導語：如何才能寫好一篇他汀類藥物，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

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3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑簡稱他汀類(statins)藥物，是特異性地作用于肝臟合成膽固醇的限速酶，可使膽固醇合成減少，低密度脂蛋白(LDL)受體活性增強，從而使血清中LDL清除增加，同時還有提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)以及降低三酰甘油(TC)的反應。自1976年第一個他汀類藥物美伐他汀(mevastatin)問世以來，他汀類藥物已發展至第三代。目前已用于臨床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等，較新的還有瑞舒伐他汀。由于他汀類藥物作用機制新穎，療效顯著，毒副反應小，耐受性好。被認為是目前最為經典和有效的降脂藥。筆者查閱了近年來國內外的相關文獻，對該類藥物的結構特征、藥動學、藥理作用、不良反應等4個方面進行綜合性比較，現綜述如下。

1　結構特征

他汀類藥物結構中都有羥甲基戊二酸的活性結構，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性的內酯形式藥物，他們必須代謝成其相應的開環羥基酸形式才能抑制HMG－CoA還原酶。普伐他汀其本身即具備藥理活性，是洛伐他汀的開環羥基酸型，水溶性大，但能通過載體進入肝細胞，主要作用于肝臟，抑制肝臟膽固醇合成的能力比周圍組織高(400～1200)倍，因此無明顯抑制外周組織合成膽固醇的作用，因而不良反應少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的結構和相對分子質量十分接近，療效、不良反應、耐受性等只是程度上稍有差異。

氟伐他汀是第一個全合成的HMG－CoA還原酶抑制劑，結構與以上3種他汀藥有明顯不同，它是以氟苯取代吲哚環的甲羥戊酸內酯的衍生物，無需代謝轉化就具有藥理活性。阿托伐他汀與氟伐他汀一樣因都含有氟苯環和氮雜環，則兼具脂溶恒和水溶性，吸收率提高加快，一般不受飲食影響，是全人工合成的第2個他汀類藥。二者與辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。

對HMG－CoA還原酶抑制的強度，無論體外和動物體內試驗均證明辛伐他汀強于洛伐他汀和普伐他汀，氟伐他汀和阿托他汀均強于辛伐他汀。

2　藥代動力學

幾種他汀類藥物的藥代動力比較見表1。

這類藥物口服吸收迅速，一般4 h內可達Cmax，而吸收率范圍很廣，由30％到>99％。肝攝取率較大，分布于血漿者除普伐他汀外都有很高的血漿蛋白結合率，大部血藥濃度較低。由于肝臟的首過消除作用，一般消除率很高，所以系統生物利用度較低。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均由肝細胞色素P450(CYP)3A4代謝；氟伐他汀主經CYP2C9代謝而失活，僅少量經CYP3A4和CYP2C8代謝；西立伐他汀經CYP3A4和CYP2C8轉化成M1，M23和M24 3個仍具藥理活性的代謝物。由于臨床所用的許多藥物是通過CYP3A4代謝，所以對CYP3A4的影響，也成為研究他汀類藥物相互作用的焦點。最近發現P－糖蛋白也參于CYP3A4底物的消除，對他汀類藥物的代謝和相互作用，也有一定的影響。各種代謝產物大部經膽汁由腸道排出，少部分由腎排出。因受多因素的影響，各藥的藥代動力學參數不盡相同，它們對藥物效應的影響為多方面綜合的結果。此外，HMG－CoA還原酶的活性和肝臟膽固醇的合成有日夜節律性，午夜最高，中午最低，故他汀類藥物以晚間應用為宜。

3　藥理作用

3．1　調脂作用 HMG－CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，他汀類藥物通過對其抑制作用，使膽固醇的合成減少，血漿和組織細胞內膽固醇濃度均降低，促進濃度依賴的LDL受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL轉化成LDL減少，從而進一步降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)水平。故他汀類藥物能顯著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30％～40％，LDL～C下降35％～45％。6種他汀類藥物降脂作用比較詳見表2。

3．2　作用于心腦血管系統 一項長達5.5年的針對他汀類藥物的臨床療效試驗(超過30 800病例)統計表明，作為一級或二級預防冠心病類藥物，其可使冠心病的發病率降低25％～60％，全病因死亡的危險性降低約30％。此外，還有顯著降低心絞痛和腦血管意外發生的危險性，并可大大減少冠狀動脈架橋、移植和血管造影的必要性。這種對心腦血管的獨特防治和保護作用，主要體現在減少纖維蛋白原水平和黏度；增強移植后的免疫耐受；減少血管平滑肌細胞對LDL的攝取和聚集；增加游離膽固醇；減少巨噬細胞內的膽固醇酯濃度；抑制組織因子的釋放，及活化內皮細胞內的一氧化氮合酶(NOS)、增加NO而擴張血管和減少栓塞，表現為改善內皮功能，抗血小板聚集、抑制血栓形成，減輕或消除炎癥反應及穩定動脈硬化斑塊，甚至可以使斑塊變小。那些無論有無冠心病或有無高膽固醇癥的病人，他汀類藥物可使冠狀動脈事件的相對危險減少30％。

3．3　對腎的保護作用 在許多腎病實驗模型中，他汀類藥物可降低腎小球損害程度，從而達到保護腎功能的目的。其一方面可以減少脂代謝異常，另一方面，又有非依賴降脂的腎保護作用。實驗還發現他汀類藥物可直接作用于糖尿病病人，腎臟細胞，減輕腎小球硬化，對糖尿病性腎病病人有顯著的腎臟保護作用。

3．4　治療骨質疏松癥 美國動物實驗研究發現，切除卵巢的老年雌性大鼠給予口服劑量的他汀類藥物，用藥35d后，骨小梁骨密度較原來增加39％～94％，較安慰劑組增加近2倍。在服用降脂藥物的老年婦女中進行的一項初步前瞻性研究發現，服用他汀類藥物可伴有髖部骨密度增加和骨折危險性降低(相對危險率＝0.30)。他汀類藥物作為潛在的骨合成代謝劑值得進一步的研究。

3．5　減少腦卒中的發生 他汀類藥物不但可減少腦卒中的發生，還可以改善腦卒中病人的臨床預后。最近的動物研究發現腦卒中后服用他汀類藥物可以通過血管、神經和突觸的再生誘導腦細胞重建、減少損傷范圍。MISTICS研究提示他汀類藥物對人類的大腦也有類似作用。

3．6　預防老年癡呆癥 近年研究發現，他汀類藥物還可降低發生老年癡呆的危險性，為觀察其與老年癡呆的相關性，有人將284例年齡>50歲的癡呆病人與1080例年齡相仿的非癡呆者進行比較，結果發現高膽固醇服用他汀類藥物的人群，患癡呆的可能性較膽固醇不高或不服用膽固醇藥的人群低70％。

4　藥物不良反應

4．1　一般不良反應 他汀類常見的副反應主要表現為胃腸道不適、白內障形成、失眠、認知功能障礙、眩暈、視覺模糊、頭痛、

皮疹等。但有研究表明他汀類藥物與白內障形成、睡眠和認知功能的損害等神經系統不良反應無因果關系。

4．2　較嚴重的不良反應

4．2．1　肝臟毒性 主要表現為用藥病人的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天門冬氨基轉移酶(AST)升高、不同他汀類藥物引起轉氨酶升高的比例相似，大約有1％的病人轉氨酶指標超過正常上限(ULN)3倍，多發生于用藥最初的3個月內，并且通過具有劑量的依賴性，停藥后相關酶學指標即可恢復正常。

4．2．2　他汀性肌病 他汀性肌病是他汀類藥物的嚴重不良反應之一，臨床表現為：皮肌炎、多形性肌炎、炎性肌痛、運動誘發肌痛、固定部位疼痛如肩痛、過早疲勞或固定性乏力、肌炎性偏頭痛、呼吸困難等。嚴重的會導致橫紋肌溶解，表現為肌酸激酶(CK)高于kILN 100倍以上，發生嚴重的肌肉組織損傷胞溶作用，并伴有肌紅蛋白尿和可能出現的腎衰竭，其中西立伐他汀類藥物導致橫紋肌溶解死亡的病例明顯高于其他他汀類藥物。到目前為止氟伐他汀尚未發現因橫紋肌溶解致死的病例報道。

單用他汀類藥物引起肌肉毒性的發生率約為0.1％～0.2％，不合理聯合用藥時發生率可能更高。文獻報道，抑制細胞色素p450代謝途徑的藥物如酮康唑、伊曲康唑、環孢菌素、紅霉素等，與他汀類藥物合用，能增高他汀類藥物的血藥水平，可使肌肉毒性明顯增加。與其他降脂類藥物合用時肌肉毒性也明顯增加，這些藥物包括貝特類藥物、煙酸等，應避免與此類藥物合用。

4．3　少見的不良反應 ①他汀類藥物可引起陽痿。②血栓性血小板減少性紫癜。某43歲男性高膽固醇血癥病人，口服辛伐他汀10 mg，每日2次，第2次服用后，面部、胸部、肢端即出現彌漫性淤斑，經檢查血小板較少(

