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【關鍵詞】先天性長qt綜合征

先天性長QT綜合征(LongQTSyndrome，LQTS)是因編碼離子通道蛋白的基因突變導致心肌細胞膜離子通道功能障礙而引起的一組臨床綜合征，臨床上表現為QT間期延長、ST-T易變、多形性室性心動過速、尖端扭轉性室性心動過速(torsadedepointes，TdP)及發作性眩暈。目前已發現十個與LQTS相關的致病基因，分別是KCNQ1（KVLQT1）、KCNH2（HERG）、SCN5A、Ankyrin-B(ANK2)、KCNE1(MinK)、KCNE2(MiRP1)、KCNJ2、Cav1.2、Cav3、SCN4B、AKAP9、SNTA1，將LQTS分為LQT1～10這10個亞型［1］，如表1。至今，在LQTS致病基因上共發現突變位點500多個，而大部分是LQT1、LQT2和LQT3三型。根據遺傳特征臨床上分為兩種類型，一種是Romano-Ward(RWS)綜合征,體染色體顯性遺傳，臨床常見，不伴有先天性耳聾；另一種是Jervell-Lange-Nielsen(JLNS)綜合征，為體染色體隱形遺傳，伴有先天性神經性耳聾。LQTS并非一個常見的臨床疾病，但由于該疾病發病突然、猝死率高、又多以青少年發病，近年來LQTS的分子生物學研究有了突破性的進展，尤其闡明了基因型和表現型關聯性，為遺傳學研究成果應用到個體化治療提供了一個典范，LQTS已成為近年來心血管病領域內的一個研究熱點。作者就此方面的研究進展綜述如下。

1KCNQ與KCNE1

1.1KCNQ1與LQT1

(1)KCNQ1結構與功能

1996年，Wang等［2］首先克隆了位于11p15.5的KCNQ1基因。它由16個外顯子組成，長約400kb，所有內含子序列在受體剪接區有不變的AG序列，供體剪接區有不變的GT序列，編碼KVLQT1蛋白，即延遲整流鉀通道緩慢激活成分(slowlyactivateddelayedrectifierpotassiumchannel，IKs)的α-亞單位，由6個跨膜片段(S1～6)、1個門區及細胞內外的氨基(N-)和羧基(C-)末端組成［1］。(2)KCNQ1作用機制：基因突變引起IKs的α亞單位功能受損,IKs鉀外流量顯著減少，從而延長動作電位時間(Actionperiodduration,APD)，心電圖上表現為QTc延長和尖端扭轉性室性心動過速，導致LQTS［1］。KCNQ1突變有錯義突變、無義突變、剪接突變、氨基酸缺失、移碼突變，大部分突變發生在跨膜區或細胞內部分。表1先天性長QT綜合征基因亞型（略）注：Iks：緩慢激活延遲整流鉀電流，Ikr：快速激活延遲整流鉀電流，ICa2+：L型鈣電流，INa:鈉電流

國外的研究表明，其突變可能通過顯性負調控(KCNQ1突變型通過一種“毒性”作用干預正常野生型的功能)或功能喪失機制(只有突變型失去活性)發揮作用的。

1.2KCNE1與LQT5

1997年Splawski等［3］首次將KCNE1基因作為第五個LQTS基因進行報道。它在21q22.1～22.2，含有130個氨基酸，結構中僅有一個跨膜區，有3個外顯子，2個內含子位于5’-UTR，內含子的供體和受體剪接位點均有GT和AG［1］。MinK蛋白是一種功能性鉀通道，編碼Iks蛋白的β亞單位。KCNE1基因的突變報道較少，僅占2%。

1.3KCNQ1與KCNE1的關系

KCNE1與KCNQ1共同表達形成Iks，KCNQ1編碼Iksα亞單位和KCNE1編碼β2亞單位。4個α亞單位組成一個四聚體,構成Iks的功能區。β亞單位是α亞單位的主要調節因子，是Iks通道的整合蛋白。MinK蛋白是通過其羧基端片段和KVLQT1的門區相互作用而形成KVLQT1/MinK復合體，從而共同調節通道動力學及提高通道復合體的穩定性［3］。

MinK可改變Iks通道的離子選擇性以及對電壓的依賴性，從而調節后者的功能。盡管MinK能影響Iks通道的失活與開放，但它主要對KCNQ1的影響是使其通道激活的速度減慢10倍，而且MinK/KCNQ1作為整個通道的通透性大約增加3倍(與單一的KCNQ1相比)［3］。

