導語：鉑類金屬配合物臨床治療惡性腫瘤多發病論文一文來源于網友上傳，不代表本站觀點，若需要原創文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

編者按：本文主要從經典鉑類抗癌藥物；非經典鉑類抗癌藥物；鉑類抗腫瘤藥物研究展望三個方面進行論述。其中，主要包括：第一代鉑族抗癌藥物—順鉑：它是最經典的無機鉑類配合物、第二代鉑抗癌物—卡鉑：卡鉑的使用劑量比順鉑高很多、第三代鉑類抗癌藥物：在水中溶解度為8mg/mL,介于順鉑與卡鉑之間、反式Pt(II)配合物：反式鉑配合物的動力學活性降低，活性提高、Pt(IV)類配合物：具有脂溶性的四價鉑配合物被認為是口服鉑抗癌藥的選擇范圍、目前臨床使用的抗癌藥物為細胞毒性藥物、合成新的抗腫瘤藥物也是一種新的思路等，具體材料請詳見。

惡性腫瘤是一類嚴重威脅人類健康的多發病。抗腫瘤藥物的研究也一直是人們關注的問題。

鉑類藥物是臨床治療腫瘤應用較多的抗癌藥物之一。自從1965年美國Rosenberg偶然發現順鉑具有抗癌活性以來，鉑類金屬配合物就引起了人們的廣泛關注，隨著人們對金屬配合物的結構和藥理作用認識的進一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的鉑類配合物不斷被研制出來。文章總數了鉑類抗癌藥物的進展以及結構與其抗腫瘤活性、毒副作用的關系[1]。

1.經典鉑類抗癌藥物

經典的鉑類抗癌藥物多為順式的Pt(II)配合物，自從1978年順鉑進入臨床以來，這一類藥物一直是治療惡性腫瘤的主要藥物之一。

1.1第一代鉑族抗癌藥物—順鉑(cisplatin)

順鉑為順式—二氯二氨合鉑(Ⅱ)(cis-dichlorodiammineplatinum(II))的俗稱，其結構見chart1[2]。

它是最經典的無機鉑類配合物，早在19世紀末就被化學家合成出來，但其抗癌作用則是在1965年才被美國生理學家Rosenberg偶然發現。順鉑表現出廣譜高效的抗癌活性，現在臨床采用的聯合化療方案中，有70-80%以順鉑為主藥或有順鉑參與配伍，是治療癌癥的首選藥物之一。但是，由于他水溶性小，使腫瘤細胞產生獲得性耐藥性，有很強的毒副作用，包括腎毒性、耳毒性、神經毒性及腸道毒性。而且，PtCl2(NH3)2在水中的溶解度不大，并實施靜脈注射[3]。

1.2第二代鉑抗癌物—卡鉑(Carboplatin)

卡鉑的化學名為:1,1-環丁而羧酸二氨合鉑（II）（chart2），起作用機理與順鉑相似，但化學穩定性好，由于結構式中引入了親水性的1，1-環丁二羧酸作為配體，溶解度比順鉑高16倍，因此腎毒性和引發的惡心嘔吐均低于順鉑[3]。但是，卡鉑的使用劑量比順鉑高很多，同樣需要靜脈注射，而且與順鉑有交叉耐藥性（交叉度達90%）。

1.3第三代鉑類抗癌藥物——奧沙利鉑（oxaliplatin）

奧沙利鉑全稱是草酸-(反式-L-1,2-環己二胺)合鉑，是一個十分穩定的化合物，在水中溶解度為8mg/mL,介于順鉑與卡鉑之間。其結構式為chart3。作為第一個上市的二氨基環己烷(dach)為載鉑配體的一類鉑配合物，它不僅改善了順鉑及卡鉑的毒副作用，而且擴大了它們的活性譜，對許多耐順鉑或卡鉑的細胞株或瘤株具有活性。奧沙利鉑活性與順鉑相似，其主要靶分子亦為DNA,也是與DNA形成加合物[4]。在一組小鼠白血

病模型中，其抗腫瘤活性優于順鉑，較順鉑有更強的DNA合成抑制作用[5]。

2.非經典鉑類抗癌藥物

以順鉑為模式的順式Pt(II)類抗癌藥物雖然具有廣譜高效的抗腫瘤作用，但仍比免不了毒副作用和交叉抗藥性等缺點。最近十幾年，基于對腫瘤細胞對鉑配合物耐藥機理的深入了解，人們不再囿于順鉑、卡鉑的經典模式，大膽設計出不同于原來構效關系的非經典藥物具有代表性的如：具有具有不同抗癌機理的反式鉑配合物，具有口服活性的Pt(IV)配合物JM216等[6]。

2.1反式Pt(II)配合物

順鉑的反式類似物transplatin即trans-[PtCl2(NH3)2]比順鉑的動力學活性強，更易失活，無抗癌活性。若用一個或兩個空間位阻較大的胺代替氨，反式鉑配合物的動力學活性降低，活性提高。用含N的平面雜環，如吡啶、N-甲基咪唑、噻唑、喹啉、異喹啉、苯并噻唑取代transplatin中的一個或兩個NH3，細胞毒活性大大提高，且高于相應的順式配合物[7]。亞砜取代NH3系列的配合物，活性大小依RR’SO的性質而定，如含有Me2SO和MeBzSO的配合物的細胞毒性已經與順鉑相近。Farrel發現亞砜取代氯的平面雜環反式鉑配合物,水溶性大大提高[8]。用脂肪族的非平面雜環配體哌啶或哌嗪和芳香平面配體同時取代transplatin的氨，發現細胞毒活性極大提高[9]。