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冠心病的預防也可靠他汀

中國醫科大學附屬盛京醫院第二心血管內科孫兆青教授說：“他汀類藥物是降脂常用藥，可降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，適用于高膽固醇血癥、高甘油脂血癥及動脈粥樣硬化的治療。常見他汀類藥物包括阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、盧伐他汀和弗伐他汀等。”

孫教授說：他汀類藥物除具有調節血脂作用外，臨床上對冠心病的預防有很大的作用，還能減少血管內皮的炎癥反應、調節血管壁細胞的增殖和凋亡，從而定血管內的斑塊，延緩動脈粥樣硬化和冠心病的進程，降低不定性心絞痛及急性心肌梗死患者的死亡率。因此，對一些被診斷為冠心病的患者，即使血脂正常，我們也要求他們服用他汀類藥物。另外，國外研究表明，他汀類藥物還能保護腎臟、延緩前列腺癌發展等等。

壞膽固醇超標要服藥

那么，在什么情況下需要開始服藥呢？孫教授說：根據血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL―C），即通常所說的“壞膽固醇”水平來指導用藥，LDL―C超過3.12毫摩爾/升，就應開始服用他汀類藥物；糖尿病、冠心病患者都應該堅持服用；另外，血脂稍高，但伴有下列危險因素，如糖尿病、肥胖、高血壓、冠心病家族史、吸煙等，也需開始服藥。

服藥后兩周要查肝功

孫教授說：他汀類藥物的副作用并不多，主要是肝酶增高。在服藥后的兩周到一個月要復查一下肝功，如果病人的肝臟酶血檢查值高出正常上線的3倍以上，排除其他引起肝功能變化的可能后，應減少服藥量；若病人的肝臟酶血檢查值高出正常上線的7倍以上，則應該立即停藥。肝酶增高主要是在服藥早期，所以早期定期檢查肝功能是必要的。

另外，服用他汀類藥物還能造成肌肉損傷，如果出現肌痛，除了體格檢查外，應該做血漿肌酸酶的檢測，但是橫紋肌溶解的副作用罕見。

孫教授最后特別提醒，他汀類藥物最好在醫生指導下服用，患有嚴重肝功能損傷或肌肉炎的患者暫時不能使用他汀類藥物。另外，有過敏史也要慎用。

【鏈接】

調整生活習慣，改變血脂異常

血脂異常多與人們的生活飲食習慣有關（部分病人有遺傳傾向），可用適當運動和飲食調理來調節血脂，降低膽固醇。

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1 藥理作用與機制

1.1 改善內皮細胞功能 他汀類藥物對血清低密度脂蛋白的清除作用可以直接改善內皮舒縮功能[1]。在動物實驗中證明：他汀類藥物能減少心力衰竭大鼠血小板的活化，改善內皮功能，此外對靈長類動物的實驗表明，在使用幾乎無調脂效應的劑量時，他汀類藥物也足以改善內皮功能，并且有試驗證明他汀類藥物可使內皮細胞NO合酶的mRNA表達上調，提高一氧化氮合酶活性，可視作內源性 NO 的供體和增強劑。安芳等[2]用辛伐他汀每天10～20mg治療6個月,血管舒張性和彈性有所恢復,血栓形成減少。

1.2　穩定斑塊　他汀類藥物可減少巨噬細胞數量和抑制其活性,具有穩定斑塊的作用。有研究將32只動脈硬化的獼猴分成兩組,分別接受他汀類藥物和安慰劑治療，2年后發現,接受他汀類藥物治療的獼猴,動脈壁上斑塊內所含的巨噬細胞化數量和新生血管數量比對照組明顯減少[3]，認為他汀類藥物可避免斑塊破裂。

1.3 抗血小板聚集,減少血栓形成　一氧化氮(NO)具有拮抗血小板聚集和擴張血管的作用,他汀類藥物有刺激內皮釋放NO的功能。

1.4　減少炎癥反應　國內外大量研究表明,粥樣斑塊的發展與炎性因子浸潤密切相關。他汀類藥物可顯著降低CRP,顯示他汀類藥物能抑制冠心病中的炎癥反應,從而改善冠心病的進程及預后。李江等將472例冠心病患者分成兩組,A組用普作他汀,B組用安慰劑,觀察5年,結果B組CRP水平逐年增高,而A組則降低。

1.5　改善心肌重構　他汀類藥物可通過下調血管緊張素(Ang)II受體-1,抑制血管緊張素I介導的心肌肥厚和纖維化,并能阻斷與心肌肥厚相關的多種細胞內信號通路。另外他汀類藥物還能減輕心肌間質纖維化。

1.6　阻斷神經內分泌的過度激活　在起搏器介導的心力衰竭模型的實驗中觀察到,他汀類藥物能顯著降低腎交感神經活性,降低血漿腎上腺素濃度,改善心率變異性,調節交感神經張力和自主神經功能。另有研究證實,他汀具有影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的多效性作用,可通過降低Ang轉換酶的活性和心肌細胞中的AngII的水平來減輕由于負荷增加引起的心肌肥厚。

1.7 抗炎作用 他汀類藥物的抗炎機制：一是調整膽固醇含量，降低脂質筏結構的穩定性，降低免疫細胞激活作用的后效應；二是抑制已異戊烯化分子信號，該信號可以使基因表達下調，這二者共同使細胞因子、趨化因子、粘附分子表達減少，從而起到抗炎作用。

1.8 促進骨質形成 他汀類藥物能夠通過誘導BMP-2 的表達促進類風濕性關節炎等炎癥性骨破壞疾病動物模型的新骨生成。辛伐他汀作用于骨質疏松大鼠模型，12 周時骨源性ALP 水平明顯升高，20 周時血清骨鈣素水平也明顯升高［4］。不同濃度辛伐他汀和雌激素聯合作用于體外培養的大鼠骨髓來源成骨細胞，發現成骨細胞ALP 活性和培養液中羥脯氨酸含量增加，細胞的礦化能力顯著提高，辛伐他汀對成骨細胞的分化和成熟有協同作用［5］。

1.9 抑制細胞增殖 大量動物實驗研究表明他汀類藥物能減少老鼠和兔模型的成心肌纖維細胞的增殖，具有抑制胸腺依賴性淋巴細胞B淋巴細胞增殖的功能，并且增加編程性細胞死亡的作用。最近一項研究表明：他汀藥物還可以使結腸癌的發生率降低50%，乳腺癌等惡性腫瘤的發生率也顯著降低。

2 他汀類藥物臨床應用進展

2.1 他汀類藥物在心血管病中的應用

他汀類藥物能減輕斑塊內的炎癥反應,穩定纖維帽和易損斑塊,而且可以恢復血管內皮功能,抑制血栓形成,因而成為當前最有效的穩定易損斑塊的藥物之一。①他汀類藥物能改善心功能,已有研究證實他汀類藥物通過抗炎、改善血管內皮功能、可以提高慢性充血性心力衰竭患者的生存率[6-7]。②他汀類藥物的抗心律失常作用：在一項回顧性研究中, ST段抬高型心肌梗死伴非持續性室速患者服用他汀類藥物,一年的病死率顯著低于未服用他汀類藥物的患者。在冠心病患者因室性心律失常植入心臟除顫起搏器( ICD)治療者,他汀類藥物治療者室性心律失常復發率明顯低于未服他汀類藥物者。③他汀類藥物對高血壓的作用：張維忠等將30例正在規律服用降壓藥物治療并且脈壓≥60 mm Hg的高血壓患者分為安慰劑組(15例)和氟伐他汀組(15例),分別加服安慰劑(1片/d)或氟伐他汀(40 mg/d),治療3個月。觀察顯示,氟伐他汀能夠改善高血壓患者小動脈彈性和外周壓力波反射,具有縮小脈壓的作用。

2.2 他汀類藥物對腦血管病的治療作用

Napoli等通過對他汀類降脂藥試驗如4S、膽固醇與再發事件的研究等進行直線回歸分析,發現他汀類藥物可調節大腦血管內皮及腦實質中NOS并構體、增加血管內皮前期細胞的數量及抗氧化損傷的作用,從而達到保護神經細胞的目的；還可以通過降低巨噬組織因子和損傷頸動脈中組織因子的表達,增加血管內皮細胞溶解纖維蛋白的活性,降低血小板的活性,而起到抗血栓的作用。

2.3 他汀類藥物在腎臟疾病防治中的作用

他汀類藥物治療不僅能有效降低血脂水平,還能明顯改善腎臟的結構和功能,延緩腎臟病變的進展。Pisani等對缺血性急性腎衰(ARF)的老齡大鼠給予阿托伐他汀治療后發現,該藥能增加血管內皮NO的產生,從而減輕腎血管抵抗,增加腎小球濾過率。秦健等在常規治療慢性腎衰竭的基礎上,加用辛伐他汀24周后,觀察到TC、TG、24 h尿蛋白明顯減少(P

