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【關鍵詞】肺炎鏈球菌;疫苗

1881年由美國的史丹伯格和法國的巴斯德在各自實驗室同時分離一株革蘭陽性雙球菌，即肺炎鏈球菌（S.pneumoniae，SP）。作為一種條件致病菌，SP常寄居于正常人的鼻咽腔中，形成帶菌狀態，當機體免疫力下降時，尤在呼吸道病毒感染后或嬰幼兒、年老體弱者易發生肺炎鏈球菌肺部感染。肺炎鏈球菌是引起兒童社區獲得性肺炎最常見的細菌病原，還可引起胸膜炎、膿胸、腦膜炎、敗血癥、中耳炎等侵襲性疾病。隨著抗生素的大量使用，相繼出現對青霉素、大環內酯類、喹諾酮類或三代頭孢菌素等抗菌藥耐藥或多重耐藥的SP。

1SP的耐藥趨勢

長期以來，SP對青霉素具有高度的敏感性，人們將其作為治療肺炎鏈球菌的首選藥物。1967年澳大利亞的Hansman和Bullen首次從l例25歲患低丙種球蛋白血癥和支氣管擴張的女性患者痰液中分離出首株青霉素低度耐藥的肺炎鏈球菌（penicillinresistantstreptococcuspneumoniae，PRSP）。此后陸續有耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）的報道，并且SP對青霉素耐藥逐年增長。SP不僅出現對青霉素耐藥，隨著抗生素的過度使用，也出現對其它抗菌藥物如大環內酯類、喹諾酮類及頭孢菌素等多重耐藥，并且其耐藥率呈不斷上升趨勢。近年的資料顯示：PRSP及多重耐藥株在全球持續增長［1］。1999～2000年對國內4所醫院SP的耐藥現狀研究發現：青霉素耐藥率為13.8%，中介的為12.1%。紅霉素、四環素、復方磺胺甲口惡唑的耐藥率高達62.9%～77.4%［2］。1997～2000年對北京地區SP的耐藥性監測顯示對紅霉素、四環素和復方磺胺甲口惡唑的耐藥率非常高，2000年分別為87.4%、89.3%和88.3%［3］。2002～2003年，全國5個地區青霉素中介的肺炎鏈球菌（PISP）為23.7%，青霉素耐藥率為22.7%［4］，PRSP發生率從高到低依次為杭州（44.1%）、武漢（26.2%）、沈陽（21.5%）、上海（20.8%）、北京（18.5%）；同時SP對紅霉素、克林霉素的耐藥率亦高達80%以上。2003年7月，在韓國召開的第4屆抗微生物制劑及耐藥國際論壇（ISAAR）上報道中國耐青霉素鏈球菌肺炎發生率為45%，上升至12位，較3年前明顯上升［5］。2003～2004年青島地區SP的耐藥性檢測顯示對紅霉素、四環素和復方磺胺甲口惡唑有較高的耐藥率，分別為73.8%、76.6%和91.6%［6］。SP出現對多種抗生素耐藥，甚至出現多重耐藥現象，給臨床治療帶來困難，如何預防侵襲性肺炎鏈球菌疾病（IPD）發生，降低病死率是人們努力的方向。

2SP的血清分型

SP的致病性與其菌體結構及代謝產物有關，包括莢膜（capsule）、溶血素（pnemolysin）、表面粘附素、神經氨酸酶（neuraminidase）。莢膜不僅是其毒力的必須條件，且莢膜多糖有群/型特異性，是分群/型的基礎。根據丹麥Neufeld在1902建立的莢膜腫脹實驗（quellungreaction），迄今為止肺炎鏈球菌可分為46個群，90個型。目前肺炎鏈球菌的各類疫苗的血清型都是用丹麥分型法來命名的。

并非所有血清型的SP都可致病，致病的SP血清型因地區、年代、人群的不同而不同。我國1981～1985年從病人不同標本中分離的712株SP菌株中，5型最多見，其次為6、1、19、23、14、2及3型［7］。日本2001～2003年從病人分離的114株肺炎鏈球菌中最常見的是19F型，其次為23F、6B、和3型［8］。因此，監測SP血清型，尤其是引起侵襲性疾病的SP血清型十分重要，能為確立SP菌苗的組分和疾病的防治提供重要科學依據。

