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摘要:首先回顧了近年來環氧化酶-2在炎癥性痰病中的研究進展,其次歸納了中藥抗炎作用與環氧化酶-2的關系。旨在為傳統中藥抗炎作用機制的研究思路提供參考。

關鍵詞:環氧化酶-2;中藥;抗炎作用

中圖分類號:R285

文獻標識碼:A文章編號:1673-7717(2008)01-0102-02

環氧化酶(cyclooxygenase,COX)又稱前列腺素(pros-taglandins,PC.)內過氧化合成酶,為一種膜結合蛋白,是機體催化花生四烯酸轉變為前列腺素的限速酶。目前研究表明,COX至少存在兩種異構體,即COX-1和COX-2,近年研究發現可能存在第3種COX的亞型COX-3。其中COX-2作為誘導酶,與人類許多疾病的病理過程相聯系,也是許多新型非甾體抗炎藥物的主要作用靶點,因此本文就近年來COX-2在炎癥性疾病中的作用,及中藥抗炎作用的COX-2機制研究進展作一簡述,以期為今后傳統中藥抗炎作用機制的研究思路提供參考。

1環氧化酶2(COX-2)與炎癥性疾病的關系

COX-2為誘導酶,于1989年被Simmons等發現,靜息狀態下正常組織中無表達或弱表達,當受到細胞內外各種因素刺激時則迅速合成,表達增強。這些刺激因素包括:生長因子和細胞因子,如血小板活化因子(PAF)、血小板生長因子(PDGF)、腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素-l(IL-1)等,促腫瘤劑(如佛波酯TAP、PMA)、癌基因(如v-flrc、ras)、一氧化氮(NO)、視黃酸維甲酸、內皮素及脂氧酶代謝產物羥基二十碳四烯酸(HETES)等,此外缺氧亦能誘導COX-2的表達。相反抗炎因子(IL-4、IL-10、IL-13)、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、COX-2抑制劑和免疫抑制劑糖皮質激素則能降低COX-2的水平。

COX-2與炎癥性疾病的關系非常密切,各種炎癥疾病和動物炎癥模型的炎性滲出液中均發現COX-2mRNA和蛋白表達的增強,同時伴隨PGE2、PGl2代謝物和TEA2水平的提高。如在炎性腸病(InflammatoryBowelDisease,IBD)患者結腸上皮細胞中發現COX-2蛋白呈陽性表達,而在人體正常結腸上皮細胞中其表達則非常低。各類關節炎,如類風濕性關節炎(RheumatoidArthritis,RA)、骨關節炎(Osteoarthritis,OA)和牛皮癬性關節炎(PsoriaticAt-thfitis,PA),Sidle等采用免疫組化法檢測患者滑膜組織COX-2的表達,結果發現,血管內皮細胞、滑膜細胞、軟骨細胞、滑膜成纖維細胞均有COX一2的高表達,研究提示,COX-2可促進炎性關節病變。應用COX-2選擇性抑制劑(如羅非昔布),治療各種關節炎,能明顯改善患者癥狀與體征,提高生活質量。大量動物實驗亦表明COX一2與炎癥關系密切。有學者發現慢性支氣管炎模型大鼠的肺組織COX-2mRNA表達水平很高,表明COX一2參與了慢性支氣管炎的發生過程。Sellers等發現正常狗角膜無COX-2表達,但在狗角膜炎中可見角膜全層(包括角膜上皮層,基質層和內皮層)的COX-2表達增強,同時虹膜上皮和基質細胞以及小梁網細胞中亦可見COX-2表達增強。COX-2基因敲除大鼠,其膠原誘導的關節炎發病率和嚴重程度顯著降低。另有研究發現在炎癥反應不同時期COX-2的表達不同,且作用不同,如角叉菜膠誘導的胸膜炎大鼠胸腔滲出液中,白細胞COX-2蛋白表達存在兩個高峰。分別在致炎后2h和48h,且后者的表達量是前者的3.5倍,但PCe2合成的量卻最低,并伴隨炎癥癥狀的緩解。結果提示,COX-2在炎癥早期的激活產生致炎物質促進炎癥的發生發展,而在后期的激活則產生抗炎前列腺素來緩解炎癥。

