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摘要:甘草是我國(guó)著名的傳統(tǒng)中藥,通經(jīng)脈,利血?dú)?清熱解毒,具有降血脂、抗癌、抗干擾素誘生劑及增強(qiáng)細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,甘草酸是甘草中的主要活性成分,具有顯著的腎上腺皮質(zhì)激素樣作用,可用于人體抗衰老、抗炎、降壓、增強(qiáng)肌體免疫力、提高生理機(jī)能、抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)等,臨床上的應(yīng)用表明了確實(shí)的療效。本文對(duì)甘草酸豐富的藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞甘草酸藥理作用機(jī)制研究進(jìn)展

甘草為多年生草本植物甘草Glycyrrhizaurlensis的根及根莖,性味甘平,歸心、肺、脾、胃經(jīng),為我國(guó)著名的大宗常用中藥材和工業(yè)原料,國(guó)內(nèi)、國(guó)際市場(chǎng)需求量都很大,為臨床上最為常用的中草藥之一。甘草具有補(bǔ)脾益氣、潤(rùn)肺止咳、通經(jīng)脈,利血?dú)?清熱解毒,止血祛痰潤(rùn)肺的功效,廣泛地被用丁保肝、降血脂、抗癌、抗干擾素誘生劑及增強(qiáng)細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)等方面。現(xiàn)代科學(xué)研究表明,甘草中含有100多種有效化學(xué)成分,其中以甘草甜素、甘草次酸、甘草苷元和甘草多糖為主。甘草酸(GlycyrrhizicAcid,GA)是一個(gè)最重要的甘草甜素類(lèi)化合物,有顯著的腎上腺皮質(zhì)激素樣作用,可用丁人體抗衰老、抗炎、降壓、增強(qiáng)肌體免疫力、提高生理機(jī)能、抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)等,它以18-H的兩種差向異構(gòu)體存在(α體和β體),兩者均具有一定的生理活性,如甘草酸_銨(甘利欣)為α體制劑,具有明顯的降酶、抗炎和保肝作用;而強(qiáng)力寧和復(fù)方甘草甜素則為β體制劑。甘草酸在臨床上的應(yīng)用表明了其確實(shí)的療效,本文就近年來(lái)對(duì)甘草酸豐富的藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)行了綜述。

1抗腫瘤作用

體內(nèi)外抗腫瘤藥理模型的研究中,GA對(duì)不同腫瘤細(xì)胞株均顯示了較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用,通過(guò)致細(xì)胞變異及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等多種機(jī)制,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,發(fā)揮細(xì)胞毒作用。利用細(xì)胞胞質(zhì)溶膠混懸培養(yǎng)液以及完整的結(jié)腸細(xì)胞培養(yǎng)物兩種模型體系研究后發(fā)現(xiàn),GA通過(guò)抑制人體結(jié)腸腫瘤細(xì)胞中N-乙?；D(zhuǎn)移酶活性和DNA-2氨基芴的內(nèi)斂可產(chǎn)生抗該腫瘤株增值的藥理作用,顯著降低乙酰轉(zhuǎn)移酶類(lèi)在人體結(jié)腸腫瘤細(xì)胞清除系統(tǒng)的Km和Vmax的有效值[1],在亞細(xì)胞毒性濃度時(shí),顯著性抑制芳香胺N-乙基酰轉(zhuǎn)移酶在人體結(jié)腸腫瘤細(xì)胞瘤株(colo205)的活性,且這一抑制作用呈現(xiàn)出劑量依賴(lài)性。同時(shí),DNA-2-氨基芴內(nèi)斂結(jié)構(gòu)也受到了有效的抑制。該研究首次闡明GA通過(guò)抑制乙酰轉(zhuǎn)移酶活性和DNA加合物生成來(lái)抑制腫瘤的惡化,為臨床上GA的應(yīng)用提供廠新的思路。另外,GA可通過(guò)刺激黑色素瘤細(xì)胞B16所含的黑色素生成,加速腫瘤細(xì)胞的“老化”。GA可劑量依賴(lài)性增加酪氨酸酶的表達(dá)信使RNA(mRNA)在細(xì)胞間質(zhì)中的水平,進(jìn)而提高蛋白質(zhì)、酶活性、黑色素含量。研究過(guò)程中還發(fā)現(xiàn),GA能增加絡(luò)氨酸酶依賴(lài)性蛋白質(zhì)-2(tyrosinasc-rclatcdprotcin-2,TRP-2)的mRNA的表達(dá),對(duì)TRP-1卻無(wú)顯著影響,說(shuō)明GA在有效濃度范圍內(nèi)無(wú)細(xì)胞毒性,因此在無(wú)毒性濃度內(nèi)等量使用GA對(duì)正常黑色素生成無(wú)影響,以上結(jié)論表明GA通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活機(jī)制進(jìn)而誘導(dǎo)刺激黑素產(chǎn)生,發(fā)揮抗黑色素瘤的作用[2]。