2.4 他汀類藥物在糖尿病中的應用

張方芳等[8]選擇30例2型糖尿病(T2DM)患者及25 例對照者,給予辛伐他汀20mg/d 治療12個月,研究結果認為，辛伐他汀治療可以明顯降低T2DM患者hs-CRP 水平。李雷等[9]應用瑞舒伐他汀治療伴高脂血癥的2型糖尿病患者，認為瑞舒伐他汀能改善患者的血脂譜，并降低其hs-CRP 水平，且耐受性良好，對血脂正常的2型糖尿病患者，也可以降低hs-CRP 水平。故對于糖尿病患者，應進行早期的多重危險因素的綜合干預。

2.5 他汀類藥物在呼吸系統疾病中應用

他汀類藥物的抗炎作用研究越來越傾向于呼吸系統方面，并且已取得了顯著療效。最近有文獻報道[10]，他汀類藥物在哮喘COPD、特發性肺纖維化、肺損傷等方面都具有潛在的治療作用。它能改善哮喘癥狀，延緩肺部疾病進展，降低肺疾病死亡率。

2.6 他汀類藥物在骨科治療中的應用

近年研究表明，他汀類藥物能促進嚙齒類動物的骨形成功能并提高骨密度[11]。 Moni 等發現他汀類藥物可促進成骨細胞的增殖和分化，促進骨質形成，增加骨密度，可用于骨質疏松的治療。Serin-Kilicoglu等[12]將 54只健康大鼠下肢遠端實施了閉合性骨折，實驗組在前4d 每天在骨折區域皮下注射1次辛伐他汀，結果與對照組相比，骨源細胞的形成與分化數量較多，速度較快。Seto等[13]還觀察到局部注射辛伐他汀可以增加骨質減少大鼠牙槽骨的骨強度。此外，另有報道，他汀類藥物對破骨細胞具有修復作用，有實驗表明IL-6是強有力的骨吸收因子，可促進破骨細胞形成和骨吸收增加，是骨丟失的重要原因，他汀類藥物可能通過降低血清IL-6分泌水平，抑制骨吸收，治療骨質疏松癥[14]。

2.7 他汀類藥物在口腔醫學的應用

有研究表明將載辛伐他汀/聚乳酸-聚羥基乙酸植入大鼠下頜中切牙拔牙窩內，可以促進拔牙窩內新骨形成，有效防治剩余牙槽嵴骨吸收［15］。Ayukawa 等［16］發現辛伐他汀明顯增加了鈦種植體周圍骨形成，提高了骨密度和骨結合率。王占義等建立上頜雙側磨牙區腭側牙周組織創傷模型，應用辛伐他汀發現對牙周組織再生具有促進作用，可能通過上調轉移生長因子βmRNA 表達，促進牙周組織再生，且辛伐他汀對牙周組織的炎癥具有明顯抑制作用。

綜上所述，他汀類藥物在臨床上已得到了廣泛的應用。雖然他汀類藥物的有些作用機制還不是完全清楚,而且還有很多關于這類藥物的大樣本臨床試驗正在進行之中,但是已完成的臨床試驗已有力的證實了其對臨床多科疾病的防治均存在明確的有益影響。我們相信他汀類藥物的應用前景一定會更加光明。

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【關鍵詞】 他汀類藥物；肝損害；臨床分析

大量流行病學調查發現， 他汀類藥物降脂療效好和心血管獲益明確已得到反復證實和充分肯定， 主要是通過降低總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平來防治動脈粥樣硬化（AS）性心腦血管疾病， 所以他汀類藥物作為主要降血脂藥廣泛應用于臨床[1， 2]。但他汀類藥物治療的同時會引起肝損害、肌病、腎損害、糖尿病等一系列不良反應。本文分析使用他汀類藥物的患者肝功能的情況， 供臨床參考， 報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2012年1月～2015年1月門診和住院的672例高血脂患者， 男412例， 女260例， 年齡28～83歲， 平均年齡48.2歲。初次使用他汀類藥物466例。均符合藥物治療標準：①無動脈粥樣硬化、無其他危險因素（高血壓、糖尿病、老年、吸煙等）， TC≥6.24 mmol/L和（或） LDL-C >4.16 mmol/L。②無動脈粥樣硬化、伴有其他危險因素， TC≥5.72 mmol/L和（或） LDL-C>3.64 mmol/L。③有動脈粥樣硬化， TC≥5.20 mmol/L和（或） LDL-C>3.12 mmol/L。

1. 2 治療方法 使用的藥物及劑量：辛伐他汀20～40 mg， 每晚1次；氟伐他汀20～80 mg， 每晚1次；阿托伐他汀20～80 mg， 每晚 1次。治療前均進行肝功能檢查。服藥后1個月復查， 如無異常， 則逐步調整為6個月復查1次；如AST或 ALT>3倍ULN， 即停藥， 嚴重給予保肝治療， 且每周復查肝功能， 直至恢復正常。

2 結果

他汀類藥物治療過程中出現AST和（或）ALT>1倍ULN 29例（4.3%）， 平均年齡62歲， 其中男17例， 女12例。AST和（或）ALT>3倍ULN 6例（0.9%）， 最高AST 812 U/L， ALT 550 U/L， 堿性磷酸酶（ALP）1158 U/L， 直接膽紅素（DBIL）165 μmol/L。停用他汀類藥物同時保肝治療， 1個月后肝功能AST 65 U/L， ALT 33 U/L， ALP 40 U/L， DBIL 18 μmol/L。29例患者中， 與阿托伐他汀相關的有13例（44.8%）， 辛伐他汀11例（37.9%）， 氟伐他汀5例（17.3%）。發生時間服藥后1個月3例， 3個月15例， 6個月8例， 1年后3例。未發現的肝損害與藥物的劑量有明顯關聯。

3 討論

他汀類藥物是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑， 通過抑制體內膽固醇合成過程中限速酶（HMG-COA還原酶）活性， 從而阻斷肝細胞內膽固醇合成， 反饋上調肝細胞表面LDL受體， 加速血漿LDL清除[3]。經過十余年的臨床實踐證實， 這類藥物具有明確的降脂作用， 尤其是降低血漿總膽固醇的作用顯著， 同時也降低甘油三酯和升高HDL-C， 而副作用很少見， 能顯著降低冠心病患者的總死亡率， 并在冠心病的一級預防和二級預防中發揮重要作用。所以， 其主要適應證為高膽固醇血癥， 對輕、中度高甘油三酯血癥也有一定的療效。他汀類藥物在治療過程中產生肝損害的機制尚不確切。

可能的機制：①藥物本身的毒性有關。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等為親脂性藥物， 在肝臟主要經細胞色素P450同工酶3A4代謝， 大劑量可提高肝損害發生率。普伐他汀、羅蘇伐他汀為親水性藥物， 主要經CYP2C9和CYP2C19代謝， 這些藥物劑量與肝損害發生率無明顯關系。②繼發性效應。由于他汀類藥物的作用機制是抑制HMG-COA還原酶， 抑制HMG-COA向甲羥戊酸的轉化， 降低線粒體中輔酶Q10的濃度， 因而使細胞DNA氧化損害、ATP合成不足， 導致細胞能量耗竭而死亡。③免疫機制。在他汀類藥物致肝損害的患者中檢測到抗核抗體和抗平滑肌抗體及抗線粒體抗體和M2抗體， 提示可能與免疫有關。④其他機制。可能是因該類藥物引起肝細胞膜結構改變而導致肝酶的滲漏。從這些病例資料觀察分析， 他汀類藥物引起肝損害4%左右的發生率， 主要表現為轉氨酶的升高， 3倍ULN發生率為1%， 經停藥保肝治療均能降至正常。未出現肝衰竭現象。⑤為了防止和減少肝損害的發生， 建議他汀使用患者：a.定期檢測肝功能。b.嚴格掌握用藥的適應證。c.脂溶性他汀引起肝酶升高或有肝病史者肝酶升高明顯時， 可停藥待肝酶下降后， 換用水溶性他汀。

總之， 他汀類藥物相關的特異體質性肝損傷較為罕見， 但可能是嚴重的。在恢復后， 再次服用他汀類藥物可發生類似的肝損傷類型。大多數患者肝損傷發生在他汀類藥物治療開始后的3～4個月。要注重肝功能的檢測及把握好使用他汀的適應證。

參考文獻

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[2] 中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會. 中國成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志， 2007， 35（35）：390-429.

