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在腫瘤的發生發展過程中機體的免疫功能起著非常重要的作用，過去的研究多只涉及白細胞免疫系統，而紅細胞在其中所起的作用一直受到忽視。1981年Siegel[1]提出了紅細胞免疫系統（Red－cellimmunesystem）的新概念，開辟了機體免疫系統的新領域。目前對紅細胞免疫功能的表現、機理、調節機制與疾病關系等的研究都取得了一定的進展，紅細胞具有免疫功能已是不容質疑的事實，大量研究表明紅細胞也具有一定的免疫功能，因而對紅細胞的作用與地位有必要加以重新認識，本文將該方面研究進展綜合總結如下。

1腫瘤免疫中紅細胞的作用

1.1促吞噬作用

Forslid等[2]發現C3b致敏的酵母菌，中性粒細胞對其吞噬率為15％，當加入紅細胞后，吞噬率增加一倍，紅細胞碎片亦有相同作用。作者推測紅細胞所含抗氧化劑類物質能保護中性粒細胞吞噬過程中釋放的氧自由基對中性粒細胞的自身細胞毒作用，從而促進吞噬。徐瑛等[3]亦證明人紅細胞能明顯促進外周血多形核白細胞（PMN）吞噬功能，在紅細胞存在下對酵母菌的吞噬率增加70％左右，促吞噬作用與紅細胞補體1型受體（C3breceptor，CR1）數量不同有關。將肺癌患者的紅細胞和淋巴細胞按一定步驟與經血清致敏的癌細胞作用，觀察肺癌患者紅細胞與淋巴細胞圍攻癌細胞情況。結果顯示：肺癌患者紅細胞與淋巴細胞不僅可各自單獨圍攻癌細胞，且具有協同抗腫瘤免疫作用，肺癌患者紅細胞對淋巴細胞免疫粘附癌細胞的促進作用較正常人降低[4]。徐瑛[3]檢測了惡性腫瘤患者紅細胞促PMN吞噬能力，發現患者紅細胞促吞噬率明顯低于正常人，認為癌瘤患者紅細胞CR1減少是紅細胞促PMN吞噬減弱的原因之一。郭峰等[5]發現紅細胞能直接粘附腫瘤細胞，腫瘤細胞經與補體作用后粘附紅細胞能力明顯增強，并能促進淋巴細胞、粒細胞對腫瘤細胞的粘附，而CR1單克隆抗體能抑制紅細胞粘附腫瘤細胞的活性，說明在腫瘤免疫中紅細胞有免疫調控，增強其它細胞功能的作用，這種作用是紅細胞膜上的CR1介導的。Siegel推測紅細胞能阻止癌細胞在血循環中擴散，因為癌細胞在外周血中遇到紅細胞的機會比白細胞大1000倍，癌細胞表面覆蓋有抗體補體，易被紅細胞粘附而被捕捉吞噬。

1.2清除循環免疫復合物

腫瘤產生的大量抗原與血中抗體形成的免疫復合物（IC）被認為是一腫瘤免疫抑制因子，是造成腫瘤免疫逃逸的原因之一。IC沉著于組織某些部位，激活補體系統，亦可造成組織損害。紅細胞膜具有CR1，通過CR1，紅細胞與抗原－抗體－補體復合物結合，并將其運送至肝脾固定吞噬系統，IC從紅細胞上解離，被吞噬細胞吞噬清除，釋放IC后的紅細胞可再回到血循環中，仍具有結合IC的能力[8]。CR1為分子量205000的糖蛋白，存在于紅細胞、B細胞、PMN及單核細胞上，每種細胞所含CR1數量不同，紅細胞為950，B細胞為2100，PMN為57000，單核細胞為48000，從數字上看每個紅細胞所含CR1數僅為有核細胞的1/20～1/50，但由于血循環中紅細胞數為有核細胞數的1000倍，而血循環中95％的CR1是分布于紅細胞上的，清除IC主要是紅細胞而非白細胞。Medof[6]等的體外試驗結果支持上述推測，他們將抗原－抗體－補體的復合物與人血細胞混合孵育，然后測定各類細胞結合復合物的數量，結果發現紅細胞結合了82.8％～84.8％的復合物，而中性粒細胞與單核細胞分別結合了8.3％～15.2％和1.6％～5.8％的復合物。最近發現紅細胞CR1與有核細胞CR1在功能和結構上不同，紅細胞CR1在細ど系姆植汲蝕匭?cluster)。Paccaud等[7]比較了PMN與紅細胞結合IC的能力，發現在相同細胞濃度下，PMN結合IC能力與紅細胞結合IC能力相同，盡管PMNCR1數量是紅細胞CR1數量的4倍，在相同CR1數量條件下，靜止的或激活的PMN結合IC的能力始終低于紅細胞。電鏡下發現紅細胞上50％的CR1呈簇性分布，而PMN小于15％，激活的PMN雖CR1數量增加，但簇性CR1的數量并不增加，因而認為PMN的功能是組織吞噬，清除IC為紅細胞的功能。

