導(dǎo)語：溶菌酶藥物技術(shù)創(chuàng)新現(xiàn)狀及研發(fā)一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

溶菌酶(lysozyme)又稱胞壁質(zhì)酶(muramidase)，是一種能水解致病菌中黏多糖的堿性酶，具有抗菌、抗病毒、止血、消腫止痛及加快組織恢復(fù)等作用，臨床用于治療慢性鼻炎、急慢性咽喉炎等。近年來，溶菌酶類生物新藥和生物類似藥的開發(fā)逐漸增多。Trajtenberg[1]證明了專利引證指標(biāo)與社會(huì)收益創(chuàng)新的關(guān)系。Tong等[2]的研究表明，專利權(quán)利要求數(shù)量與技術(shù)創(chuàng)新能力相關(guān)。蘇竣等[3]參照核心專利與核心技術(shù)的內(nèi)涵和特點(diǎn)構(gòu)建綜合性專利指標(biāo)體系。王興旺等[4]介紹了專利地圖在技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)分析中的應(yīng)用。張建輝等[5]闡釋了基于技術(shù)進(jìn)化的專利策略研究。本研究中對(duì)溶菌酶的相關(guān)專利進(jìn)行核心專利挖掘和專利分析，并提出了專利的發(fā)展方向。

1核心專利分析方法概述

核心專利是指具有原創(chuàng)性和不可替代性，并具有重大經(jīng)濟(jì)效益的專利。確定核心專利的方法一般有專家分析法、指標(biāo)分析法和指標(biāo)體系識(shí)別法。專家分析法:是指專家逐篇閱讀文獻(xiàn)并從中選出核心專利，準(zhǔn)確性高，但太耗時(shí)間。對(duì)成百上千的文獻(xiàn)來說，沒有可操作性。指標(biāo)分析法:是較為原始的方法，通過專利文獻(xiàn)中一些特定指標(biāo)數(shù)值的不同，來判別專利的重要程度。較常用的指標(biāo)有專利被引用次數(shù)、同族專利規(guī)模、權(quán)利要求項(xiàng)數(shù)量、專利的訴訟糾紛次數(shù)等。指標(biāo)分析法操作簡(jiǎn)單，但只依照某些指標(biāo)進(jìn)行判斷，準(zhǔn)確性較差，也不夠全面。同時(shí)，存在如下缺陷，不同指標(biāo)對(duì)不同類型專利文獻(xiàn)的適用程度不同，如被引用數(shù)量這一指標(biāo)對(duì)已被公開時(shí)間長的專利較有效，對(duì)剛公布的專利有效性差;標(biāo)準(zhǔn)制訂過于主觀，如使用專利權(quán)利要求數(shù)量作為指標(biāo)時(shí)，多大的要求數(shù)量可被定義為核心專利，完全是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和主觀猜想;一些指標(biāo)雖然作為判斷標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確性高，但不易獲得，如專利訴訟和專利轉(zhuǎn)讓。指標(biāo)體系識(shí)別法:是參照核心專利內(nèi)涵和特點(diǎn)構(gòu)建一套綜合性的專利指標(biāo)體系，通過選擇合理的一系列指標(biāo)，并將其與層次分析法(AHP)相融合，最終選出核心專利。一般選擇的指標(biāo)大體分為技術(shù)規(guī)模、專利質(zhì)量及專利商用化程度三類，每一類指標(biāo)下設(shè)若干小指標(biāo)，通過確定小指標(biāo)的權(quán)重，求得所有指標(biāo)的加權(quán)平均，從而選出核心專利。確定權(quán)重一般在層次分析法的框架之下，利用專家分析法，比較各個(gè)指標(biāo)間的重要程度，從而構(gòu)建對(duì)稱矩陣，并最終求出權(quán)重。該法從不同角度較為全面地分析專利文獻(xiàn)，得到的結(jié)果可靠性和準(zhǔn)確性均較好。同時(shí)，該法在使用過程中加入了專家分析法，可同時(shí)綜合多位專家意見，可減小主觀性帶來的誤差。

