導(dǎo)語：眼瞼鱗狀細胞癌的臨床研究進展分析一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

關(guān)鍵詞：眼瞼；鱗狀細胞癌；流行病學(xué)；發(fā)生機制；臨床表現(xiàn)；診斷；治療；預(yù)后

在亞洲國家，眼瞼鱗狀細胞癌（squamouscellcarcinoma，SCC）占眼瞼惡性眼瞼腫瘤的8%～12%，是繼基底細胞癌、瞼板腺癌之后第三常見的眼瞼惡性腫瘤[1-2]。但它更具侵襲性、發(fā)展快、病程短，是一種潛在的致命性疾病，具有相當高的病死率和發(fā)病率，易侵入眼眶和顱內(nèi)并轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)和遠處器官。研究顯示，腫瘤發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率為10%～20%，甚至高達25%[3]。鱗狀細胞癌往往由日光性角化病進展而成，紫外線照射是最重要的惡變因素。60歲以上的老年人是發(fā)病的高危人群，病變多見于下眼瞼和內(nèi)眥，由于臨床表現(xiàn)各異，很容易被誤診為其他惡性腫瘤，往往需要通過組織病理檢查進行鑒別診斷。莫氏顯微手術(shù)是眼瞼鱗狀細胞癌的首選治療手段，輔以放射治療，目的是徹底切除眼瞼腫瘤，降低復(fù)發(fā)率。由于眼部位置特殊，集功能與美觀于一體，一旦病情進展會對視力和容貌造成不可逆轉(zhuǎn)的影響。若能早期發(fā)現(xiàn)并給予及時治療，可以很好地保留視力和美觀，且有效減少轉(zhuǎn)移率和病死率，改善患者預(yù)后。

1流行病學(xué)

在國內(nèi)研究中，鱗狀細胞癌的構(gòu)成比各家報道不一。但可以肯定的是，南方地區(qū)遠高于北方，這可能是因為南方日照時間較長，從事農(nóng)業(yè)的人數(shù)更多有關(guān)[4]。王琳艷等[5]統(tǒng)計了7910例南方地區(qū)眼部腫瘤的病理結(jié)果，是近年來樣本量最大的病理分析，研究發(fā)現(xiàn)鱗狀細胞癌位于眼瞼惡性病變第三位，占比為12.3%，該結(jié)果略低于約10年前陳榮家等[6]統(tǒng)計的13.4%。在北方地區(qū)，根據(jù)頊曉琳等[7]的最新大樣本病理分析，SCC位于眼瞼惡性腫瘤第四位，比第三名的淋巴瘤低了約4%。與早年北方地區(qū)統(tǒng)計結(jié)果相比，構(gòu)成比從8.02%下降至5.00%，下降幅度明顯[8]。值得注意的是，不論南方或北方地區(qū)，SCC的構(gòu)成比相較10年前均有下降，這可能是因為：①SCC與其他眼瞼腫物較為相似，早年對病理診斷不夠重視，誤診率高；②部分眼瞼皮膚的SCC是從結(jié)膜轉(zhuǎn)移而來，從組織學(xué)上鑒別來源較為困難，所以部分結(jié)膜的SCC也被統(tǒng)計在內(nèi)；③近年來，免疫組織化學(xué)標記物的應(yīng)用使得黏膜相關(guān)淋巴瘤的確診率上升，導(dǎo)致SCC構(gòu)成比相對減少。目前淋巴瘤已經(jīng)超過鱗狀細胞癌，成為北方地區(qū)第三位眼瞼惡性腫瘤[7,9]。發(fā)生于眼瞼的SCC屬于皮膚癌，同其他皮膚癌一樣，紫外線輻射是主要危險因素。SCC的發(fā)病與日照時間和皮膚深淺有關(guān)，白種人中發(fā)病率相對較高[10]。隨年齡增長，SCC發(fā)病率升高，國內(nèi)平均發(fā)病年齡為61.9歲，早于白種人的73.7歲[11]。這可能是因為我國從事農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的人群較多，需要長時間戶外活動，暴露在紫外線下會增加發(fā)病風(fēng)險。還有研究發(fā)現(xiàn)，累積的長時間日照跟鱗狀細胞癌有更密切的關(guān)系，比如需要連續(xù)暴露在陽光下的職業(yè)，即總紫外線照射越多，發(fā)生SCC可能性越大，而間歇性強陽光照射會增加基底細胞癌發(fā)展的風(fēng)險，比如假期去海邊沖浪、曬日光浴等[12]。

