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關(guān)鍵詞：細(xì)支氣管肺泡癌

細(xì)支氣管肺泡癌(bronchioloalveolarcarcinoma,BAC)在wHO分類中歸于肺腺癌。自1876年malassez報(bào)道本病以來，盡管進(jìn)行了廣泛的研究，不但病因發(fā)病機(jī)理未闡明，而且其組織發(fā)生、亞型分類、以及究竟是肺腺癌的亞型，還是肺癌的獨(dú)立類型等等均無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。近年來發(fā)達(dá)國(guó)家的一些研究資料表明，bAC的發(fā)生率明顯上升。barsky等［1］統(tǒng)計(jì)分析了1955～1990年1527例肺癌各種類型構(gòu)成比的動(dòng)態(tài)變化發(fā)現(xiàn)，鱗癌從56.1%(1955～1960年)下降至22.2%(1986～1990年)；同期，肺腺癌(包括bAC)從14.6%上升至46.5%，大大超過鱗癌。bAC的增長(zhǎng)尤為顯著，1955～1960年僅占肺癌的5%，70年代以來迅速上升，至1990年已達(dá)24%，幾乎與鱗癌相等。而非bAC肺腺癌變化不明顯，表明肺腺癌的上升主要是bAC發(fā)生率增長(zhǎng)所致。這與auerbach(美國(guó)1991年)和ikeda(日本1911年)的研究結(jié)果大致相同。

bAC患者平均年齡低于非bAC腺癌，前者為59.2±11.5歲；后者為64.1±13.5歲。女性肺癌1/4以上為bAC，十分突出［1］。

一、bAC的組織學(xué)分型

bAC在鏡下觀察其基本特征和4項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)(周圍型病灶、非來源于中央支氣管、腫瘤細(xì)胞沿肺泡間隔生長(zhǎng)、肺外無原發(fā)性腺癌)已被廣大病理工作者接受。有關(guān)亞型分類尚無統(tǒng)一意見。各家從自己的認(rèn)識(shí)提出各自的組織學(xué)亞型，如manning等將bAC分為Ⅰ型和Ⅱ型兩個(gè)亞型。閻培莎、李維華根據(jù)組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)將bAC分為4型即肺泡型、乳頭狀型、粘液型和混合型。近期的文獻(xiàn)將bAC分為3型［2］：粘液型、非粘液型和硬化型。

1.粘液型：約占bAC的42%，形態(tài)改變與maning等的Ⅰ型bAC和閻培莎、李維華［3］的粘液型基本相同。細(xì)胞呈杯狀細(xì)胞樣，光鏡、電鏡和組織化學(xué)檢查均具粘液細(xì)胞的特征，往往無間質(zhì)纖維化，間質(zhì)無慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，形態(tài)學(xué)上很難與轉(zhuǎn)移性腺癌，特別是來自結(jié)腸和卵巢的腺癌鑒別。

2.非粘液型：約占48%，與manning等提出的Ⅱ型bAC基本相同。細(xì)胞呈立方形或柱狀，表面拱出，可有多核巨細(xì)胞，嗜酸性核包涵體。間質(zhì)常有一定程度的結(jié)締組織增生，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；電鏡觀察見瘤細(xì)胞有clara細(xì)胞或Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分化的特點(diǎn)。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分化的bAC可出現(xiàn)核內(nèi)包涵體，其性質(zhì)未確定，一般認(rèn)為是表面活性物質(zhì)阿樸蛋白(surfactantapoprotein)。

3.硬化型：約占10%。光鏡、電鏡下觀察均與非粘液型相同。不同之處在于本型腫瘤中央?yún)^(qū)有硬化灶。有作者將此型歸類于“疤痕”，是疤痕誘發(fā)癌，還是癌引起的結(jié)締組織增生反應(yīng)導(dǎo)致硬化?尚不清楚，有實(shí)驗(yàn)證明腫瘤內(nèi)的膠原是新生的，支持疤痕是結(jié)果而不是原因。以上3型以非粘液型預(yù)后較好。

