控制點的每一個預防措施確定關鍵限值；（4）建立HACCP監控程序。建立包括監控什么、如何監控、監控頻率和誰來監控等內容的程序，以確保關鍵限值得以完全符合；（5）確定當發生關鍵限值偏離時，可采取的糾偏行動，以確?；謴蛯庸さ目刂?，并確保沒有不安全的產品銷售出去；（6）建立驗證程序，證明HACCP系統是否正常運轉；（7）建立有效的記錄保持程序。目前HACCP體系制度接受和推廣較好的國家有：加拿大、英國、法國、澳大利亞、新西蘭、丹麥等國，這些國家大部分頒布了相應的法規，強制性推行HACCP體系制度。我國HACCP的發展自20世紀80年代開始，而在我國的全面推廣應用是在近幾年展開的。當前，在全球HACCP已被越來越多地應用于其他行業，如：汽車工業、航空和化工等。在我國自2005-07-01起正式施行的《保健食品注冊管理辦法(試行)》[3]中，國家食品藥品監督管理局首次將保健食品GMP認證制度納入強制性規定。而專家認為，與GMP認證緊密相關、被納入推薦性認證范圍的HACCP認證不久將被劃入強制性范疇，在《保健食品注冊申請申報資料項目要求(試行)》第三部分第十一條明確規定：“其他有助于產品評審的資料，包括生產企業質量保證體系文件(GMP、HACCP)證明”等。

3HACCP體系的應用指導原則

（1）擬應用HACCP的部分應在按照良好的規范（即GMP）和遵守相關法律的原則下運轉；（2）如要實施有效的HACCP體系，有必要做出管理承諾；（3）HACCP應單獨地應用于各具體操作；（4）在任何參考文件給出的任何例子(包括GMP指南)中所確定的CCPs不一定是對這一特定應用中所確定的CCPs或者可能具有不同的特性；（5）當對產品、工藝或任一步驟進行了改進時,應對HACCP的應用進行復查并做出必要的改變；（6）當應用HACCP時，考慮操作的特點和規模很重要；（7）應該有HACCP計劃。計劃的格式也許有所不同，但其應更好的適用于特定的產品、工藝過程或操作。通用的HACCP計劃在制定產品和工藝的HACCP計劃時提供有用的指導，但是，在制定HACCP計劃所有組成部分時,考慮各種設施之內的具體情況是很必要的。