GA的抗腫瘤藥理作用是多樣的,CHUNG等進(jìn)行系統(tǒng)的研究后,得出的構(gòu)效關(guān)系結(jié)論為進(jìn)一步以GA前體結(jié)構(gòu)開(kāi)發(fā)新藥物提供丁思路:①GA能減滅細(xì)胞癌變刺激物(如乙醇、丙酮、醋氨酚、CCl4等)活化:酶學(xué)測(cè)定,通過(guò)抑制肝微粒體細(xì)胞色素P450(CYPlA,)活性減少前致癌物的活化,GA具有化學(xué)性防癌的作用,可對(duì)抗四氯化碳、半乳糖胺及丙烯基甲酸鹽等化學(xué)物質(zhì)所致肝細(xì)胞癌變性損傷。α構(gòu)型既抑制“增毒”的細(xì)胞素P450同工酶活性,減少致癌物的代謝活化,又顯著誘導(dǎo)口相酶活性,加快毒物和致癌物的排泄。α和β構(gòu)型GA的抗癌變和急毒實(shí)驗(yàn)比較研究顯示,α體抗D-氨基半乳糖肝損害作用優(yōu)于β體。α體分子結(jié)構(gòu)與潑尼松相似,易與類(lèi)固醇激素的靶細(xì)胞受休結(jié)合,抗癌變作用也大于β體。研究還表明,兩者均可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能達(dá)到抑制、阻礙桿細(xì)胞癌變的作用,并且α體比β體作用更強(qiáng)[3]。②GA在體內(nèi)可被葡萄糖醛酸酶水解成為甘草次酸和葡萄糖醛酸,前者有較強(qiáng)的抗氧化抗細(xì)胞毒活性,后者可與毒物結(jié)合而增強(qiáng)解毒功能,使其迅速?gòu)哪蛑信懦龆档椭掳┬杂嘘P(guān)。③GA有抑制腫瘤細(xì)胞生成的作用,很可能是變異細(xì)胞的增殖受到抑制,進(jìn)而限制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)。④GA可直接作用于肝細(xì)胞,拮抗肝糖原的蓄積作用,加快毒物和致癌物的排泄。另外GA的三萜糖甘在小鼠肝線立體中能誘導(dǎo)滲透性的躍遷使薄膜電位消失、吡啶核甘酸氧化、細(xì)胞色素釋放和吞噬誘導(dǎo)作用產(chǎn)生因子,從而達(dá)到抗腫瘤的作用[4-6]。