3SP疫苗研究進展

多重耐藥SP的產生，潛在影響著臨床上對相關疾病的治療和預后，加重IPD的疾病負擔。因此，在人群中尤其是兒童，預防感染顯得尤為重要。目前應用最多的疫苗主要有兩種：肺炎鏈球菌多糖疫苗和肺炎鏈球菌多糖蛋白偶聯疫苗。

3.1肺炎鏈球菌多糖疫苗

1945年Macleod等的工作明確證實了肺炎鏈球菌莢膜多糖疫苗對同型感染有保護作用。多糖疫苗的保護性因莢膜結合了特異性抗體而增強，致使侵襲性肺炎鏈球菌受到調理并被快速清除。1977年美國成功研制14價肺炎球菌多糖疫苗。1983年末，WHO專家建議用新研制成功的23價疫苗代替14價疫苗。23價多糖疫苗所包含的血清型為15型、6B型、7F型、8型、9N型、9V型、10A型、11A型、12F型、14型、15B型、17F型、18C型、19F型、19A型、20型、22F型、23F型和33F型。這23個血清型的SP引起85％以上的侵襲性感染，適用于2歲以上兒童及成人。WHO規定疫苗接種后抗體陽轉或免疫后抗體為免疫前2倍或更高作為疫苗有效的指標。在大多數健康成人和老年人中，免疫后2～3周即可產生2倍和更高的特異性抗體，并且這種水平至少可維持5年［9］。肺炎鏈球菌多糖疫苗在兒童、成年人、老年人中具有良好的安全性和耐受性，其不良反應最常見的有發熱、局部紅腫等，但一般都是緩和的和一過性的［10］。

3.2肺炎鏈球菌多糖蛋白偶聯疫苗

肺炎鏈球菌多糖是不依賴T細胞的抗原，對免疫系統尚未發育完全的2歲以下的嬰幼兒的免疫效果很差或無效，加強免疫不能誘導T細胞的記憶應答，而這一年齡組肺炎鏈球菌腦膜炎和其他侵襲性感染的發病率最高。受流感嗜血桿菌偶聯疫苗的啟發，將肺炎鏈球菌多糖與蛋白共價結合，使多糖抗原轉變為依賴T細胞的抗原，能有嬰幼兒在免疫后產生良好的抗體應答，加強免疫后產生記憶應答。目前常用的與多糖結合的蛋白有五種：白喉類毒素（PncD）、CRM197蛋白（PncCRM）、破傷風類毒素（PncT）、腦膜炎球菌外膜蛋白復合物（PncOMPC）和既有白喉類毒素又有破傷風類毒素混合物（PncTD）［11］。

根據流行病學的資料，目前開發的肺炎鏈球菌多糖CRM197偶聯疫苗（PncCRM）包括了7個最常見的血清型：4型、6B型、9V型、14型、18C型、19F型和23F型。但這種疫苗缺少了亞洲等眾多發展中國家普遍存在的血清型1和5。為了有效地抑制更多型別的肺炎鏈球菌，在7價疫苗中加人了1、3、5和7F血清型并以流感嗜血桿菌D蛋白非脂質形式作為載體，構成一種新的疫苗（PnPD）即11價肺炎鏈球菌多糖蛋白D結合疫苗。它適用于2歲以下的嬰幼兒，其接種程序為于2個月、4個月、6個月各一劑，12～15個月加強一劑。

肺炎鏈球菌多糖蛋白偶聯疫苗對所有年齡組均具免疫原性，并且在嬰幼兒中誘導免疫記憶。1995年10月～1998年8月在美國加利福尼亞北部37868名健康嬰兒中進行了PncCRM效力、安全性和免疫原性的評估。結果表明該疫苗可有效預防疫苗型肺炎鏈球菌性感染和中耳炎［12］。根據美國7個地區1998～2001年的監測資料：肺炎鏈球菌多糖蛋白偶聯疫苗能有效降低低齡兒童的肺炎鏈球菌病的發病率，且可能降低成年人中該病的發生，同時也是減少耐藥型肺炎鏈球菌病發生的有效工具［13］。

