導語：慢性淋巴細胞白血病并文獻復習探討一文來源于網友上傳，不代表本站觀點，若需要原創文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

慢性淋巴細胞白血病（chroniclymphocyticleukemia，CLL）是成熟B淋巴細胞的惡性腫瘤，以外周血、骨髓和淋巴組織中出現大量克隆性增殖的小淋巴細胞為特征。CLL中樞神經系統（centralnervoussystem，CNS）受累導致神經系統癥狀很少見，一項Mayo診所針對4174例CLL患者的隊列研究發現，有癥狀的CNS受累僅占0．4％［1］。本文報道1例以CNS癥狀首發的CLL，歷經診斷腦血管病、血管炎、多發性硬化，且治療無效后確診為CLL，經過伊布替尼治療后癥狀改善，但繼發重癥肺部感染死亡，尸檢病理證實CLL腦受累，并行相關的文獻復習。

1病例資料

患者，男，64歲，因“左側肢體無力伴言語不清1周”2019年9月9日就診于神經內科，患者入院前1周無明顯誘因突發左側肢體無力，行走不穩，言語欠清，入院前3天出現語速減慢、反應遲鈍、飲水嗆咳、口角流涎，頭顱MRI平掃示：右側放射冠、胼胝體膝部、雙側額葉多發急性－亞急性梗塞灶，雙側基底節及放射冠多發陳舊梗塞灶，為進一步診治入院。體檢患者神志清楚，左側中樞性面舌癱，左下肢肌力4＋級，右側病理征陽性。既往史：心房顫動12年，同年患腦梗。有吸煙史。入院診斷考慮：急性腦梗死，考慮腦血管病，給予抗血小板聚集、降血脂、改善微循環治療。CTA未見明確灌注異常。患者腦血管良好與腦內大面積梗塞灶不符，進一步篩查導致腦病的其他原因，如自身免疫病及腫瘤等。血常規：WBC10．99×109／L，淋巴細胞比例39．0％，HGB97g／L，PLT141×109／L。ESR82mm／h，CRP1．2mg／dL。自身抗體：ANA胞漿型1∶40，抗dsDNA抗體（－）。腫瘤標志物未見異常。經食管超聲心動圖未發現血栓，不支持心源性腦梗塞。腰穿：腦脊液壓力150cmH2O，腦脊液常規、生化、副腫瘤抗體、細菌真菌涂片、血和腦脊液自身免疫性腦炎NMDA受體抗體、抗神經節苷脂抗體GM1、抗神經抗原抗體（Ri＋Hu＋Yo）均未見異常。腦脊液病理未見腫瘤細胞。患者病情逐漸加重，左側偏盲，左側鼻唇溝淺，伸舌明顯左偏，左側偏癱，雙側病理征陽性。9月20日復查頭MRI部分病灶較前范圍擴大。ANCA結果回報cANCA（＋），pANCA、PR3、MPO（－），神經內科考慮血管炎可能，9月25日起給予甲潑尼龍80mg靜脈滴注4d，之后序貫甲潑尼龍60mg口服。經激素治療后癥狀無改善，再次復查腰穿，腦脊液：白蛋白378mg／L，Ig48．1mg／L，IgG寡克隆區帶弱陽性，血清IgG寡克隆區帶弱陽性，神經內科考慮患者可能為多發性硬化，10月4日開始給予甲潑尼龍500mg靜脈滴注2d，240mg×3d，120mg×3d，之后改為甲潑尼龍40mg口服。激素足量治療2周患者癥狀仍無改善，復查WBC16．17×109／L，淋巴細胞比例38．5％，淋巴細胞5．93×109／L。外周血涂片：淋巴細胞占45％，主要為小淋巴細胞。IgA62mg／dL，IgG849mg／dL，IgM1580mg／dL。血蛋白電泳：M蛋白16．8g／L。血免疫固定電泳：單克隆IgM－λ。再次腰穿，腦脊液免疫分型（圖1）：單克隆B淋巴細胞占25．