2抗病毒作用

病毒影響著人們的健康和日常生活,嚴(yán)重地甚至能奪取生命。經(jīng)過(guò)藥理學(xué)研究,GA作為甘草中的主要抗病毒有效化學(xué)成分,抗病毒作用顯著[7-13]。GA可明顯減輕肝細(xì)胞脂肪變及壞死,減輕肝細(xì)胞間質(zhì)炎癥反應(yīng),抑制肝細(xì)胞纖維增生以及促進(jìn)肝細(xì)胞再生等,且副作用少,是一種治療乙型肝炎值得重視與推廣的藥物。在對(duì)乙肝表面抗原表達(dá)的人肝細(xì)胞癌細(xì)胞系PLC/RRF/S’的研究中,發(fā)現(xiàn)甘草酸可以抑制異免疫體抗原(I-IBsAg)向細(xì)胞外分泌,并且具有劑量相關(guān)性。通過(guò)阻礙唾液酸的補(bǔ)充,GA抑制T-msAg的表達(dá),從而抑制肝細(xì)胞被以乙型肝炎病毒破壞,改善了慢性乙肝患者肝功能障礙,增強(qiáng)和改善對(duì)IBsAg的抑制及I-IBV的免疫狀況。深入研究GA抗病毒的作用機(jī)制,主要可以被劃分為2種類(lèi)型:①通過(guò)抑制病毒DNA復(fù)制產(chǎn)生抗病毒作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,GA能劑量依賴(lài)性地有效地對(duì)抗二重感染拉古細(xì)胞(Raiicells)中EB病毒(Epstcin-Barrvirus)的復(fù)制。病毒抑制和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的IC50分別是0.04和4.8mmol?L-1,選擇性指數(shù)高達(dá)到了120,顯著地抗病毒同時(shí)都正常細(xì)胞毒性很低。GA不影響EBV病毒對(duì)于細(xì)胞表面的吸附,也不使其微粒物鈍化,只是干擾EBV向細(xì)胞內(nèi)的穿透,阻斷進(jìn)一步的復(fù)制循環(huán)。所以,GA代表一種新的抗EBV化合物的作用方式,不同于核苷類(lèi)似物抑制病毒DNA多聚酶的方法[8]。②GA可抑制黃曲霉毒素-B(AflatoxinB1,AFB1)在細(xì)胞內(nèi)成活力從而減少其在肝細(xì)胞瘤細(xì)胞中的毒性[1]。AFB1有強(qiáng)烈的腐蝕氧化應(yīng)激性,能強(qiáng)烈地誘導(dǎo)受到細(xì)胞發(fā)生癌變。研究表叫,在人體的肝癌細(xì)胞系(HepG2)中,GA能降低AFB1的細(xì)胞毒性,增加在細(xì)胞后處理過(guò)程中谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶活性,表現(xiàn)出對(duì)抗性的保護(hù)作用,且這種保護(hù)效應(yīng)能抑制肝毒素代謝活化,對(duì)于化學(xué)誘導(dǎo)細(xì)胞癌變性具有顯著的保護(hù)作用。

80年代,日本學(xué)者首次報(bào)道了GA抗艾滋病病毒HIV的作用,曾引起轟動(dòng)。艾滋病病毒HIV感染者的治療原則是阻止病毒增殖和增強(qiáng)機(jī)體免疫力。實(shí)驗(yàn)證明GA可明顯抑制HIV增殖,并具有免疫激活作用。1.23mg?ml-1濃度下即可對(duì)HIV增殖抑制率達(dá)到50%,但抑制HIV感染的有效濃度高,范圍狹窄,若要維持其在血液中的有效濃度,須持續(xù)人量給藥。Watanbe等給小鼠感染HIV病毒制成艾滋病模型后,觀察了GA治療效果,發(fā)現(xiàn)治療后的小鼠存活期明顯延長(zhǎng),并且這些小鼠脾、淋巴結(jié)腫大被明顯抑制;對(duì)肛細(xì)胞、脾細(xì)胞和淋巴細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)后,發(fā)現(xiàn)它們的增殖能力增強(qiáng)。GA臨床用于治療艾滋病患者已收到一定效果,雖還有待于進(jìn)一步觀察,但甘草已被稱(chēng)為戰(zhàn)勝AUDS病的“仙草”[13]。

GA以其顯著的抗病毒效果以及豐富、獨(dú)特的抗病毒機(jī)制,將在抗病毒的臨床應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

3抗血清作用

近年專(zhuān)家們又發(fā)現(xiàn)GA可以治療血液疾病的物質(zhì),為人類(lèi)疾病的治療提供了又一新的途徑。GA可顯著性減少婦女血液中睪酮的含量,口服GA后,血清中的濃度睪酮濃度減少,其機(jī)制是干擾促成睪酮向雄烯二酮轉(zhuǎn)變的17β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶(hydroxysteroiddehydrogenase,HSD)活性,且這種增強(qiáng)呈顯著的遞進(jìn)式[14]。在治療哈斯氏疾病時(shí),GA可導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素-氫化可的松的增加,但其抗血清的作用仍不容小視:研究表明:GA在22-26歲的健康婦女的黃體期周期中對(duì)雄性激素的新陳代謝有影響?？诜o予GA300mg?d-1,且不使用其他藥物方法時(shí),血清腎素活性、血清腎上腺素、性激素,醛固酮和氫化可的松含量均發(fā)生了較大的變化:總的血清睪丸酮第一個(gè)月從(27.8±8.2)增加到(19.0±9.4),第二個(gè)月的治療開(kāi)始顯現(xiàn)顯著性的差異(P<0.05),為(17.5±6.4)ng?dL-1,停藥后,雄烯二酮,黃體素和LH水平都不同程度的恢復(fù);血漿腎素活性和醛固酮在治療期間被抑制,血壓和氫化可的松沒(méi)有變化。由此可以得出結(jié)論,GA可通過(guò)阻斷17-HSD和17-20分解酶的活性減少血清睪丸酮[15]。同時(shí),GA能有效的抑制3α,20β-HSD,直接抑制酶作用結(jié)合物的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用,抑制11β-HSD和15-羥前列腺素脫氫酶發(fā)揮抗血清的活性[16]。此抗血清機(jī)理具有以下特點(diǎn):極性更低,吸收更好;體內(nèi)分布更合理,肝臟靶向性更強(qiáng);抗炎作用更強(qiáng);對(duì)腎11-β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制更弱,不良反應(yīng)更小;毒性更低,因而在臨床上GA的抗血清應(yīng)用越來(lái)越廣泛。

