導(dǎo)語：關(guān)節(jié)炎創(chuàng)傷性研究論文一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【關(guān)鍵詞】創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎

1實(shí)驗(yàn)研究

創(chuàng)傷能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞的老化［1］，進(jìn)而促進(jìn)關(guān)節(jié)病變的發(fā)生，這一觀點(diǎn)在最近Kopec的研究中也得以證實(shí)，此研究發(fā)現(xiàn)在兒童時(shí)期多次經(jīng)歷關(guān)節(jié)創(chuàng)傷的患者會(huì)提高日后發(fā)生關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)性［2］。一般認(rèn)為，創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎一旦發(fā)生，關(guān)節(jié)的退變過程將不可避免。由于創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎中軟骨被破壞，骨贅和軟骨下骨硬化可能是機(jī)體對(duì)軟骨破壞代償?shù)慕Y(jié)果。骨贅和軟骨下骨硬化可能進(jìn)一步促進(jìn)了軟骨的退變［3］。很多學(xué)者都對(duì)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的病理生理機(jī)制進(jìn)行了研究，而目前對(duì)于炎癥和血管形成促進(jìn)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎發(fā)展機(jī)制的研究比較多。

1.1創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎中存在炎癥

創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎通常被認(rèn)為是非炎癥性疾病以和其他炎性關(guān)節(jié)炎相區(qū)別(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)，盡管如此，近期的很多研究都表明炎癥能夠引起創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的癥狀及促進(jìn)其發(fā)展［4］。現(xiàn)在已有很多證據(jù)能夠證明在創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎中炎癥是十分普遍的，在與無病的對(duì)照組的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎患者血液循環(huán)中的炎癥指標(biāo)(如CRP等)較高［5］。對(duì)滑膜的組織學(xué)檢查通常能發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，包括巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，而炎性細(xì)胞浸潤(rùn)又能增加細(xì)胞的周轉(zhuǎn)及促進(jìn)血管的形成［6］。最近的研究表明：MRI發(fā)現(xiàn)在73％相對(duì)早期的創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎患者中有滑膜的增厚。而這種滑膜的增厚與微弱的慢性滑膜炎癥有關(guān)。血中CPR的升高可能反映了受累關(guān)節(jié)的一種由循環(huán)中的細(xì)胞因子介導(dǎo)的亞臨床炎癥。IL6是由滑膜細(xì)胞、成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，在滑膜炎時(shí)，IL6會(huì)上調(diào)并能促進(jìn)血管生成，IL6被認(rèn)為是刺激CRP生成的主要因子［7］，而在創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的滑液中IL6能夠通過免疫方法測(cè)定到。

對(duì)于創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎中慢性滑膜炎的原因現(xiàn)在仍不清楚。滑膜炎的組織學(xué)表現(xiàn)在有軟骨鈣質(zhì)沉著的創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎中更為常見。磷酸鈣沉積結(jié)晶(CPPD)不太傾向于引起急性炎癥，而能促成慢性滑膜炎及血管在軟骨鈣沉著處生成。所以有學(xué)者認(rèn)為：除了中性粒細(xì)胞的急性作用，磷酸鈣沉積結(jié)晶(CPPD)、單核巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(如TNF)、IL6、IL8也能激發(fā)炎癥，并刺激細(xì)胞增殖［8］。

1.2炎癥與疼痛及關(guān)節(jié)損傷的關(guān)系

與急性炎癥相比，作者對(duì)于慢性炎癥引起癥狀的機(jī)制了解的較少。CPR輕度升高，巨噬細(xì)胞在滑膜甚至集合淋巴結(jié)內(nèi)浸潤(rùn)等炎癥的特點(diǎn)與創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的發(fā)熱、發(fā)紅、軟組織腫脹等典型的臨床表現(xiàn)沒有直接的聯(lián)系。但慢性滑膜炎與感覺神經(jīng)的改變，神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)的合成和釋放的改變有聯(lián)系［9］。此外，有炎癥反應(yīng)的滑膜細(xì)胞更新加快，成纖維細(xì)胞和血管增生，巨噬細(xì)胞出現(xiàn)，細(xì)胞的凋亡增加［10］。滑膜組織的更新是伴隨著神經(jīng)末梢的生長(zhǎng)，而周圍神經(jīng)的生長(zhǎng)會(huì)增加疼痛敏感性［11］。