2核心專利指標(biāo)體系的構(gòu)建及分析

2．1核心專利指標(biāo)體系的構(gòu)建。參考羅天雨[6]的核心專利判別方法及其在風(fēng)力發(fā)電產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用，以及張嫻等[7]的專利文獻(xiàn)價(jià)值評(píng)價(jià)模型構(gòu)建及實(shí)證分析[2]等，采取指標(biāo)體系法挖掘核心專利，并選擇了三大類指標(biāo)，即專利技術(shù)性指標(biāo)、專利經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)和專利法律性指標(biāo)，每一大類下設(shè)若干小指標(biāo)。詳見表1。由表1可知，利用專家分析法確定指標(biāo)權(quán)重，對(duì)其中的小指標(biāo)進(jìn)行兩兩比較，確定重要性程度(按“1～9”賦值，如果前者重要性不如后者，則用倒數(shù)表示)。并邀請(qǐng)了沈陽藥科大學(xué)分別從事生物制藥研究、生物類似藥研究、專利情報(bào)研究的10位專家對(duì)指標(biāo)體系進(jìn)行打分，取平均值作為最終分?jǐn)?shù)。應(yīng)用Yaahp層次分析法軟件，依據(jù)分?jǐn)?shù)創(chuàng)建對(duì)稱矩陣，再對(duì)矩陣進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，最終以幾何平均法求得權(quán)重。一致性檢驗(yàn)結(jié)果CR=0．0961＜0．1，提示檢驗(yàn)合格，各指標(biāo)權(quán)重情況見表2?？梢姡瑢＠灰螖?shù)指標(biāo)、專利轉(zhuǎn)讓指標(biāo)、技術(shù)周期數(shù)指標(biāo)權(quán)重較高，這3個(gè)權(quán)重之和超過了0．5，因此本研究中擬選用這3個(gè)指標(biāo)作為核心專利的主要識(shí)別指標(biāo)。2．2溶菌酶核心專利的挖掘。本研究中以專利被引次數(shù)指標(biāo)、專利轉(zhuǎn)讓指標(biāo)、同族專利數(shù)指標(biāo)三者數(shù)值之和最高的10篇專利為分析樣本進(jìn)行核心專利挖掘，又因?yàn)椴煌笜?biāo)自身的特性使其數(shù)值在基數(shù)上存在一定差異，如專利被引次數(shù)可以多達(dá)十幾次，而專利申請(qǐng)人一般只有1～2個(gè)，所以用指標(biāo)的絕對(duì)數(shù)值進(jìn)行加權(quán)平均并不合理，應(yīng)對(duì)各個(gè)指標(biāo)進(jìn)行歸一化。歸一化數(shù)值=被引次數(shù)/專利被引次數(shù)總和。其余各指標(biāo)均作相同處理，將每個(gè)專利各個(gè)指標(biāo)的歸一化數(shù)值乘以相對(duì)權(quán)重，并將結(jié)果相加，得出各專利在評(píng)價(jià)系統(tǒng)的最終得分，詳見表3?？梢?，核心專利為得分最高的CN1439427A(基因重組人溶菌酶針對(duì)抗耐藥菌在制藥中的新用途)，而專利CN1325958A(一種生產(chǎn)基因工程重組人溶菌酶的方法)和CN1410538A(高表達(dá)、高純度、高活性基因重組人溶菌酶的生產(chǎn)及用途)的得分分別為0．1854分和0．2145分，可認(rèn)為是重要專利。