4HACCP的實施

HACCP原則的實施包括下列12個步驟。（1）組建HACCP小組：制藥企業應確保在建立有效的HACCP方案時具有足夠的與其產品相關的專業知識和專業經驗，為此最好建立多學科的HACCP小組，其成員應具有所有相關的學科知識，例如：研發、生產、質量控制、質量保證、微生物學、工程學、銷售等。HACCP小組成員應具有關于藥品及其生產工藝的專業知識和經驗，如果現場的小組成員也不具備某方面的專業經驗時應咨詢其他專家的意見。HACCP小組成員應該做到以下幾方面：①能夠進行危害分析；②能夠確認潛在危害；③能夠確認應控制的危害；④能夠提出關鍵控制和關鍵限值；⑤能夠建立監控和核查程序；⑥能夠提出在出現偏差時的糾正措施；⑦能夠審核HACCP方案。應明確規定HACCP計劃的適用范圍，要具體到整個過程的每個階段，并確認出現危害的種類。（2）對產品及生產工藝的說明：應對產品及生產過程進行完整的描述和說明，包括相關質量信息。例如：組成、物理/化學性質、結構、pH值、溫度、清潔方法、滅菌方法、烘干、過篩、混合、包裝以及貯藏條件。此外，對銷售及運輸方法也應進行說明，尤其對于熱不穩定的產品更應如此。（3）確定產品的預期用途：產品預期用途的確定應基于最終使用者或消費者所期望的用途。在特殊情況下，必須要考慮到弱勢群體，如：老年患者嬰幼兒及免疫缺陷病人。（4）繪制流程圖：流程圖由HACCP小組繪制，流程圖應覆蓋工藝過程的所有操作步驟及決策。當繪制某一特定的操作時，其前后步驟均應考慮到，通常用矩形圖來繪制流程圖。（5）現場確認流程圖：流程圖中列出的每一個步驟必須在生產現場進行確認。HACCP小組必須通過現場觀察操作，來確認他們繪制的流程圖與實際生產是否一致。必要時可對流程圖進行修改，且應進行記錄。（6）列出和每一生產步驟相關的潛在危害，進行危害分析，考慮各種可以控制危害的措施(原則1)。進行危害分析時，安全方面與質量方面必須有所區分。HACCP小組應當列出整個生產、檢驗銷售直至使用過程中所有可能出現的危害。然后應進行危害分析以確認HACCP計劃可將危害消除或將其降低到可以接受的程度。要進行完整的危害分析以確保有效的控制點，建議采取兩個階段進行危害分析。在第一階段，HACCP小組應核查產品的原料、活性、生產設備、貯藏、銷售以及預期用途等，應列出每一環節中可能引入、增加或能夠控制的潛在危害(生物性、物理性和化學性危害)。在危害分析中，應盡可能包括以下幾個方面：①危害發生的可能性及其對健康的危害程度；②對存在危害的質和/或量的評估；③相關微生物殘留或微生物繁殖；④毒素類藥品、化學或物理制劑的生產及保存；⑤導致以上幾方面情況出現的條件。在第二階段，進行危害評估，即應對潛在危害的嚴重性及其發生的可能性進行評估。而且，HACCP小組應確定哪些潛在危害要列入HACCP計劃中以及對于每個危害的監控措施。一種危害可能需要多種控制措施，一種控制措施也可以控制多種危害。至少應考慮到下列幾個方面相關的潛在危害：①物料和有效成分；②物理性質及產品組成；③生產工藝；④微生物限度(如適用)；⑤設施；⑥設備；⑦包裝；⑧衛生；⑨人員；⑩易燃易爆危險性；混和。（7）確定關鍵控制點(原則2)：應用邏輯方法的決策樹可以更容易的確定HACCP系統中的關鍵控制點。決策樹方法[4]的使用視生產、包裝、再加工、貯藏、銷售等領域的操作而定。如果為確保安全，有必要對某一步驟進行監控卻沒有相應的監控措施而確認在此步驟存在危害時，則應對該步驟的產品或工藝過程進行調整，或在其前后的步驟中建立相應的監控措施。（8）對每個關鍵控制點CCP建立關鍵限值(原則3)：必須盡可能對每一個CCP的關鍵限值進行規定并經過驗證。有時，有的特定步驟可能有多個關鍵限值。常用的參數包括對溫度、時間、濕度、pH值以及外觀參數的測量，關鍵限值的規定應建立在科學的基礎上。目前，HACCP方法已應用于注射劑車間、危險化學品倉儲及生物制劑等的安全評價等，如將配液時的pH值、滅菌溫度、危險化學品的貨損率、作業準確率、潔凈車間的換氣次數等作為關鍵控制點進行評價。（9）對每個關鍵控制點(CCP)建立監測系統(原則4)：監測是按照預定的計劃進行測量或觀察來判定一個CCP是否在其關鍵限值之內，并應準確記錄。監測程序必須能夠及時檢測出CCP的失控之處，并及時準確的獲得該信息以對其進行調整，以保證對工藝過程的控制并防止超越關鍵限值。當監控結果顯示一個CCP有失控傾向時，應在偏差發生前對生產過程進行調整。監測結果的評價須指定專人負責，該人員應有能力和權力根據監測結果采取糾正措施。如果監測是非連續性的，那么，監測的數量和頻率必須足以保證對關鍵控制點CCP的控制。大多數CCPs監控程序與在線生產緊密相關，因而沒有時間滿足長時間的分析檢驗，這些程序需要能夠快速實施。故微生物學檢驗通常使用快捷的物理、化學方法。進行CCPs監測及實施監控措施的人員應為從事生產的人員(如：生產線上的監督員，維修人員)，也可以是質量控制人員。如有可能進行連續監控，需確定可靠的監控程序及監控周期，應用統計學的原理進行數據收集或抽樣體系的設計。所有有關CCPs監測的記錄及文件均須由實施監測的人員和公司的核查負責人簽名，并注明日期。（10）建立糾正措施(原則5)：HACCP體系中，應針對每一個CCP建立特定的糾正措施，以處理偏差的發生。這些措施應當確保CCP處于受控狀態之下。糾正措施至少應包括以下內容：①確定和糾正引起偏差的原因；②確定如何處理在偏離期間生產的產品；③記錄實施的糾正措施。應事先建立針對每一個CCP的糾正措施并將其列入到HACCP計劃中，HACCP計劃至少應詳細說明偏差發生時應如何糾正、由誰來負責實施糾正措施，并且糾正措施的實施應當詳盡記錄并保存。指派能夠完全熟悉生產工藝、產品以及HACCP計劃的人員負責對糾正措施的監督?？梢酝ㄟ^咨詢專家對監控信息進行評估以幫助確定如何處理偏離期間生產的產品，同時，也要包括處理這些產品所采取的措施。偏差和產品處置的程序應制訂文件并列入到HACCP記錄中。（11）建立校驗程序(原則6)：應建立校驗程序。對方法、程序和試驗進行校驗和審核，包括隨機抽樣和分析，可以用來確認HACCP體系是否正常運行。校驗的頻率應足以確保HACCP體系的正常功能。校驗的內容應包括：①HACCP體系及其記錄的審查；②偏差以及產品處置的審查；③確認CCP處于受控狀態之下。HACCP計劃的首次校驗對于確認其是否具有科學性和技術性十分重要，此時可以確認全部危害，而且，如果HACCP計劃能夠正確執行，這些危害就可以被有效的控制。對HACCP計劃進行校驗時需要審查的資料應包括：①專家意見及科學研究的資料；②在生產中進行觀察、檢測和評估的資料。例如，對無菌注射劑的濕熱滅菌工藝的校驗應包括：為達到適當殺死病原微生物(如：腸道病原體)對加熱時間、壓力和溫度的科學認證和可保證全部樣品在所需時間下維持所需溫度的滅菌條件的確證研究。根據需要，后續的校驗需要由HACCP小組或其他獨立的專家來執行并記錄。例如：當出現無法解釋的系統故障，產品、生產工藝或包裝發生顯著改變，或者出現新危害時進行的校驗。另外，由公正、獨立的第三方定期對HACCP體系進行全面的評估是很有好處的，應包括危害分析的技術評估，HACCP計劃的每一個環節、整個流程圖的現場審核以及計劃實施的完整記錄。這種完整的校驗必須獨立于其他校驗程序而實施，以保證通過HACCP計劃而使危害得以控制。如果校驗結果證明HACCP體系存在缺陷，那么HACCP計劃小組應當對HACCP進行必要的調整。實施校驗的人員應具有履行這一職責所必須的專業知識。如有可能，校驗過程應包括對HACCP計劃的所有環節的有效性的確證。（12）建立文件并保存記錄(原則7)：正確、有效的文件和記錄保存對于HACCP體系的應用是必須的，文件和記錄的要求應適應于操作的特性和規模。例如，要求建立文件的活動應包括：①危害分析；②CCP的確定；③HACCP計劃；④關鍵限值確定。要求保存記錄的活動應包括：①CCP監測活動；②工藝步驟；③相關危害；④關鍵限值；⑤校驗程序和時間表；⑥偏離；⑦相關的糾正措施；⑧HACCP體系的調整。