炎癥引起疼痛的情況取決于關(guān)節(jié)內(nèi)感覺神經(jīng)的分布情況。包含了P物質(zhì)(SP)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的正常無髓感覺神經(jīng)分布于滑膜、韌帶、肌腱、軟骨板和軟骨及骨結(jié)合處，正是無髓神經(jīng)介導(dǎo)了創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎患者的慢性、燒灼樣疼痛。而關(guān)節(jié)囊及關(guān)節(jié)內(nèi)的有髓神經(jīng)纖維可能介導(dǎo)了運(yùn)動(dòng)或受壓時(shí)的疼痛。在出現(xiàn)炎癥時(shí)，腺苷、前列腺素(PGE1和PGF2α)、白三烯B1和8R15SdiHETE等化學(xué)因子釋放入關(guān)節(jié)腔，增加了神經(jīng)的敏感性，導(dǎo)致了在一定刺激下的神經(jīng)反應(yīng)增多。同時(shí)，緩激肽、組胺、5-羥色胺、PGE2、前列環(huán)素等炎癥因子和酸中毒環(huán)境甚至能在沒有機(jī)械刺激的情況下刺激神經(jīng)［12］。而隨著炎癥過程的反復(fù)發(fā)生，除神經(jīng)生長(zhǎng)因子外，滑膜產(chǎn)生的IL1、IL6、IL8和TNFα等的相應(yīng)基因表達(dá)也會(huì)上調(diào)。這些因子會(huì)進(jìn)一步增加神經(jīng)的敏感性。

除了引起疼痛癥狀，炎癥可能進(jìn)一步促進(jìn)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的退變。X線片表現(xiàn)嚴(yán)重的創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎患者通常血中CRP水平較高。TNFα和IL1促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌金屬蛋白酶(MMPs)和纖維蛋白溶酶原激活劑，這些物質(zhì)能夠使蛋白多糖和膠原等基質(zhì)降解［13］。軟骨細(xì)胞本身也分泌IL1并以自分泌的方式進(jìn)一步促進(jìn)金屬蛋白酶(MMPs)和纖維蛋白溶酶原激活劑的分泌。上述的這些因素都能引起創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)的損傷。

1.3炎癥和血管形成的相互關(guān)系

滑膜、骨贅、關(guān)節(jié)軟骨的血管形成是創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的病理特點(diǎn)之一［14］。通過成骨細(xì)胞表達(dá)血管生成素等因子，甚至軟骨下骨也能促進(jìn)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的血管形成［15］。而慢性炎癥和血管形成是密切相關(guān)的過程，并能相互促進(jìn)。

炎癥介質(zhì)能夠直接或間接的刺激血管形成。產(chǎn)生炎癥介質(zhì)的細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等)在慢性炎癥的滑膜中廣泛的分布。在有異常血管形成的絕大部分位置都能發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞，例如滑膜炎和腫瘤。在體內(nèi)由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)能夠誘導(dǎo)血管生成。巨噬細(xì)胞也能刺激其他的細(xì)胞生成，如：內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞；并刺激其產(chǎn)生血管生成因子(如：VEGF)，從而刺激血管生成［16］。此外，淋巴細(xì)胞產(chǎn)生堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等血管生成因子，中性粒細(xì)胞也參與了誘導(dǎo)血管生成的早期過程。

除了炎癥細(xì)胞，炎癥環(huán)境也能刺激血管生成。炎癥組織的缺氧環(huán)境是血管生成的強(qiáng)有力刺激因素。在缺氧時(shí)VEGF基因表達(dá)上調(diào)，刺激血管的生成以解決組織缺氧的情況［17］。血漿外滲及纖維素沉積也能引起血管生成因子(如：激肽)的產(chǎn)生。在創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎滑膜中低氧誘導(dǎo)因子-1α水平的上調(diào)也與微循環(huán)密度的增加和血管生成素表達(dá)的增加有聯(lián)系，進(jìn)一步表明缺氧可能是誘導(dǎo)血管形成的另一因素［18］。

創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎中滑膜血管的增加反應(yīng)了血管生成因素和抗血管生成因素之間的平衡被打破。內(nèi)皮細(xì)胞增殖程度及血管密度的增加使得滑膜內(nèi)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和VEGF表達(dá)程度增加，而這表明了滑膜新的血管形成可能很大程度是由滑膜炎引起的［6］。