3溶菌酶專利分析

3．1數(shù)據(jù)來源。溶菌酶全球?qū)＠麛?shù)據(jù)來源于中國專利局(SIPO)中國專利檢索系統(tǒng)(CPRS)和中國專利全文數(shù)據(jù)庫(CNTXT)，經(jīng)對(duì)世界專利索引(WPI)進(jìn)行相關(guān)專利抽樣，檢索得到的中國專利覆蓋全面率達(dá)99%，準(zhǔn)確率達(dá)93%。3．2中國溶酶體的年度專利申請(qǐng)量分析。通過檢索得到最早優(yōu)先權(quán)日或申請(qǐng)日為1995年至2016年，并已公開的關(guān)于溶菌酶的專利技術(shù)共464項(xiàng)，其中和藥物相關(guān)的有344項(xiàng)。將檢索到的溶菌酶專利技術(shù)按時(shí)間順序進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并制作成折線表，詳見圖1?？梢?，溶菌酶專利申請(qǐng)量以2004年為分界分成2個(gè)階段，1995年至2004年的專利申請(qǐng)量緩步增長，2004年申請(qǐng)量忽然擴(kuò)大了2倍多。2004年至2016年的申請(qǐng)量雖然上下波動(dòng)較大，但總體呈上升趨勢(shì)，且大部分時(shí)間在20件以上，特別是2016年專利申請(qǐng)量達(dá)到48件。單從趨勢(shì)線來看，專利申請(qǐng)量總體上不斷增加，且專利申請(qǐng)人數(shù)量也在不斷增加，說明溶菌酶的技術(shù)發(fā)展正處于擴(kuò)展期。2016年和2004年的申請(qǐng)量突然增多，可能是因?yàn)樾略霭l(fā)明點(diǎn)或是對(duì)溶菌酶的市場(chǎng)前景看好加大了開發(fā)力度。僅2016年，專利申請(qǐng)大部分涉及溶菌酶的修飾和制備，其次是制劑、裝置、新用途的開發(fā);而2004年的專利申請(qǐng)主要集中在溶菌酶的發(fā)現(xiàn)及基礎(chǔ)研究，其次是溶菌酶的提取、制備和克隆。2004年至2016年的專利申請(qǐng)逐漸從發(fā)現(xiàn)和基礎(chǔ)研究向應(yīng)用與制備過渡。3．3中國溶酶體主要研發(fā)企業(yè)分析。1989年至2016年，在溶菌酶方面累計(jì)申請(qǐng)量最多的3家機(jī)構(gòu)分別為江南大學(xué)、上海艾魁英生物科技有限公司和山東司邦得制藥有限公司。這3家機(jī)構(gòu)在溶菌酶的修飾、制備、用途方面有較多的專利申請(qǐng)。加入時(shí)間這一維度后，發(fā)現(xiàn)近5年申請(qǐng)量最大的依然是這3家機(jī)構(gòu)，共25篇，占近5年所有機(jī)構(gòu)專利總和(共158篇)的18%?？梢詳喽ǎ@3家公司是溶菌酶研發(fā)領(lǐng)域的佼佼者，但并未形成專利占有的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。3．4溶菌酶技術(shù)主題專利分布。主題專利分為6個(gè)主題，分別是溶菌酶應(yīng)用、溶菌酶相關(guān)藥物制備、溶菌酶聯(lián)合用藥、溶菌酶蛋白質(zhì)修飾、溶菌酶相關(guān)藥物制劑與溶菌酶類藥物相關(guān)的其他申請(qǐng)。其中，占比最高的是溶菌酶的用途和制備，其次是制劑與修飾、聯(lián)合用藥，其他包括溶菌酶的基因研究、溶菌酶的結(jié)晶研究、溶菌酶的分離、溶菌酶的檢驗(yàn)等。通過對(duì)近5年的專利篩選發(fā)現(xiàn)，關(guān)于溶酶體的專利研究涉及到上市產(chǎn)品的是在近5年才開始上升的。詳見圖2。其中，溶菌酶的制備專利申請(qǐng)占申請(qǐng)量比例最多，共150多篇。2004年申請(qǐng)較少，2010年后迅速增加，內(nèi)容涉及多種溶酶體復(fù)合體的制備。溶酶體修飾重組后制備等應(yīng)用的專利申請(qǐng)占比次之，有103篇，在2004年開始增多，尤其是最近5年快速上升，其中以溶酶體復(fù)合物的應(yīng)用居多。同時(shí)，涉及到溶酶體二聚體、人溶酶體、重組溶酶體等。也有大量溶酶體針對(duì)特定菌種的應(yīng)用和制成制劑后對(duì)特定疾病的應(yīng)用。溶菌酶制劑、聯(lián)合用藥和修飾的相關(guān)專利較少，共70多篇。對(duì)于制劑，最近5年比較多的專利是關(guān)于脂質(zhì)體、納米粒的應(yīng)用，因?yàn)槿芫傅念愋洼^多、來源廣泛，所以對(duì)其進(jìn)行的修飾也多種多樣，既有針對(duì)蛋白質(zhì)的修飾，也有針對(duì)脂肪的修飾。聯(lián)合用藥較少，主要集中在與中藥聯(lián)合應(yīng)用方面。3．5重要品種分析。溶菌酶的主要品種有人溶菌酶和溶菌酶復(fù)合體，還有G型溶菌酶、卵清溶菌酶、柞蠶溶菌酶等，但有關(guān)這些種類溶菌酶的專利申請(qǐng)量很少。人溶菌酶占比最大(占23%)，有79篇與之有關(guān)的專利。專利包括基因研究、修飾方法、具體應(yīng)用、制備及聯(lián)合用藥，其中涉及應(yīng)用的較多。關(guān)于溶菌酶復(fù)合體的專利有25篇，占7%，專利涉及范圍與人溶菌酶相似。占比最大的2個(gè)品種專利申請(qǐng)量相加只有專利總量的30%，而其余品種占70%，且種類數(shù)量多，單個(gè)品種專利數(shù)量小。表明在溶菌酶研究領(lǐng)域雖然有優(yōu)勢(shì)品種和研究熱點(diǎn)，但行業(yè)并未過分集中于優(yōu)勢(shì)品種，而是遍地開花式地進(jìn)行著多品種的研究。

