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肝纖維化（Hepaticfibrosis，HF）的定義從分子生物學方面來講是由于各種細胞因子所導致的基因表達調節異常，即ECM基因表達增強，降解ECM的酶類基因表達下降。肝纖維化是慢性肝病到肝硬化的一個中間環節，臨床上很難將其分開。近年來的研究表明，如果能通過一定的治療或直接抑制ECM的形成并（或）促其降解，那么已經形成的肝纖維化甚至早期肝硬化是可以逆轉的。近年來，由于分子技術的不斷發展，對肝纖維化的發生機制有了新的認識和進一步的探討。然而，目前西醫對于抗纖維化療效尚不確切，還有毒副作用，因此，為了解決這一問題，很多學者開始研究并發現中醫藥在抗肝纖維化治療中有著明顯的優勢，展示了抗肝纖維化的良好前景。本文主要從與肝纖維化發生發展的相關信號通路及中醫藥治療來綜述其研究進展。

1HF的發生機制

HF是一個復雜的過程，在全球范圍內，HF的最常見病因是病毒感染（慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎）及酒精性肝損傷［1］；其他還有藥物與毒物、血吸蟲、代謝和遺傳、膽汁淤積、自身免疫性肝病等原因。其形成機制主要由于各種損傷因素長期刺激肝臟，持續激活了肝竇內肝星狀細胞，從而使得膠原等ECM成分代謝失衡，降解小于生成，促使肝臟ECM沉積與組織結構重構，進而形成肝纖維化［2］。1.1與HF發展有關的細胞-肝星狀細胞（HSCs）。目前，臨床及動物實驗研究主要圍繞HSC的激活來進行，認為HSC的持續激活是HF發生、發展的主要原因，肝星狀細胞激活以后，再分化成肌成纖維細胞促進了HF發展。HSC的激活主要有兩種方式-自分泌和旁分泌。在正常肝臟中，星狀細胞參與了視網膜的存儲，通過內皮細胞的相互作用、細胞外基質的穩態、藥物的解毒、免疫反應，以及通過包括肝細胞生長因子的分裂素的分泌來保存肝細胞［3］。在肝損傷過程中，來自受損上皮細胞、纖維化組織微環境、免疫和系統代謝失調、腸道菌群失調和肝炎病毒的旁分泌信號可以直接或間接誘導星狀細胞活化，由鄰近的細胞如巨噬細胞和受損的肝細胞產生各種介質，從而引起星狀細胞活化為α-平滑肌細胞，表達收縮肌纖維母細胞，導致血管扭曲，增加血管阻力，從而促進門脈高壓。星狀細胞活化的其他特征包括有絲分裂介導的增殖、由結締組織生長因子驅動的纖維生成增加、轉化生長因子beta1擴增炎癥和免疫調節、改變基質降解。而活化的HSCs繼續接受刺激，并采取必要的動作，包括趨化、增殖、ECM合成和收縮。在修復過程完成后，再將活化的HSCs恢復到其靜止狀態或細胞凋亡。然而，慢性肝損傷時，HSCs不斷被激活，導致大量的瘢痕形成，最終導致肝功能衰竭［4-5］。1.2與HF發展有關的信號通路。1.2.1轉化生長因子-β（TGF-β）/Smad信號轉導通路TGF-β信號通路主要作用是通過細胞生長、增殖、分化、遷移等過程在機體中表達。HF是肝細胞外空間內的I型膠原沉積增加的結果，是所有形式的肝損傷的共同重要標志，在HF的發病機制中TGF-β1扮演著重要角色。研究表明，TGF-β信號誘導的Smads蛋白家族參與纖維化的發病過程，SMAD蛋白質已經被廣泛的研究作為TGF-β1的關鍵細胞內感受器和轉錄因子。在HF的過程中，SMAD3和SMAD4是親纖維化的，而SMAD2和SMAD7是保護性的。SMAD3的缺失抑制I型膠原蛋白的表達，阻斷上皮-肌成纖維細胞的轉化。相反，SMAD2上調I型膠原蛋白的表達。SMAD4通過增強SMAD3應答啟動子活性，在纖維化疾病中起著至關重要的作用，而SMAD7則對SMAD3誘導的纖維化產生反作用。