血管生成可能對(duì)于炎癥的持續(xù)存在十分重要，而不是引起炎癥反應(yīng)。新形成的血管對(duì)于大分子的通透性較強(qiáng)，促進(jìn)了水腫的形成。新血管高度表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞選擇素，對(duì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)提供了有利的條件；并運(yùn)送炎癥細(xì)胞、營(yíng)養(yǎng)和氧，使得炎癥得以維持。血管生成通過增加炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，分泌更多的血管生成因子，從而進(jìn)一步促進(jìn)更多的血管生成。因而有學(xué)者推測(cè)，在滑膜炎早期，血管生成可能促使急性炎癥向慢性炎癥轉(zhuǎn)變［10］。

滑膜血管生成和炎癥能夠在各種程度的病變中觀察到，表明這不是創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎早期或晚期所特有的表現(xiàn)。雖然在創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎患者中有滑膜炎和血管生成的都達(dá)到了一定的比例，但這些研究是否能反應(yīng)“創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎”的全部患者，炎癥是否普遍存在于所有創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎患者，仍不能過早下結(jié)論。

2臨床研究

2.1診斷

通過病史、臨床查體、影像學(xué)及病理學(xué)資料，作者能夠診斷創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎，但卻難以在發(fā)病早期診斷。目前影像學(xué)資料仍是診斷創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的最重要依據(jù)。

2.1.1影像學(xué)除了有創(chuàng)傷的病史，影像學(xué)資料對(duì)于診斷創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎是不可或缺的，在平片上通常可以看到關(guān)節(jié)間隙變窄、骨贅形成、骨囊性變和軟骨下骨硬化等改變。而一些量化的評(píng)分系統(tǒng)也被用于評(píng)價(jià)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎。早在1989年，Dacre、Huskisson就采用計(jì)算機(jī)技術(shù)對(duì)脛股關(guān)節(jié)間隙進(jìn)行評(píng)價(jià)。如今出現(xiàn)的數(shù)字X線成像能夠允許對(duì)圖像進(jìn)行放大(通常4～10倍)，并有更好的空間分辨力，有利于對(duì)X線片進(jìn)行更為精確的評(píng)價(jià)［9］。目前MRI也被廣泛應(yīng)用于臨床，它雖然不能取代傳統(tǒng)的X線檢查，但其對(duì)于評(píng)價(jià)軟骨缺損程度及關(guān)節(jié)周圍的軟組織情況有較好的效果。CT相對(duì)于平片的優(yōu)勢(shì)在于它能夠提供關(guān)節(jié)的軸位斷層圖像。由于不能提供解剖學(xué)上的細(xì)節(jié)，放射性核素掃描不能充分的評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)的退變情況，然而也有研究表明锝標(biāo)記的雙磷酸鹽在關(guān)節(jié)的沉積可能預(yù)示著患者關(guān)節(jié)軟骨以后將發(fā)生缺損。超聲對(duì)于評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)軟骨的完整性效果不錯(cuò)，但在多數(shù)負(fù)重關(guān)節(jié)，超聲可能不容易達(dá)到關(guān)節(jié)軟骨。

影像學(xué)雖然可以對(duì)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行一些客觀指標(biāo)的評(píng)價(jià)，但這與臨床癥狀之間沒有確定的聯(lián)系，如：出現(xiàn)骨贅與膝關(guān)節(jié)疼痛之間聯(lián)系緊密，但關(guān)節(jié)間隙狹窄程度卻與癥狀沒有太密切的聯(lián)系。創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度更多的取決于對(duì)功能影響的程度，而不是影像學(xué)的嚴(yán)重程度［20］。

2.1.2生化指標(biāo)目前創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎主要依靠病史及影像學(xué)來診斷，而影像學(xué)改變通常發(fā)生在晚期，此時(shí)的創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎是不可逆轉(zhuǎn)的。而理論上在創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎早期其生化指標(biāo)就會(huì)有所改變，理想的指標(biāo)應(yīng)該是對(duì)于病變敏感，可靠并且能夠定量測(cè)量的［21］。目前所采用的一些指標(biāo)都不具備很好的特異性，但它們能夠反應(yīng)骨、軟骨和滑膜的重建［22］。軟骨低聚物基質(zhì)蛋白(COMP)是反應(yīng)軟骨破壞的指標(biāo)。C-反應(yīng)蛋白，金屬蛋白酶等則是反應(yīng)滑膜炎的指標(biāo)。吡啉啶和骨唾液蛋白則能反應(yīng)骨周轉(zhuǎn)率。采用這些指標(biāo)最主要的問題是，軟骨絕大部分存在于椎間盤和肋骨肋軟骨連接處，創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的早期引起的這些指標(biāo)的改變可能是極其微小的。最近的一項(xiàng)研究表明將TNF受體II，COMP和846抗原決定簇三項(xiàng)指標(biāo)結(jié)合起來能夠區(qū)分90％的健康人群和骨性關(guān)節(jié)炎患者［23］。而這也為創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的早期診斷提供了一種新的思路。