篇5

【關鍵詞】他汀類藥物；肝功能；肝臟；不良反應

自1976年全球第一個他汀類藥物美伐他汀獲美國FDA批準上市以來，因其高效、安全、半衰期長，被作為降血脂藥物的首選藥物[1]。他汀類藥物（Statins）是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面（主要肝細胞）低密度脂蛋白（LDL）受體量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低， Statins還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三脂蛋白的合成和分泌[2]，源于肝的膽固醇是形成血膽固醇的主要原因，而非肝細胞中肝膽固醇的產生是正常細胞功能所必需的，他汀類藥物的主要作用部位是肝臟[3]。由于早期的動物試驗和臨床研究發現，他汀類藥物有一定的肝臟毒性，所以所有他汀類藥物的標簽上都注明需監測肝功能。本文通過觀察了服用他汀類藥物的患者在用藥后肝功能的變化，探討應用他汀類藥物后定期監測肝功能的必要性及其臨床用藥參考價值和如何在強調調脂的同時，又能注意用藥的安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入標準

①年齡 20～60歲；②吳川第一人民醫院門診、住院病人；③合并高脂血癥和（或）冠心病或冠心病危險因素的患者；④根據美國膽固醇教育計劃（ATPⅢ）[4]的建議，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）>100 mg/dl，無他汀類藥物過敏或其他明確禁忌證者，開始服用他汀類藥物，藥物的種類和劑量根據患者的血脂水平和醫生的用藥習慣而定。

1.1.2 判斷標準

①服藥后，大多于1～4 周內出現肝損害表現，但也可于數月后才出現肝病的表現，少數潛伏期可更長。② 初發癥狀可有發熱、皮疹、瘙癢和黃疸等。③ 發病初期外周血嗜酸性粒細胞大于6%或白細胞增加。④ 有肝內膽汁淤積或肝實質細胞損害的病理和臨床特點。⑤ 巨噬細胞或淋巴細胞轉化實驗陽性。⑥HBsAg、抗HBc、抗HAVIgM、抗HCV、抗HDV和抗HEV陰性。⑦偶然再次給藥后可發生肝損害。如有①，加上②～⑦ 中的任何2 條，即可考慮為DILD[4]（藥物性肝病）。

1.1.3 排除標準

其他可能引起肝功能損害的藥物：抗腫瘤、抗結核、抗過敏、類固醇、抗風濕、抗生素、治發熱、抗真菌等；肥胖癥，糖尿病，酒精濫用，脂肪肝等；肝，膽，胰疾病；非肝源性轉氨酶升高：病毒性心肌炎、皮肌炎、進行性肌營養不良、多發性肌炎、肺梗塞、再生障礙性貧血、溶血性貧血、腎小球腎炎、胰腺炎、甲狀腺功能亢進等；心肌損害，肺栓塞；溶血，再障；肌肉疾病（皮肌炎，進行性肌營養不良等）甲狀腺疾病；劇烈運動等；嚴重基礎疾病如：急、重癥感染、嚴重代謝和內分泌疾患、電解質紊亂、嚴重腎功能異常、惡性腫瘤、血液系統疾患等；繼發性血脂異常如腎病綜合征；混合型高脂血癥需要聯合應用貝特類或其他類型的降脂藥物者；用藥前肝功能明顯異常[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）正常值上限2倍]；孕婦及哺乳期婦女等[5]。

1.2 研究方法

選取醫院門診、住院收治的286例合并高脂血癥和（或）冠心病或冠心病危險因素的患者為研究對象隨機分成他汀類藥物治療組（144例）及對照組（142例），兩組間性別、年齡差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。保持平衡飲食3天，空腹時間>12 h后采血，接受他汀治療的144例，每晚睡前口服他汀類藥物20～80mg。他汀治療組患者與未用他汀降脂的患者，其他治療基本相同，開始他汀治療后1個月左右進行肝臟生化指標和血脂水平檢測，以了解肝酶水平和血脂達標情況在服用他汀藥物治療后l、3及6個月分別采血化驗空腹血清轉氨酶、轉肽酶及膽紅素，并于治療6個月后進行復查肝臟CT，計算肝/脾CT比值。

1.3 觀察指標

所有患者均在服藥前檢測血脂：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），肝、腎功能，記錄患者的用藥種類、劑量，并在服藥后每月復查一次血脂及肝功能的變化情況。

1.4 統計學處理

研究資料采用SPSS19.0統計軟件進行統計。兩組間及各組用藥前后自身對照比較，計量資料比較采用配對樣本t檢驗，數據采用均數±標準差（x±s）表示，P

2 結果

2.1 他汀類藥物應用過程中肝酶等的變化

治療組在應用他汀類藥物治療的前3個月內，出現丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）明顯增高（3倍正常值上限ULN或>120U/L）者為3例，約占2.08%，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）輕度增高為（82.3士9.7U/L）者為16例，約占11.1%。

對照組丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）明顯增高者為1例，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）輕度增高（71.2±6.8U/L）者為6例約占4.2%。兩組ALT、AST比較，P

治療組血清膽紅素（總膽紅素（TBil）直接膽紅素（DBil）直接膽紅素（DBil））明顯增高為1例，約占0.7%，輕度增高為1例，約占0.7%，而對照組無明顯變化。兩組血清膽紅素比較，P

治療組患者出現氨基轉移酶升高同時伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長等癥狀為1例，約占0.7%，而對照組無明顯變化。

轉肽酶及其他肝功指標兩組檢測無統計學意義。

2.2 繼續觀察治療

在下一步的治療中，對治療組出現氨基轉移酶升高同時伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長等癥狀的2例患者停用他汀類藥物，并同時接受還原型谷胱甘肽（1.2 g）+5%葡萄糖注射液（250 ml）靜脈滴注（1次/日）及復方甘草酸苷（80 ml）+5%葡萄糖注射液（250 ml）靜脈注射（1次/日）治療，45天后上述指標均基本降至正常。

對治療組轉氨酶明顯增高的3例患者，給予應用了甘草酸二銨，多烯磷脂酰膽堿等藥物進行保肝治療，同時減量應用他汀類藥物，改為每晚睡前口服10 mg。在繼續治療的3個月后，復檢谷丙轉氨酶。發現已明顯下降為69U/L。

另外16例轉氨酶輕度增高的患者，繼續每晚睡前1：3服20 mg他汀類藥物，同時也加用保肝藥物，3個月后復檢發現8例轉氨酶均逐漸降為正常。

而對照組的7例血清轉氨酶明顯/輕度增高患者，經加用保肝藥物，3個月后再復檢3例均恢復正常。無任何一例出現肝酶惡化及其他不良事件發生。

6個月后，復查肝臟CT，肝/脾CT比值他汀組較用藥前明顯增大（用藥前：0.614±0.08，用藥后：0.824±0.05，P0.05）。兩組用藥前肝/脾CT比值有明顯差異（他汀組：0.614±0.08，對照組：0.634土0.07。P>0.05），兩組用藥6個月后肝/脾CT比值有顯著性差異（辛伐他汀組：0.824±0.05，對照組：0.654±0.06，P

2.3 肝酶升高與相關危險因素分析

將肝酶升高與患者的基礎疾病情況行回歸分析發現，肝酶升高與患者的性別、年齡、基礎肝酶水平、所用藥物以及藥物劑量無顯著相關關系（P>0.05）。

3 討論

3.1 他汀的代謝途徑

口服后，他汀經腸上皮細胞的被動轉運和主動轉運[三磷酸腺苷（ATP）結合盒式（ABC）家族膜轉運蛋白和溶性載體（SLC）家族膜轉運蛋白參與主動轉運]進入血循環。他汀的主要代謝器官是肝臟和腎臟，其中肝臟的作用更大。在他汀的代謝過程中，產生催化作用的酶主要是細胞色素P450（CYP）家族和尿苷二磷酸葡醛酸（基）轉移酶（UGT）家族。主要排出途徑是ABC家族膜轉運蛋白介導的經膽汁排出。親水他汀（如普伐他汀）須經主動轉運進入肝臟，較少經CYP家族代謝而經腎臟排出，而親水性差的他汀的轉運方式主要是被動擴散，然后經膽汁排出[6]。

3.2 藥物性肝病的發生機制

如許多藥物一樣，肝臟也是他汀類藥物的重要代謝場所。肝臟內參與藥物代謝的酶的活性影響藥物在體內的代謝。不同的藥物通過不同的機制影響肝臟，藥物可直接損傷肝細胞或通過活性中間體經過非免疫或免疫機制引起肝臟病變。部分藥物性肝病是由藥物本身的毒性所致，常與藥物劑量相關，屬可預測的損傷；部分是由特應性反應所致，主要發生于特異性代謝體質和特異性免疫體質人群中，作用機制不十分明確，難以預測。他汀類藥物引起肝臟損害的機制不十分明確，可能與特異性特質有關[7]。