有研究表明，肝星狀細胞中SMAD2和SMAD3的磷酸化均可在肝纖維化組織和細胞中檢測，結果SMAD2抑制了SMAD3的磷酸化和核易位，可以保護SMAD3介導的纖維化反應［6-7］。越來越多的證據表明，TGF-β/SMAD信號通路參與了HF的發生和發展。ParkJH等［8］通過實驗研究表明，京尼平苷顯著抑制TGF-β1-inducedmRNA和蛋白表達的I型膠原蛋白，從而得出京尼平苷可能抑制TGF-β1-inducedEMT從而抑制TGF-β/Smad和ERK-mitogen-activated蛋白激酶（MAPK）信號通路。1.2.2JAKs-STAT信號轉導通路Janus激酶（JAKs）/信號傳感器和轉錄激活（STAT）信號通路是一個重要的信號轉導通路，激活多種細胞因子和生長因子，介導多種細胞過程參與肝纖維化，包括增殖、分化、凋亡和炎癥。有研究報道JAK1是一種本構TGF0205RI結合蛋白，在TGF-0205刺激的幾分鐘內，絕對需要以SMAD-獨立的方式磷酸化狀態。隨著SMADs的激活，tgf-0205也誘導了需要SMAD、denovo蛋白合成和JAK1的貢獻的STAT磷酸化的第2階段，因此JAK1-STAT3和SMAD通路之間的合作對TGF-0205在HF中的作用至關重要［9］。WangW等［10］實驗研究表明，通過阻斷肝星狀細胞的JAKs/STAT通路，從而抑制肝星狀細胞的激活。1.2.3MAPK信號轉導通路MAPK信號通路家族主要包括細胞外信號調節蛋白激酶（ERK）、P38、JNK（c-Jun氨基末端激酶）和大絲裂原激活蛋白激酶ERK5/BMK1亞族，其中前3個亞族研究較多。KostadinovaR等［11］實驗研究結果顯示，GW501516通過磷酸肌蛋白-3激酶/蛋白激酶-c/蛋白激酶-3途徑增加了P38和c-Junn-末端激酶的磷酸化，刺激了HSC的增殖，從而增強了纖維化和炎癥反應。從而得出P38和JNKMAPK通路刺激HSCs增殖，闡明了GW501516依賴促進肝修復的機制。FanHN等［12］探討硫化氫（H2S）對活化肝星狀細胞（HSCs）和四氯化碳（CCl4）誘導的肝纖維化大鼠的體外和體內效應，研究H2S對磷酸-P38、磷-AKt和nf-kb的體外和體內表達。結果表明外源H2S抑制活化的hsc-t6細胞，誘導細胞周期阻滯和凋亡。減少磷-P38和增加磷-akt表達可通過外源H2S介導抗纖維化作用。另外有研究指出，氧化酪氨酸（o-tyr）可通過MAPK/TGF誘導氧化損傷和肝纖維化［13］。1.2.4PI-3K-AKt/PKB信號轉導通路PI-3K的產物PIP3能調節一系列蛋白激酶的活性，對AKt/PKB的活化作用通過自身磷酸化和PDK1的催化作用實現，而活化的AKt/PKB通過磷酸化下游的許多靶蛋白而介導生物學活性和調節基因的表達，同時還能抑制凋亡和調節細胞周期。脂肪細胞因子-瘦素促進肝星狀細胞（HSC）激活（肝纖維化的關鍵步驟）和肝纖維化。microrna-122（mir-122）是最豐富的肝特異性miRNA，并被證實可以抑制肝纖維化并降低HSC增殖。有實驗研究表明，瘦素抑制mir-122啟動子活性。Forkheadbox蛋白O1（FoxO1）在56左右的位點與mir-122啟動子結合，從而促進mir-122啟動子活性，可以通過serine256的瘦素誘導的FoxO1磷酸化來抑制，表明瘦素在HSCs中抑制了PI3K/Akt/foxO1軸的microrna-122表達［14］。PengR等［15］研究表明，丹參醇能通過靶向多機制與PI3K/AKT/mTOR/p70S6K1信號通路相關的多種機制發揮抗纖維化作用。WuL等［16］研究槲皮素的肝損傷通過抑制TGF-β1/Smads信號通路和激活PI3K/Akt信號通路抑制自噬在膽管結扎（BDL）或CCl4誘導肝纖維化。