從組織學(xué)分型可以看出，bAC實(shí)際上是一類異源性腫瘤，可能來源于細(xì)支氣管上皮的clara細(xì)胞、化生的粘液細(xì)胞或Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞。有人認(rèn)為來源于支氣管上皮的干細(xì)胞，向不同方向分化從而顯現(xiàn)不同的表型。

二、bAC的大體分型［1～3］

bAC發(fā)生于細(xì)支氣管肺泡，故大體表現(xiàn)為周圍型或彌漫型，周圍型肺癌約41%為bAC。根據(jù)腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)量，周圍型分為單個(gè)結(jié)節(jié)型和多結(jié)節(jié)型。單個(gè)結(jié)節(jié)型約占38%，多結(jié)節(jié)型25%，彌漫型37%，多結(jié)節(jié)型又可以進(jìn)一步分為3型：(1)1個(gè)肺葉內(nèi)有多個(gè)互不相連(多中心)病灶(占16%)；(2)一側(cè)肺累及多個(gè)肺葉(6%)；(3)雙側(cè)肺受累(3%)，過去認(rèn)為多結(jié)節(jié)是氣道或淋巴道肺內(nèi)播散的結(jié)果。最近有文獻(xiàn)報(bào)道，部分病例結(jié)節(jié)是多克隆起源，提示多結(jié)節(jié)型不一定都是肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，也可能是多中心發(fā)生，多結(jié)節(jié)型可以發(fā)展成為彌漫型。bAC的臨床表現(xiàn)和預(yù)后與大體分型關(guān)系密切，例如多數(shù)患者病變累及一側(cè)肺，且病灶位于肺外周部，單個(gè)結(jié)節(jié)，不影響大支氣管，可以長(zhǎng)期無癥狀，40%～60%患者因其它原因做胸部x線檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。彌漫型患者預(yù)后較差。

三、bAC的免疫組織化學(xué)

bAC的免疫組化研究比較廣泛，涉及腫瘤的標(biāo)記，基因蛋白，生長(zhǎng)因子，以及腫瘤的間質(zhì)成分等。

1.表面活性物質(zhì)阿樸蛋白(SAP)：是從肺表面活性物質(zhì)中提取的一種非血清蛋白，分子量7200～10000，其抗體可與表面活性物質(zhì)特異性結(jié)合，對(duì)診斷Ⅱ型肺泡上皮分化的bAC有特異性［3］。此外，還有分子量為35000的阿樸蛋白sAP35。

2.KP16D3蛋白：kP16D3單抗是用猴的肺泡灌洗液經(jīng)層析提取，kP16D3蛋白，再用蛋白免疫小鼠制備的單抗，kP16D3蛋白由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞合成、貯存、分泌，正常的和增生的clara細(xì)胞、Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞免疫組化染色均陽(yáng)性(反映clara細(xì)胞與Ⅱ型細(xì)胞在胚胎發(fā)生學(xué)上有聯(lián)系)，非粘液型bAC陽(yáng)性，粘液型bAC、鱗癌、腺泡狀腺癌、小細(xì)胞癌均陰性。其特異性、敏感性均比sAP強(qiáng)。文獻(xiàn)報(bào)道用于bAC診斷的特異性抗體均系各個(gè)實(shí)驗(yàn)室自己制備，還不能廣泛應(yīng)用。

3.CD44V6［4］：cD44是跨膜糖蛋白家族，其異構(gòu)體cD44V6與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。向粘液細(xì)胞分化，不管是bAC粘液型或非bAC腺癌均不表達(dá)cD44V6，向Ⅱ型肺泡上皮或clara細(xì)胞分化的細(xì)胞是否表達(dá)取決于其生長(zhǎng)方式和瘤細(xì)胞與間質(zhì)的關(guān)系。沿肺泡呈浸潤(rùn)生長(zhǎng)的瘤細(xì)胞高水平表達(dá)；浸潤(rùn)生長(zhǎng)過程中隨間質(zhì)反應(yīng)的增強(qiáng)逐漸消失表達(dá)，表明cD44V6，表達(dá)與腫瘤的浸潤(rùn)進(jìn)展相關(guān)。