MinK除了與KVLQT1組合外,還與HERG組合。因此MinK會產生LQT1和LQT2的表現型。

2KCNH2與KCNE2

2.1KCNH2

(1)KCNH2結構與功能：

LQT2的致病基因為HERG(Human“ether-a-go-go”relatedgene)，位于7q35～36，由4個α亞單位組成，每個亞單位有6個跨膜片段，1個孔區及氨基和羧基末端，N和C末端均位于細胞內，跨膜片段S5、S6及連接兩者的胞內肽段共同構成通道孔的結構域，跨膜區與孔區是突變的好發位點。其編碼(rapidlyactivateddelayedrectifierpotassiumchannel，Ikr)的α亞基,調控著IKr的功能和表達,IKr是心室肌細胞動作電位復極期中的主要外向電流［4］。

(2)KCNH2作用機制：

HERG基因突變則導致IKr通道失活，電流減少或消失，引起心肌復極延長。目前，基因庫中收錄的HERG突變共200種。

HERG突變涉及通道的各個區域。目前將HERG突變致LQT2的機制歸納為：①合成異常；②細胞內運輸異常；③通道門控異常；④通道離子選擇性異常。一種突變可通過4種機制中的一種或數種發揮作用。其中合成異常和細胞內運輸異常是HERG基因錯義突變導致LQT2最常見致病機制。研究提示位于HERG通道α螺旋或者β折疊結構域的氨基酸替代與通道蛋白在細胞內的合成、修飾、成熟和運輸異常相關［5］。

2.2KCNE2

(1)KCNE2與LQT6：

KCNE2是LQT6的致病基因，定位于21q22.1。KCNE2編碼含123個氨基酸的MiRP1基因相關蛋白，MiRP1有2個N-相關的糖基化位點，一條跨膜片段和2個蛋白激酶C介導的磷酸化位點，整個蛋白分子只有一個跨膜區即49～69區域，推測只有一個跨膜片段。KCNE2編碼IKrβ亞單位。體外研究表明KCNE2能夠與Kv4.2(kv-電壓門控鉀通道)結合調節其門控動力學。提示KCNE2不僅是IKr的β亞基，它可能同樣作為瞬間外向鉀電流(Ito)的β亞基調節其功能。KCNE2變異可引起心肌細胞動作電位鉀離子流的改變而延長動作電位的復極化。

2.3KCNH2與KCNE2的關系

MiRP1的主要功能是作為輔助亞單位與鉀通道的α亞單位HERG一起形成完整的IKr通道，調節其整體的開放與失活動力學，增加通道的穩定性。

MiRP1與HERG共同形成的穩定的復合物與機體自然的Ikr通道在整體行為，對細胞鉀離子的敏感性，通道的失活速度及更為重要的抗心律失常藥物E-4031的反應等諸多方面均完全相同［6］。而且盡管整個通道的通透行為，開放動態均受到MiRP1的影響而改變，但是HERG通道開放的特性并沒有改變，除極時Ikr通道激活產生小的外向電流，然后快速失活，在復極時轉化為關閉狀態的速度緩慢，允許更多的離子流通過。

3SCN5A、Cav3和SCN4B

LQT3的致病基因是SCN5A，定位于3p21～24。由28個外顯子組成，編碼一長約2016個氨基酸的蛋白，該蛋白在細胞膜上形成4個結構類似的同源結構域(Domain,DⅠ-DⅣ)，每個區域由6個跨膜片段組成，4個區共有24個片段。其中S5和S6片段之間的連接環構成通道孔，通道孔具有不對稱結構，其選擇性使Na+通過。S4片段為通道的電壓感受器，當細胞膜電位除極時可使S4片段發生跨膜移動，激活鈉通道產生鈉電流。該基因編碼心肌Na通道α亞單位。

SCN5A的基因突變可改變鈉通道的正常結構，進而改變鈉通道的功能，并導致心律失常的發生。SCN5A突變主要通過以下遺傳機制引起心律失常：①功能缺失性突變：使鈉通道失活延遲、形成無功能通道、鈉通道快速失活；②功能獲得性突變：引起鈉通道失活減慢，及晚期鈉電流的增加。

至今，在SCN5A基因上已發現175個突變位點，其中75個位點引起LQT3［7］。SCN5A突變致QT間期延長機制：突變多數集中在與通道滅活相關的區域，突變使鈉通道失活延遲，2相的Na+電流持續不失活，使復極和動作電位的時程延長。由于動作電位時程的異常延長，使早期后除極及觸發活動增加，并易誘發尖端扭轉型室速。研究表明鈉通道的失活延遲與心率減慢有關，因而LQT3患者多在心率緩慢或睡眠時發病。