3.3 他汀產生肝毒性的發生機制

可能是：（1）作用于線粒體某些環節，使甲-羥戊酸鹽缺乏，因而細胞合成輔酶Q10發生障礙，能量受到抑制，導致細胞能量耗竭死亡；（2）他汀類藥物可能減少法呢醇及異戊二烯合成，而法呢醇與異戊二烯是合成某些蛋白質的必須物質；（3）他汀類藥物可能引起細胞內鈣離子濃度增加而引起細胞死亡；（4）他汀類藥物使膽固醇的合成減少導致細胞膜的通透性及不穩定性增加；（5）他汀類藥物通過細胞色素P450的同工酶3A4所代謝，故應避免抑制細胞色素P450代謝途徑的藥物與他汀類藥物合用，使肌肉毒性明顯增加。與服用他汀類藥物有關的肝臟異常有兩種類型，一是由于所有降脂藥物的藥代動力學效應，表現為無癥狀性的劑量依賴性的肝酶水平升高；另一類是少有的肝毒性反應，主要表現為膽汁淤積性或混合性肝損害，急性肝衰竭罕見。前者與膽固醇降低本身有關，隨著繼續藥物治療，升高的肝酶水平會逐漸下降，大多數服用他汀類藥物后肝酶升高的患者屬此類情況；而后者十分罕見，即使監測肝功能也不一定能夠預防嚴重的肝損害[8]。

3.4 他汀引起肝損害的預防

在應用降脂藥物之前，應全面了解患者情況，尤其是了解肝臟功能及其影響因素，了解是否有乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒感染，是否飲酒及每日飲酒量，是否有代謝綜合征，是否合并其他疾病等。

如患者肝功能不正常，出現ALT及TBil 升高等，則應進一步了解肝功能異常的原因。如有乙肝病毒或丙肝病毒感染，應按照乙型或丙型病毒性肝炎的治療指南進行治療。如肝臟功能較差，應加強抗炎、護肝治療，待肝功能恢復并穩定后再開始必要的降脂治療。

飲酒者應戒酒。在應用他汀降脂藥物的同時，應盡可能減少合并用藥，以減少降脂藥物與其他藥物的相互作用，避免加重肝臟損害。

對于有肝病史和（或）大量飲酒史的患者及老年患者，如果必須接受藥物降脂治療，宜從小劑量開始，密切并定期監測肝臟功能，必要時調整劑量甚至停藥[9]。

4 結論

隨著全球第一個他汀類藥物洛伐他汀獲美國FDA批準上市以來，辛伐他汀、阿伐他汀等他汀類新藥不斷問世。許多大型研究已經證實，他汀類藥物可降低冠心病的發病率和死亡率，減慢動脈粥樣硬化斑塊的發展，甚至使斑塊消退，從而打破了冠心病不可逆轉的傳統觀念。但隨著他汀類藥物的廣泛使用，其可能產生的弊端也漸漸浮出水面。

他汀類藥物是治療高膽固醇血癥的首選藥物。它具有抑制人體合成膽固醇、降低血中甘油三酯濃度的作用。一般的他汀類藥物適用于治療除純合子家族性（遺傳性）高膽固醇血癥以外的任何類型的高膽固醇血癥（在他汀類藥物中唯有辛伐他汀對于純合子家族性的高膽固醇血癥有一定的療效）。短期內服用他汀類藥物較為安全，長期服用此藥則容易產生副作用。所以長期服用此藥的患者應定期檢查其血丙氨酸氨基轉換酶及肌酸激酶等項目。兒童、孕婦、哺乳期的婦女及存在肝臟病變者禁用他汀類藥物。本類藥不宜與煙酸、貝特類、環胞霉素合用，以免引起嚴重的肌肉及肝、腎功能損害。

目前，他汀類藥物降脂效果顯著，同時具抗炎等多種對心血管有利的功用，但廣大醫務工作者對它可能引起的肝臟損害過于關注而影響了它的應用。本次試驗觀察證明他汀藥物在治療高脂血癥過程中，會對肝功能造成一定影響，但在調整劑量的情況下，繼續應用他汀類藥物，適當應用保肝藥物，患者的轉氨酶會逐漸地下降甚至降至正常。而各人不同影響程度有待進一步調查評價。他汀類藥物能降低冠心病的發病率和死亡率已是學術界的共識，SPARCL研究則進一步證實了其在缺血性腦血管病2級預防中的作用，目前他汀類藥物在心腦血管疾病治療中基本上是常規用藥，處方量很大，雖然服用他汀類藥物副作用發生幾率很小，但這種大量應用必然會在一些特殊個體發生，醫生頭腦中一定要有這個概念。

總之，在強調降脂治療使患者獲益的同時，應關注其引起的不利影響。

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篇6

[關鍵詞]他汀類藥物；血管內皮功能；冠心病

[中圖分類號]R972　[文獻標識碼]C　[文章編號]1674-4721 c2009)05(b)-156-02

他汀類藥物，主要用于高膽固醇血癥患者的調脂治療。許多臨床試驗證實，調脂治療可以延緩動脈粥樣硬化fAS)的發展，而且在短時間出現顯著的臨床效果，并遠早于冠狀動脈的病理學改變之前。因此，推測他汀類藥物進行調脂治療對改善血管內皮的功能有益處。

1　血管內皮的生物學特點

1.1生理功能

血管內皮覆有一層上皮細胞，是血管平滑肌與循環血液的屏障。1980年Furchgott等發現內皮細胞釋放血管內皮舒張因子(EORF)以來，血管內皮功能與心腦血管疾病的關系越來越受到關注，血管內皮有許多重要的生理功能，如：釋放生物性因子調節血管的舒張與收縮；防止血小板黏附和血栓形成；防止炎性細胞的浸潤和有害物質的透入等。這些作用對冠狀動脈事件的發生和發展有重要意義。

1.2釋放血管舒張作用的生物性因子物質

1.2.1血管內皮舒張因子(EORF)生理因素(如脈壓和血流切應力變化)作用或體內產生的某些物質(如乙酰膽堿，5-羥色胺，緩激肽，三磷酸腺苷，二磷酸腺苷，凝血酶，P物質等)都可以刺激血管內皮釋放EORF。另外，收縮血管的物質，如：兒茶酚胺類，也可以刺激內皮釋放EORF，而產生血管擴張的作用。EORF還具有抗血小板黏附和聚集的功能，能抑制白細胞黏附，浸潤，抑制血管平滑肌細胞的增殖，維持其正常的有絲分裂。

1.2.2前列環素(PGI2PGI是冠狀動脈等多數血管的擴張劑。血流切應力變化和缺氧可直接引起內皮釋放PGl2。局部或循環激素等通過受體作用，刺激內皮釋放PGl2。PGI2還可以通過抑制血小板的黏附和聚集，抑制血小板釋放的可引起血管收縮的血栓素A2的作用。

1.3釋放收縮血管作用的生物活性物質

有內皮素(ErI)，血管緊張素Ⅱ(AnglI)，血栓素A2(TXA2)。ET在生理狀態下，血漿濃度極低，降解較慢，有利于維持血管的緊張狀態。ET是一種內源性長效強烈的血管收縮劑，冠狀動脈對ET最為敏感。目前，已知有一些因素可刺激ET的產生，如：缺氧、缺血、各類炎性介質等等。而一氧化氮。亞硫酸鹽類則可抑制ET的產生。在生理或病理情況下，血管內皮釋放的收縮因子和擴張因子這類作用相反的活性因子相互平衡，決定了血管舒張或收縮狀態。

2　血管內皮功能與冠狀動脈疾病

有研究表明，血管內皮功能失調是AS病理過程中的一個早期改變，高膽固醇血癥在AS斑塊形成之前，即可出現內皮功能失調。Hamon等認為，冠狀動脈急性缺血與冠狀動脈狹窄程度相關性差，與血管內皮功能失調關系密切。

血管內皮功能失調主要是血管內皮依賴性舒張障礙。內皮依賴性舒張是指內皮細胞在藥物(如乙酸膽堿)或生理因素(如性充血)的刺激作用下釋放內皮舒張因子，它依賴于結構完整和功能正常的血管內皮。非內皮依賴性舒張，是指硝酸甘油等直接釋放出一氧化氮，引起血管的舒張。

內皮功能失調常伴有內皮損傷。反映內皮損傷的方法較多。其中，一項重要指標是循環內皮細胞計數(CEC)，在病理性情況下CEC數量可發生明顯變化，反映內皮損傷情況。有研究發現。冠心病合并其他危險因素，如心力衰竭時，CEC明顯升高，說明內皮損傷嚴重，內皮受損反過來可以加重病情。

氧化LDL、前炎癥細胞因子及感染，能促發內皮的氧化和炎癥。氧化LDL可影響單核細胞分化增殖，并促使單核巨噬細胞分泌產生一些生物活性分子，以及某些蛋白酶等，進一步放大包括單核細胞浸潤和促進巨噬細胞增殖在內的炎性反應。另外，炎癥和感染可影響血管內皮的依賴性舒張。

內皮功能失調常伴有內皮損傷。反映內皮損傷的方法較多。內皮損傷可表達細胞表面黏附分子和內皮白細胞黏附分子，促使白細胞黏附到內皮。血液中的單核細胞向內皮吸附，進入內皮間隙。成為含有大量脂質的巨噬細胞，被認為是AS形成的重要因素。

AS患者伴有內皮功能失調。內皮功能正常的冠狀動脈對苯腎上腺素的收縮血管有拮抗作用。狹窄的靜脈對同等劑量的苯腎上脈表現不出拮抗作用。乙酰膽堿使內皮作用失調的冠狀動脈內皮依賴性擴血管作用消失。Cox等研究表明，內皮功能失調的冠狀動脈對血流增加及切應力變化引發的擴血管作用的反應缺乏。