2.2Pt(IV)類配合物

Pt(II)類配合物化學性質活潑,穩定性較差，口服時在消化道發生降解，同時脂溶性低也影響藥物的吸收，所以只能采取靜脈注射給藥。為此,具有脂溶性的四價鉑配合物被認為是口服鉑抗癌藥的選擇范圍。

2.2.1JM216

JM216時第一個進入臨床研究的具有口服活性的鉑類抗癌藥物，也稱賽特鉑，英文名為Satraplatin[10]，化學名為順式-二氯-反式-二乙酸-順式-氨環己氨鉑（IV）,結構式見chart4。

由于四價鉑離子的最外層電子為低自旋得d6構型，固態JM216的化學性質很穩定，有機酸根和有機胺配體的存在增加了其親脂性，難溶于水，其水溶液弱酸性，在水種及稀鹽酸中較穩定，隨酸度增大，穩定性降低。體外研究表明，JM216對七株人癌細胞吸納事了同順鉑相似的細胞毒性，且細胞毒性更依賴于藥物的暴露時間。對耐受順鉑的三個細胞具有活性，說明于順鉑無交叉耐藥性[11]。JM216的限制劑量毒性主要是骨髓抑制（白血球減少和血小板降低），在嚙齒類動物試驗中，無神經毒性和腎毒性[12]。目前該藥正處于III期臨床研究階段。

2.2.2反式Pt(IV)配合物

Kelland等發現反式混胺Pt(IV)配合物的抗癌活性一般要比其相應的Pt(II)配合物高。當其中RNH2中R為脂肪烴、脂環烴、芳烴或雜環化合物時，配合物顯示較好的抗癌活性；而當RNH2中R為短脂肪鏈、嗎啡、吡啶、喹啉等環時，配合物沒有活性[13]。

JM335，即反，反，反二氯·二羥·氨·環己胺合鉑(Ⅳ)，對人卵巢癌細胞系母體及獲得順鉑耐藥的亞系，JM335和順式類似物JM149，即順，反，順二氯·二羥·氨·環己胺合鉑(Ⅳ)顯示了不同的交叉耐藥模式[14]。對于通過降低鉑的累積而耐藥的細胞體系，JM335和JM149都與順鉑無交叉耐藥；對于通過促進鉑DNA的修復和或提高對鉑DNA加合物的耐受能力而耐藥的細胞體系，JM335無交叉耐藥性[15]。

3.鉑類抗腫瘤藥物研究展望

目前臨床使用的抗癌藥物為細胞毒性藥物，所以常常出現毒副作用。提高抗癌藥物療效，降低副作用的最有效手段是靶向給藥，即選擇有一定特異性的載體，把抗癌藥送到腫瘤部位。用順鉑等有效的抗癌藥物作為彈頭，選擇對腫瘤有高度選擇性的單克隆抗體或多糖作為載體，通過化學偶聯組成生物導彈，是治療癌癥的一種新思路，通過載體將順鉑等藥物定向送到腫瘤部位，存在于癌細胞中的酶催化載體水解，釋放出抗癌藥物，這種將鉑類抗癌藥物與生物技術結合的新方法將大大提高療效和降低毒副作用。

另外，結合我國的特點，將中草藥的有效成分與鉑結合，合成新的抗腫瘤藥物也是一種新的思路。目前斑蝥的有效成分班蝥素用于治療肝癌已取得很大的成功，斑蝥素水解后成斑蝥酸，是一種能與鉑絡合的配體，我國學者先后合成了一系列以斑蝥酸為配體的鉑類配合物。這類配合物的水溶性好，毒性低，抗癌作用強，很可能成為我國一類創新的抗癌藥.多核鉑抗癌藥[16]。鉑中草藥是我國特有的,已有上千年歷史紀錄.其中有很多具有解毒和抗癌作用的成分，相信除了斑蝥酸以外，還有許多具有抗腫瘤活性或與鉑結合后可以抗腫瘤的中藥等待我們去研究探索，把中藥與鉑結合尋找新藥是具有我國特色的一種策略。

參考文獻

[1]任宏斌,魏紅.金屬配合物抗癌藥物研究藥學實踐雜志,2001年第19卷第2期,P117-119.

[2]戚穗堅,陳琪,彭文烈,徐安龍.鉑類抗腫瘤藥物的研究進展（I）中山大學學報（自然科學版）2000年12月第39卷增刊（2）,P96-100.

[3]郭建陽,鄭念耿.鉑類金屬抗癌藥物的研究進展貴州大學學報(自然科學版),第20卷第2期,P210-214.

[4]GolombG,FishbeinI,BanaiS,etal.Atheroscle-rossis[J].1996,125(2):171-182.