1.3效應細胞樣作用

紅細胞表面有過氧化物酶，能使紅細胞直接銷毀粘附的抗原物質，從而起效應細胞樣作用。郭峰等[6]發現紅細胞能與多種癌細胞發生粘附包括血清致敏的肝癌原代、傳代細胞株，鼠淋巴母細胞瘤，艾氏腹水癌細胞，各種腫瘤細胞與紅細胞形成花環的百分率平均值大16％～60.97％。電鏡下可見紅細胞發生變形運動以順應腫瘤細胞的表面形態，甚至還可發生阿米巴樣運動，包繞壞死的腫瘤細胞碎片，粘附處的紅細胞膜與腫瘤細胞膜粘附、融合。腫瘤細胞與紅細胞結合處有破損現象，在紅細胞中可見癌細胞碎片，這種粘附作用可被CR1單抗或C3多抗阻斷。

1.4紅細胞對淋巴細胞和細胞因子的調控作用

Yaelli[8]等觀察了紅細胞對LAK細胞殺傷活性的影響，作者采用51Cr釋放微量細胞毒法檢測了12例癌癥患者LAK細胞對Daudi腫瘤細胞的殺傷活性，發現在培養時未用Ficoll－Hypaque液離心除去紅細胞者其LAK細胞活性較除去紅細胞者增強1～3倍，最大1例達20倍，進一步發現紅白細胞比從3～100:1時，溶解瘤細胞活性逐漸增強，在100:1時至少增加2倍，并證明紅細胞的增強作用是在LAK細胞培養的誘導期且需要細胞間的接觸。因而認為制備LAK細胞時不需要分離除去紅細胞，相反加入適量的紅細胞對增強LAK細胞毒活性更為有益。

NK細胞(Naturekillercell)在體內擔負著重要的免疫監視功能。紅細胞能直接增強NK細胞的抗腫瘤活性，Shou等[9]檢測了在紅細胞存在下NK細胞毒活性，發現紅細胞與效應細胞比值為1.3:1時NK細胞毒活性開始增強，在2.5～20:1時增加最明顯，不論自體，同種異體或異種紅細胞都能使NK細胞活性增強，但破碎的紅細胞無增強作用，增強作用可能與NK細胞上補體受體有關。郭峰[6]亦發現，當在效：靶：RBC比為10:1:25的條件下時加RBC組NK細胞活性明顯高于未加RBC組。腫瘤患者紅細胞對NK細胞活性的正性效應降低。Shou[10]最近發現在RBC的胞漿內存在著一種自然殺傷細胞增強因子(NatureKillerEnhancingFactor,NKEF)能增強NK細胞活性，并對其理化特性做了初步分析，認為RBC在調節NK細胞方面可能起著重要的作用。

Sigfuon等[11]發現，用美州商陸絲原刺激淋巴細胞轉化，加自身紅細胞可增加淋巴細胞轉化率和IgG、IgM、IgA的合成。Virella等[12]進一步實驗發現，在培養前紅細胞與抗LFA－3單克隆抗體作用或淋巴細胞與抗CD2的單克隆抗體作用后培養時不增加B細胞反應，說明淋巴細胞轉化合成抗體與紅細胞LFA－3和淋巴細胞CD2相互作用有關。

紅細胞能使人T細胞增殖加強，促進T細胞IL－2受體表達以及腫瘤壞死因子[13]和γ－干擾素產生[14]。用PHA刺激人外周血單個核細胞可誘導干擾素產生，Keyes等[14]發現在培養時加入紅細胞可使干擾素產量增加4～10倍，干擾素產量隨紅細胞與淋巴細胞比值關系而變化，最適宜濃度為10～50:1。紅細胞的促進作用與血型無關，紅細胞碎片亦有相同刺激作用，抗CD2的單克隆抗體可抑制紅細胞對T細胞產生干擾素的促進作用。Kalechman等[15]亦發現在培養時加入自身RBC可使人單核細胞或鼠脾細胞對亞適合劑量的絲裂原的反應增強，包括細胞增殖，IL－2、IL－3、IL－6、克隆刺激因子及γ－干擾素的分泌增加，這種增強效應為劑量依賴性的。還發現在無絲裂原存在下RBC能增強人單核細胞及鼠脾細胞IL－2R的表達，這種增強效應與紅細胞膜與T細胞上的CD2分子相互作用有關。

