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【關鍵詞】機體生物節律性

人們用藥的目的是為了防病治病，維持自身的身體健康以保持時代生生不息。為了使藥物獲得滿意的治療效果，最大限度地提高療效，把不良反應控制在最小范圍，不僅要注意用藥種類的選擇，而且要根據每個患者的各種生理特性，對藥物的劑量、給藥間隔時間及次數調節，即根據機體生物節律性特點合理使用藥物。

生物節律主要指一切生物以日為周期的近日節律性，又稱晝夜節律，人的生物節律在24h內有不同的變化，如體溫、血糖含量、基礎代謝、激素分泌、酶的活性等。用藥的目的在于防病治病，因此在認識晝夜節律性的前提下根據這些生物節律設計藥物的治療方案，才有可能最大限度地提高療效使不良反應減少到最小。

1機體節律對藥動學的影響

許多藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間的不同而發生變化。茶堿作為一種非特異性的磷酸二酯酶抑制劑，用于支氣管哮喘的治療已有數十年的歷史，因其有效血藥濃度范圍較窄，故宜進行血藥濃度監測，結果表明口服氨茶堿因給藥時間不同，消化道吸收速度表現也不同:有日間活動、夜間休息生活規律，健康成年男子9點或21點口服氨茶堿125mg（茶堿100mg）,9點用藥與21點用藥比較血中茶堿濃度的tmax顯著縮短，Cmax明顯提高。表明茶堿9點用藥吸收快［1］。

機體生物節律也影響到藥物的分布及與血漿蛋白的結合。如健康正常成年人一次口服地西泮，9點用藥比21點用藥，Cmax明顯增高且tmax明顯縮短。但t1/2及AUC0-∞完全沒有差別。并且同時觀察到絕食時胃內幾乎沒有食物的狀態下經口服給藥時，因給藥時間的不同引起的藥物動態差別不消失。絕食時靜脈給藥5mg地西泮9點給藥組一直到靜注4h血中總地西泮濃度都明顯增高，且此段時間的血漿蛋白結合率9時給藥組明顯升高［1］。由此表明，Cmax的變化與血漿中地西泮的蛋白結合率比變化有關，即與血漿中蛋白含量的晝夜節律性相關。

機體節律性同樣影響到藥物的代謝。動物實驗報告證明藥物代謝酶具有晝夜節律性，藥物的肝臟代謝具有晝夜節律性。如抗腫瘤藥白消安的血藥濃度，即使以一定的速度持續靜注，也表現出明顯的晝夜節律性。由于這類藥物代謝的主要在肝臟，因此血藥濃度的節律性變化與肝臟代謝的晝夜節律性有關。

由于尿的pH值有晝夜節律性，所以像水楊酸類、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節律。阿司匹林在早6點口服，體內消除慢、半衰期長、藥效高，下午6~10時給藥療效較差。

2機體的生物節律對藥物效應性及毒性的影響

機體的節律性不僅對藥動學方面有影響，對藥物的作用效果、毒性也有影響。降血脂藥羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）抑制肝臟合成膽固醇限速酶的活性，使膽固醇合成受阻，血漿膽固醇濃度降低，同時肝臟低密度脂蛋白受體（LDL-Receptor）活性亢進，促使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）代謝，使血清LDL大量被攝入肝臟而使血清膽固醇降低。膽固醇的合成受機體節律性的影響，夜間合成增加，對比實驗證明，晚飯后給藥，降低血清膽固醇作用強，與機體節律性相符。機體生物節律性表現在藥物毒性方面也很明顯。如茶堿對小鼠的毒性，在夜間最小而白晝（12~16時）最大。毒毛旋花子甙K對豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨最大［1］。

3某些藥物的時間節律特點及合理應用

3.1腎上腺皮質激素類腎上腺素皮質激素分泌的晝夜節律性是相當明顯而恒定的，每日上午8~10時為分泌高峰，隨后逐漸下降，午夜12時為低潮，這是由ACTH晝夜節律所引起。如果在血漿中皮質激素的自然峰值時一次給藥，則對腦下垂體促皮質激素釋放的抑制程度要比通常平均分3~4次的給藥方法輕得多。如果在夜間低潮時給藥，則嚴重抑制促皮質激素的釋放，而使第二天仍處于很低的水平。如果皮質激素用量過大，對促皮質激素釋放的抑制可持續2天，至第3個周期方能恢復正常節律。因此，長期服用皮質激素的患者可以采用每日晨給藥法，即每晨7~8時一次給藥，用短時間作用的可的松、氫化可的松等；或隔晨給藥法，即每隔1日，早晨7~8時一次給藥，應用中效的強地松，強地松龍等。如此與每日分次給藥相比，可使副作用降至最低。然而，若應用糖皮質激素治療由于腎上腺素增生而導致雄激素分泌過多的腎上腺性征異常癥患者時，為了抑制腦垂體分泌ACTH,則必須采用與上述相反的分次給藥方法。