4.整合蛋白(Integrin)［5］：二聚體的跨膜蛋白，由α1-6，v，β1～4等亞單位組成，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞與周圍基質(zhì)之間的相互作用，從而影響一系列生理、病理過程，包括腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等。支氣管與肺泡上皮表達(dá)的亞單位和表達(dá)強(qiáng)度不完全相同，不同表型的腫瘤表達(dá)的亞單位也不一樣，bAC的表達(dá)與正常的肺泡上皮基本一致，α1,3，β1強(qiáng)表達(dá)，αv弱表達(dá)，其它亞單位皆不表達(dá)，非bAC腺癌α3.6.V.β1強(qiáng)表達(dá)，β4中度表達(dá)，整合蛋白的免疫組化染色可以用于鑒別bAC與非bAC腺癌和轉(zhuǎn)移性腺癌。

5.表皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子［6］：生長(zhǎng)因子是參與細(xì)胞增殖分化的調(diào)節(jié)因子，有些癌基因可以直接表達(dá)生長(zhǎng)因子，若持續(xù)大量表達(dá)可通過自分泌刺激使具有相應(yīng)受體的細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)，乃至惡變。有關(guān)bAC與生長(zhǎng)因子的關(guān)系報(bào)道甚少，我室用免疫組化方法檢測(cè)了bAC和增生的細(xì)支氣管肺泡上皮(BAH)的表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α、β(TGFα、tGFβ)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體-1(TBR-Ⅰ)、以及細(xì)胞信息傳遞的關(guān)鍵成分蛋白激酶c(PKC)，結(jié)果正常細(xì)支氣管肺泡上皮、小血管內(nèi)皮細(xì)胞eGF、tGFα均陰性。bAC、bAH陽(yáng)性，bAC的陽(yáng)性率與陽(yáng)性強(qiáng)度比bAH高，輕中度不典型增生eGF、tGFα表達(dá)弱陽(yáng)性，重度不典型增生表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性，正常細(xì)支氣管肺泡上皮、小血管內(nèi)皮細(xì)胞eGFR、pKC少量細(xì)胞陽(yáng)性，bAC、bAH表達(dá)均增加，二者陽(yáng)性率無差異，但強(qiáng)陽(yáng)性率bAC高于bAH。

以上結(jié)果揭示不典型增生，尤其是重度不典型增生和癌變的細(xì)支氣管肺泡上皮細(xì)胞可合成分泌eGF，tGFα，tGFβ，通過自分泌作用于自身的eGFR，tβr-1，可能對(duì)細(xì)胞的增生，惡性轉(zhuǎn)化和癌細(xì)胞的生長(zhǎng)起重要作用。

6.細(xì)胞外基質(zhì)［7］：有作者用免疫組化方法研究了bAC和非bAC腺癌細(xì)胞基質(zhì)的層粘連蛋白(LN)，纖維粘連蛋白(FN)，Ⅲ型和Ⅳ型膠原。發(fā)現(xiàn)粘液型、非粘液型以及硬化型邊緣部位的癌有完整的基膜；硬化型中央部包埋在纖維間質(zhì)中的腺體和非bAC腺癌一樣，基膜斷裂消失。另有報(bào)道，Ⅰ型bAC(Manning分類)LN和Ⅳ型膠原包圍瘤細(xì)胞形成基膜結(jié)構(gòu)，與鄰近正常組織的基膜一樣呈線狀。fN廣泛分布于肺間質(zhì)，并沿基膜呈斑點(diǎn)狀分布，Ⅱ型bACⅣ型膠原和fN呈斑點(diǎn)狀或線狀，lN消失或在細(xì)胞周圍呈斷裂的短片，與非bAC腺癌所見相同。作者認(rèn)為根據(jù)基膜的表現(xiàn)只有Ⅰ型bAC符合wHO的標(biāo)準(zhǔn)。