2.2治療

創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的治療方法雖然很多，但其效果不一，且有一定的限制。其治療主要包括：控制疼痛，改善關(guān)節(jié)功能和阻止疾病的發(fā)展三個(gè)方面。現(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)患者應(yīng)該進(jìn)行個(gè)體化治療，醫(yī)生應(yīng)該和患者共同決定治療方案。

2.2.1非藥物治療國外的很多研究都表明了非藥物治療的重要性。WalkerBone等用meta分析對(duì)1989～1997年間患者教育與疼痛及關(guān)節(jié)功能之間的關(guān)系進(jìn)行評(píng)價(jià)，得出健康教育對(duì)患者的預(yù)后作用明顯［24］。也有很多研究表明適當(dāng)?shù)墓δ苠憻拰?duì)于創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的恢復(fù)有明顯作用［25］。也有研究初步表明肥胖的患者創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎發(fā)展更快，而減肥有助于關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)和疼痛的緩解［26］。此外，理療、按摩、使用助步器、拐杖等輔助性器具可能也能對(duì)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎患者有所幫助。

2.2.2藥物治療在美國和歐洲廣泛推薦的撲熱息痛是鎮(zhèn)痛的一線藥，它比較安全且耐受性好，尤其適用于老年患者［27，28］。非甾體抗炎藥(NSAIDS)對(duì)于大部分創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎患者的效果與鎮(zhèn)痛藥相同。盡管很多醫(yī)生持有非甾體抗炎藥對(duì)于創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)炎的效果比鎮(zhèn)痛藥好的觀點(diǎn)，但研究表明事實(shí)可能并非如此，對(duì)于中度或嚴(yán)重的慢性關(guān)節(jié)炎疼痛，非甾體抗炎藥可能并沒有優(yōu)越性［29］。所有的非甾體類抗炎藥效果基本相似，據(jù)統(tǒng)計(jì)其緩解疼痛率約30％，改善功能率約15％［28］。但副作用限制了非甾體抗炎藥的使用。目前環(huán)氧化酶2(COX2)選擇性抑制劑也較為常用，但其效果與傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥相似，并且也有并發(fā)嚴(yán)重消化道疾病的可能［30］，最近還發(fā)現(xiàn)其有心血管危險(xiǎn)的可能。有研究表明，與安慰劑對(duì)照組相比關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)激素對(duì)于緩解膝關(guān)節(jié)癥狀的短期(2～4周)效果不錯(cuò)，但髖關(guān)節(jié)、拇掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)等卻未見此類報(bào)道，然而長(zhǎng)期使用此類激素會(huì)導(dǎo)致一系列并發(fā)癥。所以很多學(xué)者認(rèn)為只能在創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的急性期時(shí)注射皮質(zhì)激素。將透明質(zhì)酸注入關(guān)節(jié)腔也是一種常用的治療方法。透明質(zhì)酸是滑液和關(guān)節(jié)軟骨的主要組成成分，創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎患者的透明質(zhì)酸的分子量和透明質(zhì)酸的量都有減少，有學(xué)者認(rèn)為透明質(zhì)酸注射能夠?qū)ζ溥M(jìn)行補(bǔ)充。實(shí)驗(yàn)表明透明質(zhì)酸注射治療創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)炎的效果優(yōu)于對(duì)照組，通過與關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)激素注射的比較發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸注射和皮質(zhì)激素注射5周內(nèi)的效果相似，但在6個(gè)月的長(zhǎng)期使用中，透明質(zhì)酸注射的效果明顯較好，也有實(shí)驗(yàn)表明透明質(zhì)酸注射3～6個(gè)月后的效果和服用非甾體抗炎藥的效果相似。有實(shí)驗(yàn)肯定了局部使用辣椒辣素治療創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的效果，但局部使用非甾體抗炎藥的效果還有待證實(shí)。有學(xué)者主張創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎患者服用硫酸葡糖胺和硫酸軟骨素等葡糖胺聚糖衍生產(chǎn)物的制劑，Reginster等發(fā)現(xiàn)其能改善部分患者的癥狀，并能通過3年的長(zhǎng)期服用使部分患者的關(guān)節(jié)腔有一定的恢復(fù)［31］。Meta分析表明硫酸葡糖胺還有一定的鎮(zhèn)痛作用［32］，但也有實(shí)驗(yàn)證明這種鎮(zhèn)痛作用只是安慰劑效應(yīng)［33］。