3.3SP疫苗的研究趨勢

短期內，疫苗能幫助控制抗生素耐藥肺炎鏈球菌的傳播，但也存在著一些缺點：其保護效果只限于疫苗內的血清型別。隨著疫苗使用過程的延長，非疫苗型細菌在鼻咽部攜帶率也隨之增長。KyawMH等的研究表明，同源疫苗的應用使疫苗血清型以外菌株所致的感染性疾病增加，主要是血清型19A［14］。此外，一種疫苗包括如此多的型別也為疫苗的生產增加了困難，增加成本，超過了許多發展中國家經濟承受能力。

未來疫苗的進一步發展將是尋求新的組分和不同的方法以增強對其他肺炎鏈球菌型別的保護性免疫應答。有些蛋白抗原，如肺炎鏈球菌溶解素、自身溶解素、肺炎鏈球菌表面蛋白A（PspA）和肺炎鏈球菌表面粘附素均屬毒力因子，已在動物模型中證實都可誘發保護性免疫力。這些抗原可用為載體蛋白或作為與細胞因子融合蛋白的一部分，其本身也可作為蛋白疫苗［15］。對于DNA疫苗的研究，在動物中已得到開展。以誘導抵制不同蛋白抗原免疫應答為目的的DNA疫苗已在疾病模型中顯示了它們的保護效果。此外，將多種肺炎鏈球菌蛋白質混合制成聯合疫苗及活疫苗的研究也為疫苗的研制提供了新思路。

【參考文獻】

［1］KlugmanKP.Pneumococcalresistancetoantibiotics［J］.ClinMicrobiolRev,1990,3:171196.

［2］王輝,朱家馨,劉勇.1999～2000年中國4所醫院肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌的耐藥現狀［J］.中國抗感染化療雜志,2001,3(1):142149.

［3］俞桑潔,佟月娟,袁林.肺炎鏈球菌耐藥性的監測(1997～2000)［J］.中華兒科雜志,2001,39(8):492493.

［4］王輝,俞云松,劉勇,等.2002～2003年中國社區呼吸道常見病原菌的耐藥性監測［J］.中華結核和呼吸病學雜志,2004,27(3):155160.

［5］王輝.細菌耐藥發展的新動態［J］.傳染病信息,2004,l7(1):56.

［6］黃衛青,江秀愛,馬艷輝,等.青島地區肺炎鏈球菌的耐藥性檢測［J］.中國感染與化療雜志,2006,6(1):4243.

［7］丁紹卿,葉人邦,袁曾麟.肺炎鏈球菌血清學分型的研究［J］.生物制品學雜志,1988,1:1822.

［8］OishiK,YoshimineH,WatanabeH,etal.DrugresistantgenesandserotypesofPneumococcalstrainsofcommunityacquiredpneumoniaamongadultsinJapan［J］.Respirology,2006,11(4):42936.

［9］王曾禮.耐藥肺炎球菌感染與多糖疫苗的應用前景［J］.中華內科雜志,1998,37(6):420422.

［10］DzierzanowskaFangratK,SemczukK,GorskaP,etal.Evidencefortetracyclineresistancedeterminanttet(M)allelereplacementinaStreptococcuspneumoniaepopulationoflimitedgeographicalorigin［J］.IntJAntimicrobAgents,2006,27(2):159164.

［11］李連奮,譯.肺炎球菌疫苗［J］.生物制品快訊,2000,11:13.

［12］BlackS,ShinefieldH,FiremanB,etal.Efficacy,safetyandimmunogemicityofheptavalentpneumococcalconjugatevaccineinchildren［J］.PediatrInfectisJ,2000,19(3):187195.

［13］WhimeyCG,FarleyMM,HadlerJ,etal.Declineininvasivepneumococcaldiseaseaftertheintroductionofproteinpolysaccharideconjugatevaccine［J］.NEnglJMed,2003,348(18):17371746.

［14］KyawMH,LynfieldR,SchaffnerW,etal.EffectofintroductionofthepneumococcalconjugatevaccineondrugresistantStreptococcuspneumoniae［J］.NEnglJMed,2006,355(6):638.

［15］LeeLH,LeeCJ,FraschCE.Developmentandevaluationofpneumococcalconjugatevaccine:clinicaltrialsandcontroltests［J］.CritRevMicrobiol,2002,28(1):2741.