Matteo等報道了致LQT9的基因Cav3，并證實它的發病機制通過改變INa。2007年Argelia等［8］首次報道了致LQT10的SCN4B突變基因，這兩型均與LQT3相似。

4ANK2

細胞膜錨蛋白基因ANK2定位于4q25～q27。其功能是在心肌細胞橫管和肌質網中將Na/Ca交換器、Na/KATP酶和三磷酸肌糖受體(InsP3)有機地組合在一起。維持心肌細胞正常的收縮功能和Ca2+信號轉導功能。心臟多種細胞ANK2均有表達，例如心房、心室及心臟浦肯野氏纖維。因此,導致ANK2功能喪失的突變可能導致心臟傳導、心房律、心室律、竇房結和房室結多種功能的異常。ANK2突變首先在一個法國大家系中發現，Schott稱其為LQT4。但該家系受累家族成員與其他LQTS不同，Mohler等發現了ANK2突變患者表現為不同類型的心律失常包括心動過緩、竇性心律失常、特發性室顫、CPVT和猝死，而并不均伴有QTc延長。說明ANK2功能異常代表了不同于典型LQTS的一組臨床病征。故導致一組不同于典型LQTS遺傳性心律失常綜合征。

5KCNJ2

KCNJ2位于17q23，編碼內向整流鉀通道Kir2.1α亞單位。Kir2.1包括四個相同的KCNJ2編碼的α亞單位。每個α亞單位包括兩個跨膜結構域(M1和M2)，M1和M2由一個約30個氨基酸的孔區環襻相連，環襻中央有孔區，孔區位于膜的細胞外側，這一區域含有鉀離子的識別序列“G-Y-G”。正是由于識別序列G-Y-G的存在決定了鉀通道的特異性離子選擇性［9］。

目前已發現27個KCNJ2突變可引起Andersen綜合征(即LQT7)。Andersen綜合征中KCNJ2突變通過對Kir2.1通道的抑制作用引起復極化末期Ik1電流強度減少，從而延長了心肌細胞動作電位和QT間期。Tristani等［10］發現Andersen綜合征患者雖然頻發室早與非持續性多形性室速等室性心律失常，卻很少發生TdP及室顫等影響血流動力學的心律失常，與其他類型LQTS相比其暈厥及猝死發生率低。

6診斷與治療

6.1診斷

目前臨床的診斷標準是Schwartz評分系統，休息時測得的異常ECG是診斷的關鍵，詳細的家族史是必不可少的。Schwartz評分系統雖廣泛應用，但未涉及基因信息，雖特異性高，但敏感性低。而最近NynkeHofman等研究發現篩查LQTS致病基因攜帶者，對患者僅測量QTc間期在保持較好特異性同時又有較高敏感性（但其前提是可對患者行進一步DNA檢測以確認是否有LQTS），以QTc=430ms為判別標準［11］。

對于QTc處于臨界值的患者需進一步做運動試驗以掌握較多的信息。研究發現腎上腺素激發試驗可以非常精準的發現潛在LQT1突變基因攜帶者［12］。

基因學檢查目前僅用于臨床上LQTS診斷已成立或具有強烈LQTS臨床背景家族及成員。對確診患者行基因測定和亞型分類可指導治療,但基因測試比較昂貴,目前國內開展此工作的單位較少,尚難以近期廣泛推廣應用。

6.2治療

LQTS治療主要是對癥治療，包括去處誘因、補充鎂鹽、異丙腎上腺素、β受體阻滯劑、左側心交感神經切除(Leftcardiacsympatheticdenervation，LCSD)、心臟起搏器和植入心臟除顫器(Implantablecardioverterdefibrillator，ICDs)。其藥物治療主要是β受體阻滯劑，β受體阻滯劑對以下幾種效果較好：(1)QTc≥500ms；(2)LQT1、LQT2；(3)18歲前有心臟事件發生［13］。對于無效患者目前僅能采取LCSD和ICDs，但這些治療與離子通道阻滯劑仍存在諸多問題。只有基因治療才能使遺傳性疾病根治成為可能，但仍有許多不足之處有待于進一步研究。

綜上所述，隨著LQTS的分子生物學深入研究，對其基因型表現型關聯性的進一步闡明，為建立個體化的特異基因治療和通道基因突變所進行的特異治療提供廣闊前景?？深A見，隨著研究的進一步深入，會發現更多突變基因及突變位點，并對LQTS發病機制有進一步認識，這對臨床診斷治療均有非常重要的意義。

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