2發(fā)病機制

TP53和細胞周期依賴性激酶抑制基因（cyclin-dependentkinaseinhibitor2A，CDKN2A）被認為是頭頸鱗狀細胞癌最易突變的基因，約有72%的樣本出現(xiàn)TP53突變，22%的樣本出現(xiàn)CDKN2A突變[13]。在正常細胞中，TP53在DNA修復(fù)和細胞的生長凋亡過程中起重要作用，它編碼的蛋白質(zhì)p53是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤發(fā)生相關(guān)性最高的抑癌基因。當DNA受損時，TP53被激活，通過與基因啟動子結(jié)合誘導(dǎo)下游信號通路，增加mRNA的轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)細胞生長停滯或凋亡，這對防止DNA受損的細胞或具有腫瘤轉(zhuǎn)化潛力的細胞增殖有重要意義[13]。突變的TP53會促進角化細胞的異常增殖，可以進展到日光性角化病或自行消退，這取決于是否進一步暴露于紫外線和/或患者是否處于免疫抑制狀態(tài)。一旦日光性角化病或乳頭狀瘤形成，它是否會進展再次取決于是否有進一步紫外線暴露。有研究顯示，在10～25年內(nèi)日光性角化病轉(zhuǎn)化為鱗狀細胞癌的風(fēng)險為5%～20%[14]。進一步的紫外線照射會導(dǎo)致RAS和其他基因突變，喪失FAS配體，喪失正常的細胞凋亡，細胞克隆性增殖，導(dǎo)致真正的惡性轉(zhuǎn)化[15]。從組織學(xué)上講，整個過程可以分為兩步：第一步是從日光性角化病到原位癌的進展，即從部分表皮到全層異常增生；第二步隨著腫瘤進一步發(fā)展，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）和其他物質(zhì)導(dǎo)致基底膜被破壞，腫瘤擴散到真皮層，在組織學(xué)上演變?yōu)榻櫺許CC。

3臨床和病理表現(xiàn)

眼瞼SCC最常見的部位是下眼瞼（39.3%），其次是內(nèi)眥（24.3%）和上眼瞼（16.8%）[16]。臨床典型表現(xiàn)為輕微隆起的結(jié)節(jié)，上覆角化的鱗屑或潰瘍，潰瘍邊緣高起，參差不齊，向深度發(fā)展時潰瘍呈火山口樣，邊緣飽滿，甚至外翻。腫瘤表面可有感染，散發(fā)奇臭。眼瞼邊緣的病變最初可能類似于瞼緣炎的表現(xiàn)。僅憑臨床表現(xiàn)SCC很難與其他惡性腫瘤進行鑒別，但仍有跡可循。基底細胞癌邊緣多為內(nèi)卷，腫瘤表面可有色素沉著，而鱗狀細胞癌的潰瘍多為外翻，邊緣很少含有色素[17]。鱗癌多發(fā)于下瞼，瞼板腺癌多發(fā)于上瞼；鱗癌病變較淺，瞼板腺癌病變較深，大多數(shù)因腫瘤的彌漫增生使眼瞼高度肥厚變形，而皮膚和結(jié)膜完整不破，這是它與鱗狀細胞癌的顯著不同點。上述特點僅為SCC典型病變特征，實際上SCC臨床表現(xiàn)各異，僅憑病灶特征很容易誤診。在SULLIVAN等[15]的研究中，只有62.7%的病灶在術(shù)前被正確識別，而51個病灶中有15個一開始被認為是基底細胞癌。當對病變性質(zhì)高度懷疑時，應(yīng)盡早決定是否對此類病變進行活檢。眼瞼SCC若不及時處理，很可能侵襲眶內(nèi)導(dǎo)致眶尖綜合征等，臨床表現(xiàn)包括上瞼下垂、眼球固定、瞳孔擴大、眼球突出、視力障礙、上瞼皮膚感覺障礙等，晚期可轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)，出現(xiàn)中樞神經(jīng)受損的癥狀和體征[18]。眶內(nèi)轉(zhuǎn)移是眼瞼惡性腫瘤的一個嚴重并發(fā)癥，在眼瞼SCC中的發(fā)生率約為5.9%，通常表現(xiàn)為眼球運動受限[19]。有3%～14%的SCC會侵犯神經(jīng)，而基底細胞癌只有不到1%，這也體現(xiàn)了鱗狀細胞癌侵襲力更強的特點[20]。有些患者在就診時即表現(xiàn)出侵犯神經(jīng)的表現(xiàn)，如疼痛、麻木、上瞼下垂、三叉神經(jīng)痛等[21]。眼瞼SCC患者從起病至確診平均需要6個月時間，而基底細胞癌就診時平均病程約22個月[11,22]。由此，我們也可以發(fā)現(xiàn)SCC比基底細胞癌發(fā)展更快、病程更短的特點。SCC最常見的病理類型是高度分化（48.7%）和中度分化（35.1%）[23]。研究發(fā)現(xiàn)，在所有組織學(xué)亞型中，中度分化的SCC與亞臨床腫瘤播散相關(guān)性最大，即腫瘤的實際擴散范圍和臨床所示的皮損大小存在差異[23]。高度分化的腫瘤細胞與成熟的鱗狀上皮細胞十分相似，在癌巢的中央可出現(xiàn)層狀的角化物，稱為角化珠。低分化的腫瘤細胞形態(tài)原始，細胞核不規(guī)則，可見非典型有絲分裂，很少見到成熟的類鱗狀上皮細胞和角化珠[24]。病理學(xué)是診斷眼瞼惡性腫瘤中重要的一環(huán)，SCC的診斷一般采用蘇木精及伊紅染色，但是低分化腫瘤細胞不易辨認細胞來源，需要經(jīng)過免疫組化來確認其是否來源于上皮[13]。