綜上所述。在治療心腦血管疾病時，研究治療藥物對內皮功能的影響是十分必要的。

篇7

[關鍵詞] 他汀類藥物；甲羥戊酸；多效性；冠心病；臨床獲益

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼]A[文章編號]1674-4721（2011）07（a）-018-02

隨著循證醫學（EBM）進展，以降低血清膽固醇（TC）（尤其是LDL-C）水平為主要目標的調脂干預已成為冠心病（coronary heart disease，CHD）預防不可或缺的重要策略[1-2]，Statins不僅是目前降低LDL-C最有效的藥物，而且在CHD預防的各個方面，Statins長期、積極干預皆可臨床獲益（如能明顯降低CHD發病率、致殘率和總死亡率等）。EBM證據表明，Statins臨床獲益的根基可能在于其對（冠狀）動脈粥樣硬化斑塊（以下簡稱斑塊）的穩定、逆轉或消退作用，對斑塊的穩定作用，可能更多地消除易損斑塊，使急性冠脈綜合征（ACS）患者獲益；而對斑塊的逆轉或消退作用，可能更多地使穩定型CHD患者和無癥狀的“正常人群”獲益[2]。研究發現和證實，Statins所產生的以下有益作用可能是使斑塊穩定、逆轉或消退以及抗血栓形成等的重要機制[3]。

1 改善血管內皮功能

血管內皮功能失調不僅是冠狀動脈粥樣硬化（coronary atherosclerosis,CAS）形成的前提條件和始動因素，也是構成CHD發生、發展的重要病理基礎[4]。它可引起血管內皮的滲透性增加和血管平滑肌細胞（VSMC）增殖，使得單核細胞易于遷移，并伴有脂質的沉積和炎癥因子的激活，以及易損斑塊和血栓的形成等[5]。

研究表明，Statins具有多種改善血管內皮功能的機制：①通過顯著降低LDL－C水平，減少脂質在內膜沉淀和氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）生成，從而減輕對血管內皮細胞（VEC）的損傷。②調節血管內皮功能相關因子水平，通過抑制MVA及類異戊二烯化合物的生物合成，增加內皮型一氧化氮合酶（eNOS）mRNA表達和（或）增強eNOS的活性，從而使NO增多；還可抑制VEC中超氧陰離子的生成，減少NO的滅活而增加NO的生物利用度；也可通過增加組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）的表達，抑制內皮素-1（ET-1）的合成；還可通過抗氧化作用增加ET-1受體的密度和ET-1的清除。辛伐他汀等還可迅速激活VEC中的絲氨酸／蘇氨酸激酶（Akt）（也稱蛋白激酶B），從而導致eNOS磷酸化，增加其活性，促進NO生成。阿托伐他汀等還能發揮類似血管內皮生長因子（VEGF）的作用，促進損傷血管內皮的修復。主要是通過磷脂酰肌醇3激酶（PI-3K）旁路調節多個細胞周期調節基因，從而抑制內皮祖細胞（EPCS）衰老，促進EPCS增殖[6]。

2 抗炎作用

炎癥反應貫穿了CAS整個過程，而且在導致斑塊不穩定和ACS的發生中也起著至關重要的作用。現在證據最為充分的是Statins具有明確的抗炎作用，這可能是除了調脂作用外，Statins可產生較大的臨床益處的重要機制[7]。

Statins抗炎作用可能有以下機制：①通過抑制MVA及類異戊二烯化合物的生物合成，進而降低了Rho蛋白的生物活性，使釋放進入細胞核的核轉錄因子κB（NF-κB）減少，從而抑制了炎性因子的表達和降低了血清中炎性因子如C反應蛋白（CRP）、基質金屬蛋白酶（MMPs）、γ干擾素和白細胞介素-6（IL-6）等的水平。其中CRP不只是一個重要的炎性標志物，其自身還可能參與CAS過程，另外，CRP還與血栓形成和斑塊的破裂有關[8]；IL-6在炎癥反應中起核心調節作用，而且與CAS發生和發展相關，也是CHD一個重要危險因子；MMPs、γ干擾素等在斑塊纖維帽的破裂過程中，也發揮了重要的作用。②血管內皮衍生的重要的血管舒張因子NO除了可以介導血管舒張，具有防止血小板黏附聚集、使血管內皮免受損害及抑制VSMC增殖和遷移等作用外，還具有阻止白細胞黏附浸潤等作用。③普伐他汀等還可抑制血小板膜CD40配體（CD40L）和血漿可溶性CD40L（sCD40L）的表達，而發揮抗炎和抗血栓形成等作用。④還有證據表明，Statins能提高血清中白細胞介素-10（IL-10）濃度，而IL-10作為重要的抗炎因子之一，有助于抑制很多細胞炎癥反應。

3 抗氧化作用

氧化應激（OS）與炎癥反應共同影響和促進在CAS和CHD發生、發展中扮演著重要角色。特別是升高的低密度脂蛋白（LDL）通過OS形成的ox-LDL不僅介導CAS形成，而且還通過多種途徑促進斑塊破裂，而引發ACS事件。ox-LDL不僅可損害內皮依賴的血管擴張功能、誘發炎癥反應、誘導VEC和SMC增生、遷移以及改變VSMC對血管緊張素Ⅱ的功能性反應；促進血小板（PLT）黏附、聚集并形成血栓等，還能夠直接或間接促進MMPs的表達和活性的增加，進而導致纖維帽降解和斑塊破裂[9]。

Statins抗氧化作用可能包括以下機制：①Statins與LDL-C表面的磷脂結合后，可抑制OS產生的自由基滲透至脂質核心，從而起到直接清除氧自由基的作用；②通過阻斷MVA和類異戊二烯的生物合成，抑制小三磷酸鳥苷（GTP）結合蛋白的活性，從而抑制產生氧自由基的酶，還可在信使RNA和蛋白質水平上調過氧化氫酶、對氧磷酶等抗氧化酶活性，而減少氧自由基含量，發揮抗氧化作用；③辛伐他汀等能促進核因子尤其是甾醇調節因子結合蛋白2的產生，促進其與芳香烷基磷酸酯酶啟動因子的結合，使芳香烷基磷酸酯酶表達增多，從而抑制LDL被氧化；④辛伐他汀等還可穩定線粒體膜，從而抑制活性氧簇（ROS）對組織和細胞的損傷作用[10]。

4 抑制泡沫細胞形成

ox- LDL與巨噬細胞（MAC）相互作用，導致MAC內膽固醇酯堆積，最后形成泡沫細胞，它是早期CAS最基本的病理特征之一，而且在CAS的發展過程中起著至關重要的作用[11]。

Statins可通過多種途徑或環節抑制泡沫細胞形成：①顯著降低LDL-C水平。②抗氧化作用。③Statins至少可通過兩條途徑抑制膽固醇酯在Mac的堆積，即將游離膽固醇限制在磷脂池中，從而減少游離膽固醇與乙酰輔酶A-膽固醇乙酰轉移酶（ACAT）的結合；抑制LDL被Mac內吞，從而減少膽固醇酯化。④阿托伐他汀等還可通過阻斷MVA通路的旁路途徑增加過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPAR γ）的表達，使膽固醇向MAC外輸出增多，而使泡沫細胞生成減少。⑤有些Statins還可通過改變脂質核心的生理化學特性而穩定斑塊，如將液態膽固醇酯水解為固態膽固醇結晶從而使斑塊變硬。

5 抑制VSMC遷移、增殖和促VSMC凋亡

VSMC遷移、增殖和凋亡伴隨斑塊發生、發展的全過程，而且CAS早期、中期細胞增殖大于凋亡，后期則相反，VSMC增殖也被認為是冠脈介入術后再狹窄（RS）形成過程中最具特征的細胞生物學事件之一。盡管對于不穩定斑塊，VSMC的增殖可能是有益的，它可吸收傳導至血管壁的能量，緩減斑塊周邊的切應力，對斑塊的穩定起到保護作用，但對于穩定型斑塊或在CAS形成期，VSMC以及其他細胞間質的增殖并無益處。病變部位的中層VSMC的凋亡可能造成斑塊纖維帽容易破裂，進而引起斑塊不穩定和冠脈事件，但研究證實新生內膜VSMC對Statins誘導的凋亡作用比普通的血管中層VSMC更敏感，因此，Statins促新生內膜VSMC凋亡作用可能對預防RS起著有益作用[12]。

目前多認為Statins阻斷MVA及類異戊二烯的生物合成通路可能是其抑制VSMC遷移和增殖及促VSMC凋亡的主要機制。另外，不同Statins對VSMC遷移和增殖及凋亡作用還存有爭議，也沒有明確的解釋。Statins不同的作用效果可能與它們進入細胞的能力有關，如親水性的普伐他汀因不能透過細胞膜，從而不能抑制VSMC遷移和增殖，這一特點可以穩定斑塊，因為斑塊特別是纖維帽中的VSMC數目對斑塊的穩定有重要作用，因此提示我們在CHD的二級預防中宜選用親水性Statins，而在一級預防中宜選用親脂性Statins。