4研發(fā)思路建議

溶菌酶的生物類似藥研發(fā)領(lǐng)域仍屬擴(kuò)展期，專利數(shù)量持續(xù)增多，領(lǐng)域內(nèi)研發(fā)機(jī)構(gòu)數(shù)量持續(xù)增多，新的研發(fā)熱點(diǎn)方興未艾。雖然人溶菌酶可以稱之為領(lǐng)域內(nèi)的優(yōu)勢(shì)品種，但其占專利總量的比重并不大。江南大學(xué)、上海艾魁英生物科技有限公司、山東司邦得制藥有限公司的專利獲得量居多，但占比不到20%。所以在溶菌酶的研發(fā)領(lǐng)域內(nèi)研發(fā)方向并不集中，占有絕對(duì)專利優(yōu)勢(shì)的公司并未出現(xiàn)。專利壁壘雖然形成了一定的技術(shù)門檻，但有效的專利防御網(wǎng)絡(luò)并未形成，尤其是核心專利與重點(diǎn)專利均即將到達(dá)專利保護(hù)期。建議在此領(lǐng)域內(nèi)優(yōu)勢(shì)品種有一定專利積累的企業(yè)可加大對(duì)人溶菌酶修飾改造的研究，以提高其對(duì)特定菌種抗菌能力降低副作用為突破口。對(duì)于剛進(jìn)入此領(lǐng)域的公司不必拘泥于優(yōu)勢(shì)品種的研發(fā)，可對(duì)一些小品種(如柞蠶溶菌酶、G型溶菌酶等)進(jìn)行研發(fā)，既可借鑒其他公司小品種研發(fā)成功的案例，又可避開與大部分研發(fā)公司的競(jìng)爭(zhēng)。

作者:閆明 董麗 單位:沈陽藥科大學(xué)