4治療

一般來說，對于直徑＜2cm的低危SCC病變，需要4mm的邊緣切除以達到95%的清除率；對于直徑＞2cm的低危病變，需要6mm的邊緣切除以達到同樣的結(jié)果。對于具有高危特征的病變，直徑＜1cm的病變則需要4mm的切緣，1～1.9cm的病變需要6mm，＞2cm的病變需要9mm[25]。此外有學(xué)者建議應(yīng)同時切除皮下脂肪，因為至少有30%的SCC侵入到皮下脂肪水平[26]。對于全身其他區(qū)域的皮膚癌來說，這些指南可能是恰當?shù)模壑軈^(qū)域皮膚組織寶貴，應(yīng)通過術(shù)中快速冰凍病理學(xué)檢查來實現(xiàn)更小的手術(shù)切除范圍，盡可能保留眼部組織。早在1992年，ROWE等[27]便提出對于高風(fēng)險SCC，未進行邊緣評估的手術(shù)切除等傳統(tǒng)手術(shù)方式是不可取的。無論腫瘤部位、大小、組織學(xué)分化程度、是否侵犯神經(jīng)、既往治療如何，莫氏顯微手術(shù)（Mohsmicrographicsurgery，MMS）的局部復(fù)發(fā)率均低于非MMS治療，治愈率更高。莫氏顯微手術(shù)是一種通過冰凍切片進行邊緣評估的切除方法。雖然這種手術(shù)進行時間較長，但結(jié)果可靠，能保證腫瘤組織完全切除，還能最大程度保留未被侵犯的正常組織，為眼部缺損的重建提供基礎(chǔ)[25]。劉延等[28]通過莫式手術(shù)發(fā)現(xiàn)3例切緣存在可疑腫瘤細胞，擴大切除并行冰凍切片檢查，直至切緣未見腫瘤細胞。術(shù)后隨訪均未發(fā)現(xiàn)眼瞼腫物復(fù)發(fā)，隨訪時間為（17.4±11.5）個月。如今莫氏顯微手術(shù)是公認的首選治療方法。澳大利亞的一項多中心研究表明，眼瞼SCC患者在接受MMS術(shù)后近5年的復(fù)發(fā)率約為4%。這項研究全面地涵蓋了提示眼瞼SCC預(yù)后不良的特征，包括復(fù)發(fā)史、病灶大于2cm、位于內(nèi)眥、低分化、神經(jīng)浸潤等[23]。鑒于這些高風(fēng)險特點，5年復(fù)發(fā)率如此之低無疑令人欣喜。放射治療也是眼瞼SCC治療方案中重要的一環(huán)。對于腫瘤可能侵犯眼內(nèi)或眼眶組織的可疑患者，應(yīng)考慮術(shù)后輔助性放射治療。尤其建議顯微鏡下發(fā)現(xiàn)神經(jīng)周圍浸潤的患者進行術(shù)后放射治療，即使患者缺乏神經(jīng)病變的臨床癥狀或體征[19]。術(shù)后放射治療可以達到殺死殘余癌細胞的目的，但同時也會傷害眼周正常細胞的活性。DONALDSON等[29]。學(xué)者認為對于皮瓣移植的患者，術(shù)后放射治療可能導(dǎo)致移植失敗[19]。在放射治療期間和之后，可以給患者服用一些藥物以改善微循環(huán)和營養(yǎng)神經(jīng)，這也可以減少與放射治療有關(guān)的并發(fā)癥。眶內(nèi)轉(zhuǎn)移是一種罕見的并發(fā)癥，發(fā)生率約為5.9%，如果及早發(fā)現(xiàn)，可以通過眶內(nèi)剜除術(shù)徹底清除癌灶，預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)播散。在DONALDSON等[19]的研究中，眶內(nèi)轉(zhuǎn)移的3例患者經(jīng)此手術(shù)效果良好，術(shù)后9、42、87個月均無復(fù)發(fā)。眶內(nèi)剜除術(shù)能很好地清除侵入眶內(nèi)的癌細胞，但此術(shù)式有顯著弊端，即無法保證患者的面部美觀，給患者造成一定的心理陰影，嚴重影響生活質(zhì)量。在治療眼瞼惡性腫瘤時，眼科醫(yī)生既要將患者的生命放在第一位，也要考慮患者的個人需求。