6 抗血栓作用

大多數ACS主要是斑塊破裂和血栓形成所致。現有證據表明，Statins具有抗血栓形成的作用，這也可能是Statins減少冠脈事件的機制之一[11]。

Statins可以通過多種途徑或環節發揮抗血栓作用。①血小板聚集在血栓形成過程中起著啟動和強化作用[13]，Statins可能通過以下途徑抑制PLT聚集：通過調脂作用，特別是顯著降低血漿TC（尤其是LDL-C）水平，從而抑制PLT活性和聚集；還可通過直接減少PLT膜上的膽固醇含量，降低膽固醇／磷脂比例，從而影響膜的流動性；通過增加血管內皮衍生的NO生成和活性而間接抑制PLT聚集和促進血管舒張。②Statins還可通過影響凝血/纖溶系統發揮抗血栓作用：某些Statins可抑制人MAC和VEC組織因子（TF）的活性及其表達，有些Statins還可增加組織因子途徑抑制物（TFPI）的表達，而TFPI則可抑制TF介導的凝血過程；對纖維蛋白原（Fg）或血黏度的影響，Statins對Fg水平或血黏度影響在研究中顯示了不同結果，有些Statins對Fg的改變是有益的；對纖溶平衡的影響，有些Statins還能使人VSMC和VEC纖溶酶原激活抑制劑-1（PAI-1）表達減少，t-PA表達增多，從而增加血管壁的纖溶性。

由于目前除了調脂作用外，Statins的大部分多效性研究結果都是通過體外及動物實驗獲得的，一些大規模臨床試驗證實Statins具有基本相同的臨床效果，這可能提示Statins有些潛在效應所表現出的差異在人體中可能并不存在或與臨床不相關[14]，因此，有些多效性研究結果難以直接用來解釋Statins臨床獲益，對于Statins臨床獲益的機制還有待于進一步研究和探討[11]。

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篇8

    論文摘要 目的 探討他汀類與貝特類藥物聯合應用的安全性。方法 病例選擇:102例病例均為混合性高脂血癥,且年齡小于70歲,用藥前肝腎功能正常。用法:辛伐他汀(京必舒新)20mg,每晚一次,口服,非諾貝特0.1,每日三次,口服,療程四周。結果 102例病人除一例出現左肩肌肉輕度酸沉,谷丙轉氨酶輕度升高,余均無不良反應,用藥前后肝腎功能正常。結論 小劑量他汀類與貝特類藥物聯合應用是安全的。 

    血脂異常是動脈粥樣硬化的主要易患因素,在冠心病腦卒中缺血性腎臟損害及大動脈疾病的發生與發展中,具有重要的病因學及預后意義。近幾年隨著經濟的發展,人 們生活條件的提高,飲食結構的改變,交通工具的變革,高血壓病、糖尿病、肥胖癥發病率逐年的升高,混合性高脂血癥的發病率也日益升高。他汀類藥物在降低血 漿總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)方面療效是肯定的,許多循證醫學已經證實。貝特類藥物在降低甘油三脂(TG)方面療效是確切的,許多循證醫學也已經證實。但是兩種藥物合用會不會出現安全性的問題呢?我們對102例混合性高脂血癥聯合應用他汀類與貝特類進行了觀察。 

    1 資料與方法 

    1.1 一般資料 

    所有入選102例患者均為我院2006年9月~2007年9月收治的住院病人,均為混合性高脂血癥,其中男性68例,女性34例,平均年齡56.5±10歲,合并高血壓病72例,糖尿病66例,冠心病86例,入選方法:(1) 用藥前空腹12小時查血脂四項,血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL),TC≥5.18mmol/L(200mg/dl)或LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl)同時TG≥2.26mmol/L(200mg/dl)。(2)年齡小于70歲。(3)用藥前肝腎功能均正常。(4)甲狀腺功能正常。符合以上四條的方可入選。 

    1.2 方法 

    辛伐他汀片(京必舒新)20mg,每晚一次口服,非諾貝特片0.1,每日三次,口服,連續服用四周,然后檢查肝、腎功能,肌酸激酶(ck)。用藥期間注意觀察,有無肌肉酸痛或無力。 

    2 結果 

    102例混合性高脂血癥患者,連續服用四周,除一例出現左肩部肌肉輕度酸沉,谷丙轉氨酶輕度升高,停用辛伐他汀和非諾貝特,并且服用肝太樂,三天后癥狀消失,兩周后復查肝功,谷丙轉氨酶恢復正常,其余患者均無不適,服用四周后復查肝功、腎功、肌酸激酶均正常。

    3 討論 

    臨床上供選用的調脂藥物可分為五類:他汀類、貝特類、煙酸類、樹脂類、膽固醇吸收抑制劑及其他。他汀類具有競爭性抑制細胞內膽固醇合成早期過程中限速酶的活性,繼而上調細胞表面LDL受體,加速血漿LDL的分解代謝,此外還可抑制VLDL的合成。因此他汀類藥物能顯著降低TC,LDL-C和apoB,也降低TG水平和輕度升高HDL-C。近二十年來臨床研究顯示他汀類是當前防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物。貝特類藥物亦稱苯氧芳酸類,此類藥物通過激活氧化物酶增生體活化受體a、刺激脂蛋白脂酶(LDL)apoAI和apoAⅡ基因的表達,以及抑制apoCⅢ基因的表達,增強LDL的脂解活性,有利于去除血液循環中富含TG的脂蛋白,降低血漿TG和提高HDL-C水平,促進膽固醇的逆向轉運,并使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏松顆粒轉變,其適應癥為高甘油三脂血癥或以TG升高為主的混合性高脂血癥和低高密度脂蛋白血癥。他汀類藥物的副作用通常較輕且短暫,包括頭痛、失眠、抑郁、腹痛、腹瀉、消化不良,0.5%~2%可發生肝臟轉氨酶升高,極少數可引起肌病,包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解,他汀類藥物相關肝酶異常見于開始用藥或增大劑量的12周內,絕大多數為孤立性無癥狀性血清丙氨酸轉移酶(ALT)增高,減量或停藥后肝酶恢復正常且無其他不良事件發生,即使他汀類藥物劑量持續不變70%的 患者血清轉氨酶亦會自行下降,除與劑量有關外,尚未發現他汀類藥物治療者發生無癥狀性肝酶異常的其他危險因素。貝特類藥物常見的不良反應為消化不良、膽石 癥、也可引起肝臟血清酶升高和肌病,但是非諾貝特發生肝臟血清酶升高和肌病情況很少。單用標準劑量的他汀類藥物治療很少發生肌炎,但大劑量使用或與其他藥 物合用時,包括環孢霉素、貝特類、大環內酯類抗生素,某些抗真菌藥,煙酸類等肌炎的發生率增加。對于混合性高脂血癥患者,我們應用小劑量辛伐他汀與小劑量 非諾貝特聯合應用,經臨床觀察不良反應沒有增加,與單用辛伐他汀無差別。因此,我們認為小劑量辛伐他汀與小劑量非諾貝特聯合應用是安全的,值得臨床推廣。

    參考文獻 

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    [2] 中國成人血脂異常指南[J].中華心血管病雜志,2007.35(5),390~413. 

篇9

關鍵詞：他汀類藥物；高血壓；療效

近年來，我國經濟在迅速發展，人們的飲食結構也發生了很大的變化，再加上人口老齡化形勢的加劇，糖尿病、高血脂、高血壓等疾病的發病率越來越高，并引發一系列疾病，給患者的生活造成了很大的影響。當前，高血壓的治療藥物只要是他汀類藥物，本次研究重點探究他汀類藥物在高血壓患者中的治療效果，并選擇2012年1月～2014年1月在我院接受治療的120例高血壓患者作為研究對象，詳細報道內容如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年1月～2014年1月在我院接受治療的120例高血壓患者作為研究對象，在60例對照組中，男性患者有30例，女性患者有30例，年齡為55～78歲，平均年齡為（60.6±1.6）歲。病程為1～12年，平均病程為（4.2±1.2）年。在60例觀察組中，男性患者有32例，女性患者有28例，年齡為56～79歲，平均年齡為（61.5±2.4）歲。病程為1～13年，平均病程為（4.6±1.7）年。全部患者都確診為患有高血壓，觀察組和對照組的一般資料包括性別、高血壓病史、年齡等不存在統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 對照組接受常規降壓藥物治療，患者口服2.5mg吲達帕胺片，1次/d，口服12.5mg倍他樂克，2次/d，口服0.1克維生素E，3次/d。1個療程是3個月。