3.2胰島素的應用胰島素的降血糖作用，不論對正?；蛱悄虿』颊叨加袝円构澛尚裕瓷衔纾ǚ逯禃r為10時）的作用較下午強。因糖尿病患者的致糖尿病因子的晝夜節律在早晨也有一峰值，其作用增強的程度較胰島素早晨所增強的程度更大。故糖尿病患者早晨應用胰島素其量仍需大一些。

3.3抗哮喘類藥物茶堿類藥物9點服藥吸收快，而晚9點服藥吸收慢。由于黎明前（早晨4時左右）血中腎上腺素濃度，cAMP濃度底下，而組胺濃度增高，故此時呼吸功能下降。支氣管哮喘患者多半是黎明前加重的夜間發作型，根據這一特點，可采用日低夜高的給藥劑量。例如對慢性阻塞性肺炎的患者，可于上午8時服茶堿緩釋片250mg，晚8時服500mg可使茶堿的白天、夜間血藥濃度分別在10.4μg/ml和12.7μg/ml［1］，有效血藥濃度維持時間較長，臨床效果好而不良反應較輕。其他抗哮喘藥如間羥喘寧（早8時5mg、晚8時10mg口服）、沙丁胺醇緩釋片（臨睡服用16μg）也可獲得滿意療效。

3.4抗癌類藥物實驗證明，上午10時是抗癌藥物使用的最佳時間，因為癌細胞的DNA在每天上午10點生長速度最快，晚10~11時生長速度最慢，而正常人的細胞在早4時生長最快?？拱┧帲ㄈ绨⑻前眨┎捎闷鸱浇o藥，將最高劑量的中點安排在早晨9點30分，能取得較高療效，而且可以使毒性降低，提高治療指數。用阿霉素治療小鼠艾氏腹水癌，若在中午12點給藥則存活期較常規用藥延長，若在夜間給藥則存活期反而縮短［1］。

3.5阿司匹林研究報道，隔日口服阿司匹林325mg可以明顯抑制上午6~9時心肌梗死的發作高峰，使這一期間的發作明顯降低。而其阿司匹林的降低血小板聚集作用無時間節律性，即在24h的任意時刻都具有完全相同的作用。

3.6硝苯地平對心絞痛發作表現的晝夜節律影響存在一定差別，日平均劑量80mg的硝苯地平對心電圖心肌缺血有明顯的改善作用，幾乎可完全取消通常于上午6~12時發作的心肌缺血高峰，對下午21~24時的心肌缺血也有一定的改善作用，但強度明顯不如前者。硝苯地平對血壓的晝夜波動性影響較強，口服20~60mg，每日2次，可有效降低血壓，并可明顯控制血壓的節律性波動，但不影響心率的晝夜節律。

3.7抗炎類藥物消炎痛常用于治療風濕、類風濕性關節炎，其抗感染作用早7~8時給藥作用最強，晚7~8時給藥作用最弱。同樣劑量早8時與晚8時給藥所產生的作用相差較大。消炎痛常有副作用，為使患者易于耐受，可考慮早晚分服，夜間酌增劑量，而不宜將每日劑量平均分配服藥。

3.8鐵劑在下午7時服用與上午7時服用相比，其吸收率可增加1倍，臨床上每晚服用0.3~0.6g可收到滿意療效。

3.9地高辛不同時間內給藥，24h內均有兩個吸收峰，第一峰一般在2h出現，第二峰一般在8h后出現，從相對生物利用度看，早8點服藥最佳，下午4時最差。

3.10抗組胺藥賽庚啶對變態反應的抑制作用，早7時給藥抑制變態反應長達15~17h，而晚上7時給藥僅能抑制6~8h。

3.11利多卡因上午7時前臂皮內注射，其局部麻醉作用可維持20min，而在下午3時注射可維持52min，晚上11時注射又下降至25min。

3.12三環類抗抑郁藥阿米替林9時與21時一次口服給藥比較：血中阿米替林tmax縮短，Cmax升高，其鎮靜與唾液量減少等末梢抗膽堿作用，9時給藥較強。因三環類抗抑郁藥半衰期（t1/2為9~36h）較長，故可采用每日1次睡前服藥的方法，以減少副作用。

［參考文獻］

1徐淑云.臨床藥理學，第3版.北京：人民衛生出版社，2005，146-151