2HF的中醫藥治療

抗HF的治療主要是通過改善患者肝臟功能，從而延緩HF進一步向肝硬化、肝癌發展，同時逆轉（或治愈）HF。目前，導致HF的原因很多，靶點尚未明確，單一靶點的藥物治療療效也不明顯，而中醫藥的快速發展，已成為國內外學者研究HF防治的熱點，且顯示出明顯的優勢和特色。2.1中醫藥單體治療。黃進等［17］研究發現，與模型組比較，黃芪多糖（APS）各劑量組對CCl4誘導的HF大鼠有著一定的干預作用，主要表現為血清肝功水平、HF程度明顯降低，肝組織TGF-β1、Smad3、Smad4表達量顯著降低，Smad7表達量顯著增高，其作用機制可能與調節TGF-β1/Smads信號通路有關。劉紹能等［18］研究表明，芪術顆粒可能通過調控PI3K/Akt信號傳導通路的激活，從而達到抑制HF的作用。2.2中醫藥復方治療。李潔［19］實驗研究認為，加味茵陳四逆湯的抗HF作用可能是通過抑制TGF-β1/Smads信號通路的TβRI、Smad3的表達。徐文洋［20］研究認為加味茵芍散主要是通過下調TGFβ1、Smad3的表達、阻斷TGF-β1/Smad信號傳導通路來抑制HSC的增殖，從而達到抗HF的效果。婁瑩瑩等［21］發現，肝復健方可能通過抑制Leptin、OB-Rb表達，進而抑制JAK2/STAT3信號通路，從而達到抗HF的目的。孫潤雪［22］研究認為，化濁解毒方改善HF的機制可能是通過抑制MMP13表達，促進ECM降解，進而改善ECM的沉積；同時通過降低HSC中p-ERK、PI3K、p-Akt蛋白的表達，進而阻斷ERK及PI3K/Akt信號轉導通路，從而減輕HSC活化程度。張國梁等［23］研究發現鱉甲軟肝飲能使CCL4誘導的大鼠肝纖維化模型肝組織細胞中的P38MAKP蛋白和mRNA表達含量顯著降低，可能是通過抑制P38MAKP信號通路的表達有關，進而達到抗HF效果。2.3中西醫聯合治療。高衍義等［24］發現虎芪益腎健脾調肝顆粒合阿德福韋酯治療慢性乙肝肝纖維化可以降低患者血清IL－6、IL－1及IL－13水平、HA、PC－Ⅲ、Ⅳ－C和LN、TNF－α含量，抑制TNF－α、TGF－β1、TIMP－1、PDGF的過度表達，升高血清IL－2水平，從而發揮抗HF的作用。郭德洪［25］發現，與常規西醫處理HF患者相比，恩替卡韋及肝蘇軟膠囊聯合治療對AST、ALT等肝功能指標以及肝纖維化血清指標的改善幅度較為明顯。2.4其他療法。孫潔［26］認為電針結合人胚胎間充質干細胞（hEMSCs）移植對酒精性肝纖維化模型大鼠的干預具有明顯的抗HF作用，可能是通過降低酒精性肝纖維化模型大鼠血清中升高的IGF-Ⅰ、Ⅳ型膠原、MMP-2、TIMP-1含量，改善HF導致的肝細胞變性、壞死程度，抑制膠原纖維增生及病變肝組織中TGF-β1、TNF-α的高表達。孔德松等［27］研究表明針刺通過抑制CCl4致肝纖維化大鼠的PDGF信號通路，減少ECM的沉積，促進細胞外基質的降解，從而起到抗HF的療效。關鑫［28］研究認為電針抗HF的作用機制可能通過保護肝細胞，抑制PDGF-BB及其受體的表達，下調ERK蛋白的磷酸化，抑制MAPK/ERK信號轉導通路，進而抑制細胞外基質的合成，減少膠原沉積，從而起到治療HF的療效。

3展望

綜上所述，中醫藥治療HF的研究取得了顯著的進展，中西醫聯合治療也在不斷研究中，為治療HF提供了多種選擇。但這一研究仍有亟須解決的問題：辨證論治是中醫的精髓所在，而當前中醫對肝纖維化的辨證分型尚未統一標準，因此規范肝纖維化的中醫辨證分型是我們下一步研究的重點；實驗研究大多使用動物模型，由于個體化差異，使得實驗研究有效的藥物應用于臨床未必有效；形成肝纖維化的原因和機制很多，值得進一步探討研究，從而選取有效的治療方案；中西醫結合治療，并不是簡單的重復疊加，如何實現治療效果的最大化值得進一步探究。

作者:張先姚 李夢夢 王姣 吳欣 張國梁 單位:1.安徽中醫藥大學研究生院 2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院