5％，表達CD19、CD20、CD5。外周血免疫分型：可見CD5＋單克隆小B淋巴細胞占29．58％，輕鏈限制性表達λ，表達CD19、CD20、CD5、CD23dim、CD200、CD22，不表達CD10、FMC7、CD38和CD34，CLLRMH免疫標志積分為4分。PET／CT未見異常代謝活性增高灶。經外周血及腦脊液免疫分型患者確診：CLLCNS受累，2019年10月15日從神經內科轉入血液科，骨髓形態：淋巴細胞占49％，幼稚淋巴細胞占2．5％。骨髓免疫分型（圖2）：B淋巴細胞占26．68％，表達同外周血，CLLRMH免疫標志積分為4分。骨髓活檢病理符合CLL。外周血FISH：RB1擴增的異常信號占55．8％，未見ATM缺失、CSP12擴增、D13S25缺失、P53缺失。腦脊液二代測序：檢測到CREBBP、KMT2C、MAPK1、PCLO、SOX11、TET2、USH2A基因突變。診斷：CLL，伴有RB1擴增，RaiⅢ期累及CNS。給予每周2次甲氨蝶呤10mg、地塞米松5mg鞘內注射，10月21日給予口服伊布替尼420mgQd，患者從9月25日起開始激素治療，轉入血液科時仍服用甲潑尼龍40mgQd，因此甲潑尼龍逐漸減量。患者治療期間意識狀態改善，對答流利，11月11日復查血常規：WBC13．04×109／L，淋巴細胞比例45．8％，HGB111g／L，PLT168×109／L，血紅蛋白升高，復查腦脊液免疫分型：未見異常B淋巴細胞。患者2019年11月14日出現發熱、咳嗽、咳白粘痰，Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT平掃（圖3）：兩肺多發結節、彌漫磨玻璃密度影，考慮真菌感染，不除外PCP。甲型流感核酸、乙型流感核酸、呼吸道合胞病毒－DNA、CMV－DNA、EBV－DNA、T－SPOT、X－pert均陰性。G試驗＜10，GM試驗0．52（≥0．5陽性），痰培養白色假絲酵母。停用伊布替尼，先后給予卡泊芬凈、美羅培南、復方磺胺甲噁唑、斯沃、替加環素、頭孢他啶、克林霉素、更昔洛韋抗感染，丙種球蛋白支持治療，效果不佳，11月21日輔助T細胞30．55個／μL（404～1612）。1月22日轉入呼吸監護室，支氣管肺泡灌洗液PCP（＋），CMV－DNA（＋），培養未見細菌、真菌。11月26日因膿毒性休克、彌散性血管內凝血、彌漫性肺泡出血死亡。患者去世后行頭顱、肺臟及骨髓尸檢。尸檢病理：骨髓病理示造血組織有增生，三系比例大致正常，其間可見灶性小淋巴細胞聚集，結合免疫組織化學符合CLL。免疫組織化學：CD20（多灶＋），CD3（T細胞＋），CD21（－），BCL2（－），CD10（散在＋），BCL6（－），CD5（多灶＋），CD23（－），Cy－clinD1（－），Ki67（＋／－），CD138（＋／－），λ（－），κ（＋）。腦膜可見灶性少量淋巴細胞浸潤，部分淋巴細胞停留在間隙中，經免疫組織化學證實為CD20（＋）的小B淋巴細胞。腫瘤組織廣泛侵犯腦小血管及蛛網膜下腔，引起淋巴瘤性腦病，腦多發性軟化灶形成，腦水腫。肺：巨噬細胞廣泛散在浸潤，細胞質內可見不規則嗜伊紅的包涵體，符合病毒感染（呼吸道合胞病毒可能性大）。可見霉菌感團，呈銳角分支，并可見竹節狀分布，符合侵襲性曲霉菌病。尸檢結論CLL，CNS，肺部曲霉菌感染，病毒感染。