2.2.3手術(shù)治療當(dāng)癥狀嚴(yán)重且藥物治療效果不佳時(shí)才考慮手術(shù)治療，關(guān)節(jié)鏡檢術(shù)能夠?qū)ν俗兊年P(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行清創(chuàng)和沖洗，從而緩解癥狀，最近Morrey通過研究表明，關(guān)節(jié)鏡鏡檢術(shù)能夠較好的改善創(chuàng)傷后肘關(guān)節(jié)僵硬［34］。但關(guān)節(jié)鏡檢術(shù)卻不能阻止創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。從病變關(guān)節(jié)的軟骨板邊緣取正常的軟骨，在體外培養(yǎng)再植入關(guān)節(jié)軟骨的缺損處，這種自體軟骨移植是一種有效的技術(shù)，但是由于這種技術(shù)比較昂貴，所以目前并不推薦作為治療創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎軟骨缺損的首選治療方法［35］。通過截骨來改變創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的負(fù)重面，對(duì)于早期的創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎能夠緩解癥狀并減慢病程的發(fā)展，但其作用也較為有限。關(guān)節(jié)融合術(shù)對(duì)于緩解癥狀效果很好，可以用于腕關(guān)節(jié)、脊柱、踝關(guān)節(jié)等處，但術(shù)后關(guān)節(jié)將失去功能。對(duì)于許多患者來說，關(guān)節(jié)置換能夠既緩解癥狀又保留關(guān)節(jié)功能，是一種較好的治療方法；但是關(guān)節(jié)置換有一定的使用壽命，而且對(duì)國內(nèi)患者來說其費(fèi)用也是一個(gè)問題。

3展望

回顧近10年來創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎在實(shí)驗(yàn)和臨床研究，應(yīng)該看到，在研究取得巨大進(jìn)展的同時(shí)仍有很多問題值得進(jìn)一步深入研究：創(chuàng)傷引發(fā)關(guān)節(jié)炎發(fā)生的機(jī)制，各種炎癥因子和炎癥細(xì)胞在促進(jìn)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎發(fā)展中的具體作用及相互作用，如何早期診斷創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎，能否逆轉(zhuǎn)創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的病變及如何更為有效的治療創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎都是值得進(jìn)一步探討的課題，相信今后在創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的研究上定會(huì)取得更大的進(jìn)展。

【參考文獻(xiàn)】

［1］MartinJA，BrownT，HeinerA，etal．Posttraumaticosteoarthritis:theroleofacceleratedchondrocytesenescence［J］．Biorheology,2004,41(3-4)：479-91．

［2］KopecJA，SayreEC．Traumaticexperiencesinchildhoodandtheriskofarthritis：aprospectivecohortstudy［J］．CanJPublicHealth,2004,95(5)：361-65．

［3］HaqI，MurphyE，DacreJOsteoarthritis［J］．PostgradMedJ,2003,79(933)：377-83．

［4］ConrozierT，ChappuisCellierC，RichardM，etal．IncreasedserumCreactiveproteinlevelsbyimmunonephelonletryinpatientswithrapidlydestructivehiposteoarthritis［J］.RevRhunlEnglEd，1998，65(12):759-65.

［5］WolfeF.TheCreactiveproteinbutnoterythrocytesedimentationrateisassociatedwithclinicalseverityinpatientswithosteoarthritisofthekneeorhip［J］.JRheumatol，1997，24:1486-1488.

［6］HaywoodL,McWilliamsDF,PearsonCI，etal.Inflammationandangiogenesisinosteoarthritis［J］.ArthritisRheum,2003,48(8):2173-2177.

［7］GabayC,KushnerI.Acutephaseproteinsandothersystemicresponsestoinflammation［J］.NEnglJMed,1999,340(6):448-454.

［8］LiuR,O''''ConnellM,JohnsonK,etal.ExtracellularsignalregulatedkinaseI/extracellularsignalregulatedkinase2milogenactivatedproteinkinasesignalingandactivationofactivatorprotein1and.nuclearfactorkappaBtranscriptionfactorsplaycentralrolesininterleukin8expressionstimulatedbymonosodiumuratemonohydrateandcalciumpyrophosphatecrystalsinmonocyticcells［J］.ArthritisRheum,2000,43(5):1145-1155.