2中藥抗炎作用與COX-2的關系

目前國內外學者為了尋找療效更好、不良反應更小的抗炎新藥,對傳統醫藥中用于治療炎癥的植物類藥進行了廣泛深入的研究,發現許多具有良好抗炎作用的中藥可通過對COX-2的抑制來發揮抗炎效應。筆者通過文獻整理,發現單味中藥、中藥有效部位或有效成分主要從直接抑制COX-2的活性或抑制COX-2mRNA及蛋白表達等方面來干擾其功能,影響花生四烯酸代謝途徑發揮良好的抗炎效應。

2.1直接抑制COX-2活性厚樸酚是厚樸中主要活性成分,具有鎮痛抗炎作用,實驗研究表明其能抑制鈣離子載體A=ls7誘導的小鼠胸膜炎模型胸腔滲出液中PGE2的生成,提示厚樸酚具有抑制COX-2活性的作用。傳統中藥五加皮,體外實驗濃度為0.1、1、10g/L時可同時抑制小鼠巨噬細胞COX—l和COX-2的活性,但等同劑量下,對COX-2活性的抑制作用強于COX-1,提示五加皮對COX-2的抑制具有一定的選擇性,并表現出一定量效關系。秦艽和桑寄生,臨床上治療風濕性和類風濕性關節炎、風濕痹痛具有療效好、副作用低的優點,體外實驗發現二者醇提物1、10mg/mL劑量依賴性地對BALB/c小鼠巨噬細胞COX-2活性表現出抑制作用。青藤堿是從中藥青風藤中提取的一種單體生物堿,臨床治療類風濕性關節炎效果良好,體外實驗研究發現青藤堿在一定濃度范圍內對COX-2酶活性呈選擇性抑制作用,且作用較強。

2.2抑制COX-2蛋白及mRNA表達青藤堿能明顯抑制LPS誘導的Pc-12細胞COX-2的蛋白表達,且濃度越高抑制效應越明顯。傳統中藥當歸的主要成分之——阿魏酸鈉,灌腸給藥可使乙酸性結腸炎模型大鼠升高的COX-2蛋白表達和PGE2含量顯著降低,但對COX-1表達的抑制作用較弱,提示阿魏酸鈉能選擇性地抑制COX一2蛋白表達和COX-2酶活性。銀杏葉中的雙黃酮類化合物銀杏黃素(ginkgetin),對用乙酸豆寇佛波酯(TPA)多次處理所造成的小鼠背部皮膚炎癥,反復涂抹50-200p.g銀杏黃素,可明顯抑制COX-2的表達,但對COX-1的表達無影響,同時能抑制COX一2活性而減少PCe2的生成。

植物中廣泛存在的一大類多酚化合物一原花青素,具有抗炎等藥理活性,用LPS刺激的小鼠巨噬細胞株(RAW264.7細胞)對其抗炎機制進行研究,發現原花青素不直接影響COX一2酶活性,但抑制COX一2蛋白及mRNA的表達。姜黃素對三硝基苯磺酸(TNBS)誘導的腸炎模型大鼠腸黏膜COX-2蛋白及mRNA表達的升高有顯著抑制作用。白藜蘆醇是葡萄屬植物產生的一種植物抗毒素,屬于多酚類物質,體外實驗顯示,白藜蘆醇通過抑制蛋白激酶c(PKC)信號傳導途徑抑制佛波酯(PMA)介導的COX-2轉錄活性,抑制COX-2mRNA表達,白藜蘆醇亦能抑制COX-2蛋白表達。雷公藤的有效單體成分一雷公藤內酯醇,體外濃度大于20ug/L時能抑制類風濕性關節炎患者滑膜成纖維細胞COX-2蛋白及mRNA表達。

3結語

綜上,可以發現許多從傳統中藥中提取得到的有效部位或有效成分,其抗炎作用機制與選擇性抑制COX-2有關,體現在對COX-2活性的直接抑制作用,或下調COX-2蛋白及mRNA的表達從而干擾其功能,并且避免了由抑制COX-1而引起的胃腸道等一系列副作用。基于以上闡述,筆者認為,以COX-2為靶點,建立相應的體內外篩選平臺,不僅有利于探究人類炎癥性疾病的發生機制,而且對篩選、開發傳統中藥,提高臨床治療效果都具有指導意義。