2紅細胞免疫功能的調控及意義

Siegel等[1]在兔血清中發現了抑制紅細胞免疫粘附的因子，該因子為一不耐熱物質，58℃30分鐘可除去其活性，推測該因子為一大分子物質，機體通過控制該因子的合成來調節紅細胞免疫功能。Yin等[16]發現該因子為一種球蛋白，對熱不穩定，有與賴氨酸結合的位點，該因子可阻止IC粘附到紅細胞上，降低紅細胞粘附攜帶IC的能力。郭峰等[17,18]還發現血清中除存在紅細胞免疫抑制因子外，還存在著紅細胞免疫粘附促進因子，該因子耐熱，58℃不能滅活。在正常人血清中促進因子活性明顯大于抑制因子，腫瘤患者抑制因子活性上升，促進因子活性下降，因而認為機體內存在著紅細胞免疫正負調節機制，該調節機制紊亂可能是某些疾病發生發展的原因。最近還發現β內啡肽、胸腺素、轉移因子[6]等對紅細胞免疫功能有促進作用，說明神經內分泌系統、白細胞系統亦參加紅細胞免疫功能的調控。臨床上已發現腫瘤患者血清中紅細胞免疫抑制因子活性增強。

3腫瘤紅細胞免疫功能改變

章岳山等[19]發現，近交系615小鼠在接種可移植性組織細胞淋巴瘤LII后，小鼠紅細胞免疫功能隨著腫瘤的發展呈下降趨勢，在腫瘤侵襲早期和中期下降最為迅速，而腫瘤轉移開始至腫瘤轉移晚期以后，其下降速度減慢，認為這一改變可作為評估腫瘤發展程度的參考指標之一。

Currie等[20]采用抗CR1單克隆抗體檢測腫瘤患者紅細胞CR1受體數，發現在Hodgki病、小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌和淋巴瘤，其CR1受體數較正常人減少將近一半，而在緩解期均有不同程度的恢復，因而認為紅細胞CR1減少為獲得性的，對紅細胞CR1檢測可能對判定腫瘤患者病情轉歸有意義。已發現在乳腺、胃、大腸、肝、卵巢、血液系統等多種腫瘤患者CR1活性降低。紅細胞CR1減少，一方面使紅細胞對腫瘤細胞的調理促吞噬作用功能降低，另一方面導致IC清除障礙，循環中IC增高。在腫瘤患者血清中存在著促進腫瘤生長的因子，稱封閉因子，目前認為該因子為腫瘤抗原與抗體形成的免疫復合物，IC增高加重破壞了宿主抗腫瘤免疫能力，造成惡性循環，腫瘤細胞逃逸宿主免疫系統的攻擊得以生長繁殖。

Siegel[1]推測紅細胞能阻止癌細胞在血循環中的擴散，但缺乏證據。郭峰等[6]證明紅細胞與癌細胞能發生粘附，在艾氏腹水癌腹水中發現了紅細胞包繞癌細胞形成花環的現象即為一例證，從而在形態學上有力地支持了Siegel[1]的這一推測，更重要的是紅細胞與癌細胞發生粘附后除可促進吞噬細胞吞噬外，紅細胞本身還表現出效應細胞樣作用，這一新發現對探討紅細胞在腫瘤免疫中的作用很有意義。已發現荷瘤小鼠紅細胞粘附腫瘤細胞能力明顯低于正常鼠；臨床上，已發現在乳腺癌、胃癌、食管癌等患者，紅細胞粘附腫瘤細胞能力降低，同時還發現在消化道癌患者腫瘤紅細胞花環率高低于手術后證實腫瘤發生轉移與否有相關性，手術切除腫瘤可使患者的紅細胞免疫功能改善。因而，檢測紅細胞免疫功能可能對判斷腫瘤轉移，療效估計及預后有一定價值。Nieha等[21]最近在多種癌細胞上檢測到補體抑制蛋白CD46(MCP)，CD55(DAF)及CD59(Protectin)的表達，CD46可協助I因子加速對C3b的滅活，避免C3b沉積在癌細胞表面，從而使紅細胞不能通過其CR1受體與癌細胞發生免疫粘附，這可能是腫瘤免疫逃逸的機制之一。

紅細胞免疫功能提出至今已取得了很大進展，但許多問題尚待澄清。腫瘤患者紅細胞CR1減少是腫瘤發展過程產生的還是引起腫瘤的原因之一？抑制因子及促進因子的來源性質，相互作用機制及在腫瘤發病中的作用，紅細胞粘附腫瘤細胞的意義等仍需做進一步的研究。另外能否通過藥物調節紅細胞免疫功能來治療某些疾病亦是今后需進一步研究的方向。

參考文獻

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3徐瑛，郭峰，葉天星.紅細胞增強中性粒細胞吞噬作用及紅細胞過氧化物岐化酶的臨床意義.上海醫學,1990;13(6):346

4張，唐敏章.肺癌患者紅細胞與淋巴細胞的協同抗腫瘤作用.中國腫瘤臨床，1994;21(12):898

5郭峰，黃盛東，赫麗，等.紅細胞在腫瘤免疫中的作用.中華微生物學和免疫學雜志，1995;15(3):183

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