2討論及文獻復習

本例患者為中年男性，以肢體無力、言語不清等神經系統癥狀為首發臨床表現，外周血淋巴細胞增多，腦脊液、骨髓、外周血免疫分型可見CD5陽性的單克隆小B淋巴細胞，無肝脾、淋巴結腫大，診斷伴有CNS受累的CLL，未發現高危細胞遺傳學改變。患者腦脊液二代測序提示存在CREBBP、TET2突變，雖然在CLL發生Richter轉變的患者中3種最常見的突變基因是TP53、TET2和CREBBP［2］，本例患者PET／CT檢查并未發現Richter轉變證據。經過鞘內注射化療及伊布替尼治療1個月，患者言語功能恢復正常。但治療過程中出現重癥肺炎，積極聯合抗感染治療無效，隨后患者出現膿毒性休克、彌散性血管內凝血、彌漫性肺泡出血、多臟器功能衰竭，最終死亡。尸檢病理證實CLL腦受累，肺部曲霉菌感染、病毒感染。CLLCNS受累少見，可以表現為各種不同的神經系統癥狀，容易造成診斷延遲。本例患者以CNS癥狀為首發臨床表現，歷經診斷腦血管病、血管炎、多發性硬化，且治療無效后確診為CLL。高達47％的CNS受累的CLL患者出現首次神經系統癥狀與診斷之間出現延遲，中位延遲時間為6個月（1～90個月）［3］。患者平均年齡64．5歲，59．7％為男性，從診斷CLL到出現神經系統癥狀的平均時間為32．3個月（0～144個月），其中27．9％的患者在CLL診斷時出現神經系統癥狀［4］。CLL中樞受累的癥狀是非特異的，最常見的是認知行為癥狀，其他癥狀包括頭痛、顱神經麻痹、感覺異常、乏力、步態異常、癲癇發作、尿失禁、視覺改變等［1，5－6］。最常見的CNS定位是軟腦膜（55．0％），腦實質浸潤相對較少，首選的影像學檢查是增強MRI，腦脊液細胞學檢查結合免疫表型在CLL中樞受累的診斷中至關重要，在已報道的病例中，43．4％的診斷完全基于腦脊液的檢查結果［4］。CLL細胞浸潤CNS的機制尚未明確，可能通過穿孔的腦血管遷移到蛛網膜下腔，或直接從種植的腦膜延伸，或通過顱神經根的神經鞘，Galla－stegui發現1例患者CLL腦實質受累的部位與既往心房粘液瘤相關腦栓塞的部位相同［7－8］。本例患者尸檢發現腫瘤組織廣泛侵犯腦小血管及蛛網膜下腔，引起淋巴瘤性腦病。尚未發現能有效協助及早發現CLLCNS受累的危險因素［5］，CLLCNS受累與臨床特征（如Rai分期、既往CLL治療、病程、疾病進展）或CLL預后因素（如IGHV、ZAP－70、FISH、CD49d）無明確相關性［1，9］。目前尚無針對CLLCNS受累的標準治療方案。文獻中最常用的治療方法包括鞘內注射化療、局部放療、全身化療（如含有氟達拉濱的化療方案FCR等）［1，7，9］。CNS受累的CLL患者預后較差，平均總生存期為3．79年［6］。從診斷CNS受累開始，CLL患者的中位總生存期為12個月［1］。BTK抑制劑伊布替尼已經成功用于CNS套細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤［10－11］，一項回顧性研究中6例CNS受累的CLL患者接受伊布替尼治療，其中4例曾接受中位6線治療，所有患者均達緩解，3例完全緩解，3例部分緩解，其中5例患者在中位隨訪8個月時存活，1例患者在開始治療9個月后死亡時神經系統仍為完全緩解狀態［3］。NCCN指南建議一線使用伊布替尼治療CLL。本例患者接受伊布替尼治療后疾病穩定，言語功能恢復正常，但因繼發重癥肺部感染死亡。CLL患者因免疫功能障礙而容易感染，伊布替尼作為BTK抑制劑可能抑制中性粒細胞、巨噬細胞的功能，抑制TNF－α、IL－6、CXCL12等細胞因子和趨化因子的產生［12］。伊布替尼對IL－2誘導的T細胞激酶有脫靶抑制作用，有可能是促成機會性感染發生的機制之一［13］。一項Ⅰb期研究發現，使用伊布替尼治療的18例原發中樞神經系統彌漫大B細胞淋巴瘤患者中有7例（39％）發生了侵襲性曲霉病，2例在伊布替尼單藥治療期間出現肺和中樞神經系統曲霉病，這2例患者均在伊布替尼治療前接受了激素治療，盡管接受了抗真菌治療，患者死于曲霉病，尸檢證實在患者的肺和腦內存在曲霉菌，另外5例感染出現在伊布替尼聯合化療期間，然而研究者并未發現曲霉菌感染與CD4、CD8細胞計數以及伊布替尼血藥濃度有相關性［11］。Ahn等［14］發現接受伊布替尼單藥治療的CLL患者第11期楊亞姿，等．以中樞神經系統癥狀首發的慢性淋巴細胞白血病1例并文獻復習·318·CD4＋T細胞計數和IgG水平與PCP感染風險無關，提示伊布替尼可能是獨立于CD4＋T細胞計數的真菌感染危險因素。本例患者在伊布替尼治療前曾接受長期大劑量激素治療，也增加了患者機會性感染的風險。在伊布替尼治療的前6個月中感染的風險似乎最高，此后感染風險降低，可能是由于伊布替尼的長期免疫重建所致，患者血IgG水平逐漸下降，而IgA水平上升，其中IgA水平增加大于50％的患者感染率較低［15］。單中心的回顧性隊列研究發現，隨訪2．70年（0．03～6．40年），接受伊布替尼單藥或聯合化療或激素治療的CLL或其他淋巴增殖性疾病的患者侵襲性真菌感染的發生率為3％［16］。伊布替尼治療相關的侵襲性真菌感染發生率相對較低，目前指南未推薦預防性抗真菌治療［17］，并且由于伊布替尼與伏立康唑等強CYP3A4抑制劑有顯著的藥物相互作用，如必須使用CYP3A4抑制劑治療感染時，應注意伊布替尼減量［13］。初診CLL表現為神經系統受累罕見，腦脊液免疫分型對診斷有較大幫助，當出現不能解釋的CNS癥狀時要進行腦脊液免疫分型檢測，以協助診斷及鑒別診斷。雖然伊布替尼與傳統免疫化療相比感染風險相對較低，但依然存在機會性感染的潛在風險，尤其是存在其他誘發因素的情況下，在接受伊布替尼治療的CLL患者發生肺部感染時要注意進行全面的病原學篩查以便及時治療。尸檢可以驗證臨床判斷是否正確，對提高臨床醫生的診治水平非常重要，目前尸檢比例非常低，應該提高尸檢數量。

作者：楊亞姿 王婷 馮茹 白潔菲 張春麗 寧尚勇 邢寶利 裴蕾 劉輝