四、bAC的癌基因變化

盡管癌基因的致瘤作用受到人們的重視和研究，但有關(guān)bAC癌基因變化的文獻(xiàn)報(bào)道不多，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果不完全一致。

1.ras基因：ras基因是具有生物學(xué)普遍意義的原癌基因，由k-ras，h-ras和n-ras組成ras家族，其表達(dá)產(chǎn)物為p21蛋白，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的“啟動(dòng)因子”。rusch等［8］用pCR擴(kuò)增、寡核苷酸雜交技術(shù)檢測(cè)20例bAC的ras基因，僅2例有k-ras第12密碼子突變，經(jīng)擴(kuò)增產(chǎn)物測(cè)序證實(shí)，這2例均為第Ⅰ期，有吸煙史。20例均無h-ras、n-ras突變，看來ras基因突變并不常見，不是bAC發(fā)生的重要因素，吸煙似與k-ras突變有一定聯(lián)系。marchetti等［9］用同樣方法檢測(cè)了50例bAC，50例非bAC腺癌的k-ras基因，36%的bAC、26%的非bAC有k-ras第12密碼子點(diǎn)突變，gGT→tGT(48%)；或gGT→gTT(43%)；或gGT→gAT(9%)，bAC與非bAC基本相同，而10例粘液型全部有k-ras突變，40例非粘型僅9例(23%)、8例硬化型僅2例(25%)K-ras突變，粘液型明顯高于其它3型，后三者之間無差異。作者認(rèn)為bAC為一類異源性腫瘤，粘液型的生物學(xué)特性不同于其它型。

2.p53：有野生型和突變型二種，前者為抑癌基因，后者為癌基因，p53基因突變或缺失是許多腫瘤發(fā)生的原因，有人認(rèn)為幾乎所有的肺癌都有p53基因的異常，用免疫組化方法檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌約50%，p53蛋白強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。有關(guān)bACp53變化的報(bào)道不一。kitamura等［10］研究了細(xì)支氣管肺泡上皮不典型增生(AAH)、bAC和不典型增生樣癌(早期bAC)p53蛋白(Do-7)表達(dá)：輕度aAH、高度aAH、aAH樣癌、bAC的陽(yáng)性率分別為8%、37%、64%、65%，結(jié)合腫瘤大小和ki-67免疫組化染色結(jié)果分析，作者認(rèn)為aAH、aAH樣癌是bAC發(fā)展的不同階段，也有報(bào)告，蛋白(B12)陽(yáng)性并不常見。

3.p16［11］：屬抑癌基因。marchetti用pCR-SSCPSouthern雜交，dNA序列分析方法研究了30例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和33例無轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞癌切除肺標(biāo)本(含7例bAC)，有轉(zhuǎn)移30例中5例原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶都有p16基因突變，其中1例bAC第132密碼子突變gCG→cCG(Ala→pro突變型)，無轉(zhuǎn)移病例皆無突變，作者認(rèn)為非小細(xì)胞肺癌p16基因突變不常見，僅見于轉(zhuǎn)移患者。

綜上所述，bAC與非bAC腺癌不同，有其特殊的臨床病理表現(xiàn)，越來越多的學(xué)者主張將bAC從肺腺癌中分出來，列為肺癌的一個(gè)獨(dú)立類型。肺腺癌患者吸煙率并未增加，bAC患者30%從不抽煙，看來吸煙與bAC關(guān)系不大，bAC病變很像羊的肺腺瘤病，后者是病毒感染引起，偶有報(bào)道牧羊人患彌漫性bAC者，但沒有病毒感染的直接證據(jù)。bAC具有發(fā)病年齡較低，男女性別無差別，病變多灶性等等特點(diǎn)，故人們又重新提出病毒病因的問題［1］。

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