5可能成為HACCP計劃一部分的主要工業危險物質示例

（一）醫藥工業的生產、控制、分配相關的主要有害物質

1、爆炸與火災

爆炸會導致建筑物的破壞，人員的傷亡和產品的損壞。應考慮爆炸的類型，包括爆然，氣體爆炸和粉塵爆炸，有限的和無限的氣云爆炸。因為爆炸與火災的可能性，要求工業上采取控制措施以阻止此類危害。因此，應在每一個危險物質點使用恰當的危險控制系統。

2.工作人員的安全

3.外部環境

3.1有害廢棄物

3.2溢出物

（二）一般失效示例應鑒別一般失效模式和運用適當的控制方法。

1.部件失效

此類失效的原因包括：差的設計，壓力，腐蝕性介質，高溫，泵、風機和攪拌器的機械失效，控制系統的失效（如：傳感器），焊接和法蘭的失效，以及安全系統（如：閥門）的失效。

2.常規運行狀態的偏差

常規運行狀態的偏差包括：關鍵工藝參數的監控失效（如：壓力、溫度），公用工程的失效，如：蒸汽、冷卻介質、電氣和壓縮空氣，工藝過程的開啟、關閉的失效，副產物的形成，殘留和雜質。

3.人員與組織的錯誤

操作人員可能會犯各種錯誤。常見的錯誤包括：操作人員錯誤，錯誤啟動按鍵，警報器斷連接，物質錯混，交流錯誤和不正確的維護和維修。4.自然因素自然因素由自然力量引起，如：風、水、陽光和光照。

6結論

綜上所述，危害分析和關鍵控制點(HACCP)方法適用于安全驗收評價及安全現狀評價階段。藥品生產企業運用危害分析和關鍵控制點(HACCP)方法，可以對生產過程各個關鍵環節的風險了然于胸，更好地實現工藝的控制，規避風險。并充分評估產品質量風險，真正地對產品質量負責，同時，可以不斷改進，將有助于提高風險管理水平，保障人民群眾的用藥安全。

本文作者:潘曉勤工作單位:中國醫藥集團重慶醫藥設計院