4免疫調(diào)節(jié)作用

GA具有非特異性免疫調(diào)節(jié)作用,其主要是增強(qiáng)細(xì)胞免疫作用,可增強(qiáng)MNnψ吞噬功能,消除抑制性Mψ的抑制活性,還可選擇性地增強(qiáng)輔助性T淋巴細(xì)胞的增殖能力和活性。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn),在小鼠免疫系統(tǒng)腹膜內(nèi)使用GA后白細(xì)胞總數(shù)(WBC)計(jì)量增加了5倍。當(dāng)使用熊果酸、齊墩果酸等藥物對(duì)動(dòng)物治療時(shí)最大白細(xì)胞總數(shù)只能持續(xù)6天,而使用GA尉動(dòng)物治療時(shí)最大白細(xì)胞數(shù)可持續(xù)9天以上。熊果酸、齊墩果酸對(duì)動(dòng)物使用后WBC總數(shù)的白分增加量分別為91.48±4.6%,135.75±6.4%,而使用GA后WBC總數(shù)增加量為114.9±18%。骨髓細(xì)胞和α-酯酶陽(yáng)性細(xì)胞在用GA后也有增加,GA與抗原作用可增加脾內(nèi)特異性抗體滴度和空斑形成細(xì)胞,顯著抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)。以上結(jié)果表明GA等對(duì)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)活性有影響[17]。

5其他藥理作用

抗炎,抗菌作用:GA具有皮質(zhì)激素樣抗炎抗菌作用,能夠抑制磷酯酶A活性,阻止組胺等活性物質(zhì)的釋放,降低活性因子的反應(yīng)性以廈抑制抗體生成,臨床上多用于各種原因引起的上呼吸道感染,癰疽瘡毒及腎上腺皮質(zhì)功能低下癥。據(jù)研究報(bào)導(dǎo),GA的抗真菌活性作用驚人,具有巨大的前景[18]。

6心血管方面作用

GA具有降血脂與抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,阻止動(dòng)脈粥樣硬化的形成,通過(guò)動(dòng)物模型證實(shí),灌胃給于GA,對(duì)實(shí)驗(yàn)性小鼠、大鼠血脂增高均有明顯抑制作用,對(duì)高脂飲食誘發(fā)的家鴿血清膽固醇升高也有明顯抑制作用。離體及在體研究表明:GA可延長(zhǎng)烏頭堿誘發(fā)的心律失常潛伏期,減少室顫率,增加哇巴因誘發(fā)的室性心律失常的闡值口,推測(cè)GA可能具有影響心肌細(xì)胞離子通道的作用,應(yīng)用膜片鉗技術(shù)觀察其對(duì)L型鈣通道電流(I-L)的影響,對(duì)探討GA對(duì)心肌細(xì)胞電生理作用機(jī)制提供廠很有意義的指導(dǎo)[19]。

7抗氧化作用

GA的抗氧化作用也是其新穎的作用領(lǐng)域之一,且表現(xiàn)出的顯著效果逐漸引起科學(xué)家的重視[20,21]。類(lèi)胡蘿卜素中的β-GA為超分子復(fù)合體,具有罕見(jiàn)的抗氧化還原的特性。EPR的白旋捕獲技術(shù)證明,絡(luò)合結(jié)構(gòu)的GA可增加對(duì)斑蝥黃和胡蘿卜素的體內(nèi)清除速率,比過(guò)氧化氫清除速率快10mmn[22]。

本文將GA豐富的藥理活性和作用進(jìn)行了詳細(xì)的介紹,以及相對(duì)深入的構(gòu)效關(guān)系的研究,為以GA為先導(dǎo)物,合理地進(jìn)行分子設(shè)計(jì)合成新化合物的研究確定了重要方向。隨著研究的不斷深入,GA也將被更為廣泛地應(yīng)用于各種相關(guān)疾病的臨床治療中,為人類(lèi)造福。

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