觀察組患者口服2.5mg吲達帕胺片，1次/d，口服12.5mg倍他樂克，2次/d，口服10mg辛伐他汀片，晚上1次/d[1]。1個療程是3個月。

1.3統計學方法 本次研究使用SPSS12.0軟件包處理數據，使用t進行檢驗，P

2 結果

治療3個月之后，觀察組和對照組患者的血壓均有下降的趨勢，觀察組患者的血壓比對照組下降明顯。觀察組和對照組血壓對比差異存在統計學意義（P

3 討論

近年來，我國經濟在迅速發展，人們的生活習慣發生了很大的變化，飲食結構也發生了很大的變化，再加上人口老齡化形勢的加劇，糖尿病、高血脂、高血壓等疾病的發病率越來越高，并引發一系列疾病，給患者的生活造成了很大的影響[2]。高血壓疾病容易引發心腦血管疾病，嚴重的甚至會出現心肌梗死和腦卒中，相關資料顯示，大多數的腦卒中患者的心肌梗死患者都與高血壓有關，因此控制高血壓患者的血壓才能有效減少心血管疾病的發生率。他汀類藥物能夠有效改善患者細胞內皮功能，并且對細胞色素P450酶的代謝有調節作用，在患者的降壓治療中獲得良好的療效。無論是用于治療高血壓合并高血脂患者，還是治療高血壓合并心腦血管疾病，他汀類藥物都能發揮良好的作用，有效降低患者的血脂和血壓，因此他汀類藥物廣泛應用于臨床上。但是他汀類藥物在治療中也會引發不良反應，例如便秘、頭昏、皮疹等，甚至還會對患者的神經系統和腎肝功能造成很大的傷害，但是通常在停藥之后，這些癥狀也隨著消失。他汀類藥物引發的最嚴重的不良反應是橫紋肌溶解癥，在很大程度上損壞肌組織，而且大量釋放雪肌酸、肌紅蛋白、肌酸激酶，甚至會造成腎衰竭直至患者死亡[3]。雖然他汀類藥物有很多不良反應，但是只要用藥合理，還是對心力衰竭、腦卒中、糖尿病、高血壓等疾病有很好的療效。因此在高血壓患者的實際用藥中一定要謹慎，既要確保治療效果的提高，又要減少不良反應的發生率[4]。在本次研究中，治療3個月之后，觀察組和對照組患者的血壓均有下降的趨勢，觀察組患者的血壓比對照組下降明顯。觀察組和對照組血壓對比差異存在統計學意義（P

由此可見，他汀類藥物在高血壓患者的治療中降壓作用較明顯，是治療高血脂和高血壓的優良藥物，值得在高血壓患者中推廣應用[5]。

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篇10

[摘要] 他汀類藥物是當前防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物，其安全性也得到了充分的肯定，他汀治療已成為冠心病防治不可缺少的一個方面。但目前這些作用尚未得到充分的發揮，血脂異常達標率低，許多高危患者并未接受這些藥物的治療。因此，要在臨床上積極推廣和合理使用他汀類藥物。

[關鍵詞] 他汀類藥物；高膽固醇血癥；冠心病

[中圖分類號] R969.3 [文獻標識碼]C[文章編號]1673-7211（2009）01（b）-158-02

他汀類藥物為3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，具有競爭性抑制細胞內膽固醇合成早期過程中限速酶的活性，繼而上調細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體，加速血漿LDL分解代謝的作用，此外，還可抑制極低密度脂蛋白（VLDL）的合成。因此，他汀類藥物能顯著降低血漿膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和apo B，也可降低三酰甘油（TG）水平和輕度升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。此外，他汀類還可能具有抗感染、保護血管內皮功能等作用。他汀類藥物是當前防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物。

1 他汀類藥物及其臨床應用

目前國內外常用的他汀類藥物有6種。在相同劑量下其調脂強度依次為瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）、阿托伐他汀（Atorvastatin）、辛伐他汀(Simvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)和氟伐他汀（Fluvastatin）。

1.1 洛伐他汀

由土曲霉菌培養液提取，是世界上最先上市的HMG-CoA還原酶抑制劑。口服吸收率僅為30%，2~4 h血藥濃度到達峰值，血漿蛋白結合率約為95%，開始劑量為20 mg/d，最大劑量為80 mg/d。中藥制劑血脂康膠囊，含有多種天然他汀成分，常規劑量與他汀類藥物作用相似。

1.2 辛伐他汀

為洛伐他汀的甲基化衍生物。口服吸收良好，1~2 h血藥濃度到達峰值，肝內廣泛首過代謝，蛋白結合率高達95%，半衰期為3 h。辛伐他汀是臨床上應用最廣泛的調脂藥物。常用量為10~20 mg/d。研究[1]表明，辛伐他汀40 mg/d降低TC、LDL-C、TG的幅度明顯優于20 mg/d，達標率明顯提高，且均有良好的安全性。對糖尿病、心肌梗死和腦卒中等高危患者的起始劑量可調整為40 mg/d。

1.3 普伐他汀

為半合成品，是不經肝臟CYP450酶代謝的親水性他汀藥物，對肝臟的毒性小，具有更好的安全性。普伐他汀降低膽固醇的作用較明顯，但降TG作用較弱。臨床上常與其他調脂藥聯用增加療效。常用量為10~20 mg/d。

1.4 氟伐他汀

為人工合成的親水性他汀類藥物，口服吸收迅速且完全（98％），生物利用度為24%，血漿蛋白結合率高，氟伐他汀半衰期短。與普伐他汀類似，氟伐他汀無需代謝轉化就具有藥理活性，幾乎全部經肝臟代謝，因此，其為輕、中度腎功能不全患者的首選調脂藥。氟伐他汀親水性強，不良反應及肌病發生率遠較其他他汀類藥物小。常用量20~40 mg/d。國內研究表明，氟伐他汀（來適可）40~80 mg/d能使LDL-C降低31%~43%，可以滿足大多數冠心病患者調脂達標的要求。

1.5 阿托伐他汀

為新型長效他汀，口服后被迅速吸收，1~2 h達到血藥濃度峰值，絕對生物利用度為12%，血漿蛋白結合率98%，阿托伐他汀活性代謝產物的作用占總抑制作用的70%，故其半衰期長（20~30 h）。近年來廣泛用于臨床調脂，多數人用藥10 mg/d即可得到較滿意的療效，最大用量可為80 mg/d。除調脂作用外，還具有廣泛的非調脂用途。阿托伐他汀是唯一被證明在減少心血管事件方面優于血管重建術的調脂藥物[2]。

1.6 瑞舒伐他汀

為新型高效HMG-CoA還原酶抑制劑，調脂作用為目前上市藥品中最強。口服后3~5 h達峰值，絕對生物利用度約為20%，在肝臟代謝10%，主要被CYP450 2C9酶代謝為有活性的N-去甲基產物。FDA批準劑量為5~40 mg/d,常用劑量為10 mg/d。瑞舒伐他汀為臨床治療高膽固醇血癥、混合性脂代謝異常和高三酰甘油癥開辟了新途徑[3]。

2 他汀類藥物強化降脂的利與弊

目前，大多數學者認為，對于極高危患者應積極強化降脂，將LDL-C降致70 mg/dl以下[4]，其收益大于風險。臨床試驗證明，他汀類藥物強化降脂能夠縮小或部分逆轉冠狀動脈粥樣硬化的形成，對于急性冠脈綜合征（ACS）患者，強化治療在減少重大心血管事件方面優于常規治療。對單純新發的腦卒中能夠顯著減少卒中復發事件，在腦卒中和短暫性腦缺血發作（TIA）事件之后應立即啟用阿托伐他汀80 mg/d治療[5]。他汀類藥物隨劑量增大，降脂作用增強，但并非呈線性關系。他汀類藥劑量加倍，LDL-C的降幅只能增加6%，而不良反應明顯增多，使強化降脂治療在臨床實踐中受到限制。

3 調脂藥物聯合應用

為了提高調脂療效，降低不良反應，常用親水性他汀和其他調脂藥聯用。他汀類藥物與貝特類藥物聯合用于混合型高脂血癥，尤其適用于糖尿病和代謝綜合征時伴有的血脂異常。如普伐他汀與非諾貝特聯用具有協同作用，能有效地降低LDL-C和TG，更大幅度地升高HDL-C[6,7]。另有研究表明，氟伐他汀與貝特聯用可全面改善血脂譜，且未引起包括肌痛、肌炎、轉氨酶升高等不良反應的增加；還有試驗表明，小劑量阿托伐他汀與非諾貝特合用能有效地治療混合型高脂血癥和避免不良反應。由于他汀與貝特類都有潛在的肝功能損害和發生肌病的危險，當他汀和貝特合用時，應高度重視聯合用藥的安全性。在常規他汀治療的基礎上加用小劑量煙酸，可顯著升高HDL-C。但煙酸增加他汀的生物利用度，可能增加肌病的危險，有過洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀與煙酸合用時部分出現橫紋肌溶解的報道。因此，聯合用藥要權衡利弊，在確保安全的基礎上，爭取進一步提高療效。

4 他汀類藥物的安全性