5預(yù)后

金書紅等[30]研究了42例眼瞼鱗狀細胞癌患者的臨床特征和組織病理標本，發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)率與病程和腫瘤T分類呈正相關(guān)，其中T分類與眼瞼SCC患者的生存率相關(guān)，級別越高，病死率越高。這是因為高級別T分類的腫瘤侵襲性較強，不僅浸潤周圍組織的范圍廣，往往還會發(fā)生周圍神經(jīng)浸潤（perineuralinvasion，PNI）。PNI是一種提示預(yù)后不良的跡象，治療時建議考慮術(shù)后輔助放療[19]。SUN等[31]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤侵犯神經(jīng)后不僅增加復(fù)發(fā)率，而且更易發(fā)生局部淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。雖然腫瘤沿神經(jīng)擴散發(fā)生率不高（3%～14%），僅有30%～40%的患者會表現(xiàn)出臨床癥狀，大部分發(fā)展隱襲[20,32]。這就需要眼科醫(yī)師保持警惕，必要時及時通過病理和影像學(xué)協(xié)助判斷，因為這是預(yù)測患者預(yù)后的重要參考依據(jù)。SCC好發(fā)于下瞼，但下瞼單發(fā)腫瘤的患者存活率往往好于上瞼和內(nèi)眥。ANNEMARIE等[11]發(fā)現(xiàn)，上瞼內(nèi)側(cè)及內(nèi)眥區(qū)域的腫瘤更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，致死率也更高。這與一些學(xué)者的臨床發(fā)現(xiàn)相似，他們發(fā)現(xiàn)累及淚阜、結(jié)膜或淚道系統(tǒng)的SCC復(fù)發(fā)率較高[30]。分析原因有：①下瞼作為眼瞼腫瘤最好發(fā)的部位，更早被臨床醫(yī)生注意到，上瞼的腫瘤發(fā)展較為隱襲，容易被忽視；②侵襲淚阜、結(jié)膜或淚道的腫瘤容易缺少包膜和清晰的邊界，腫瘤細胞可能會在腫瘤邊緣擴散，為手術(shù)徹底切除增加了難度。對眼科醫(yī)生來講，應(yīng)仔細檢查上瞼內(nèi)側(cè)隱匿的病變，盡早發(fā)現(xiàn)和治療。另外，有研究發(fā)現(xiàn)男性更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[11]。這可能與更多男性從事暴露在陽光下的職業(yè)有關(guān)。而且女性往往更關(guān)心自己的美觀，在疾病早期便前來就診，這可能是女性患者預(yù)后較好的原因。但在金書紅等[30]的研究中腫瘤解剖部位和性別與復(fù)發(fā)無顯著相關(guān)性，考慮該結(jié)果差異可能主要由研究樣本數(shù)不足所致。

6小結(jié)

眼瞼SCC是一種相對罕見但可能致命的疾病，致殘率和病死率在眼瞼惡性腫瘤中相對較高。如果能早期發(fā)現(xiàn)并得到充分治療，可以有效改善預(yù)后。鱗狀細胞癌的臨床表現(xiàn)不盡相同，準確診斷往往依賴于病理組織學(xué)檢查。因此，對于眼瞼出現(xiàn)的任何可疑病變，應(yīng)及時進行切除或活檢。眼科醫(yī)師應(yīng)告知所有眼瞼SCC患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，并推薦他們定期隨訪檢查。最重要的是通過盡量減少陽光照射，預(yù)防此病發(fā)生，特別是在兒童和青少年時期，這樣能最大限度地減少發(fā)病率[19]。

作者：郭祈涵馬建民單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院北京同仁眼科中心北京市眼科學(xué)與視覺科學(xué)重點實驗室