［9］NiissaloS,HukkanenM,lmaiS,etal.Neuropeptidesinexperimentalanddegenerativearthritis［J］.AnnNYAcadSci,2002,966:384-399.

［10］WalshDA.Angiogenesisandarthritis［J］.Rheumatology,1999,38(2):103-112.

［11］MayerDJ,MaoJ,HoltJ,etal.Cellularrnechanismsofneuropathicpain,morphinetolerance,andtheirinteractions［J］.ProcNatlAcadSciUSA，1999，96(14):7731-7736.

［12］KiddBL,UrbanLA.Mechanismsofinflammatorypain［J］.BrJAnaesth，2001，87(1):3-11.

［13］SandyJD.ProteolyticdegradationofnormalandosteoarthriticCartilagernatrix.In:BrandtKD,DohertyM,LohmanderLS,eds.Osteoarthritis［M］.NewYork:OxfordUniversityPress,2003，82-91.

［14］PuleT,PetersenW,TilhnannB,etal.ThesplicevariantsVEGF121andVEGF189oftheangiogenicpeptidevascularendothelialgrowthfactorareexpressedinosteoarthriticcartilage［J］.ArthritisRheum,2001,44(5):1082-1088.

［15］DeckersMM,vanBezooijenRL,vanderHorstG,etal.BonemorphogeneticproteinsstimulateangiogenesisthroughosteoblastderivedvascularendothelialgrowthfactorA［J］.Endocrinology，2002,143(4):1545-1553.

［16］LingenMW.Roleofleukocytesandendothelialcellsinthedevelopmentofangiogenesisininflammationandwoundhealing［J］.ArchPatholLabMed，2001，125(1):67-71.

［17］JacksonJR,MintonJA,HoML,etal.ExpressionofvascularendothelialgrowthfactorinsynovialfibroblastsisinducedbyhypoxiaandinterleukinIbeta［J］.JRheumatol，1997，24(7):1253-1259.

［18］GiatromanolakiA,SivridisE,MaltezosE,etal.Upregulatedhypoxiainduciblefactorlalphaand2alphapathwayinrheumatoidarthritisandosteoarthritis［J］.ArthritisResTher，2003，5(4):193-201.

［19］BucklandWrightCJ.Quantitativeradiographyinosteoarthritis:microfocalradiography［J］.BaillemsClinRheumatol,1996,10:415-420.

［20］BruyereO,HonoreA,GiacovelliG,etal.Radiologicfeaturespoorlypredictclinicaloutcomesinkneeosteoarthritis［J］.ScandJRheumatol，2002，31(1):13-16.

［21］DeGrootJ,Bank,RA,TchetverikovI,etal.Molecularmarkersforosteoarthritis:theroadahead［J］.CurrOpinRheumatol,2002,14:585-589.

［22］VignonE,GarneroP,DelmasP,etal.Recommendationsfortheregistrationofdrugsusedinthetreatmentofosteoarthritis:anupdateonbiochemicalmarkers［J］.OsteoarthritisCartilage，2001，9(4):289-293.

［23］OtternessIG,SwindellAC,ZimrnererRO,etal.Ananlaysisof14molecularmarkersformonitoringosteoarthritis:segregationoftilemarkersintoclustersanddistinguishingosteoarthritisatbaseline［J］.OsteoartllritisCartilage,2000,8:180-185.

［24］WalkerBoneK,JavaidK,ArdenN,etal.Medicalmanagementofosteoarthritis［J］.BMJ，2000，321(7266):936-940.

［25］ThomasKS,MuirKR,DohertyM,etal.Homebasedexerciseprogrammeforkneepainandkneeosteoarthritis:randomisedcontrolledtrial［J］.BMJ，2002，325(7367):752-756.

［26］MessierSP，LoeserRF，MitchellMN,etal.Exerciseandweightlossinobeseolderadultswithkneeosteoarthritis:apreliminarystudy［J］.JAmGeriatricSoc，2000，48(9):1062-1072.

［27］AltmanRD,HochbergMC,MoskowitzRW,etal.Recommendationsforthemedicalmanagementofosteoarthritisofthehipandknee［J］.ArthritisRheum,2000,43:1905-1915.

［28］CourtneyP,DohertyM.KeyquestionsconcerningparacetamolandNSAIDsforosteoarthritis［J］.AnnRheumDis,2002,61(9):767-773.

［29］BrandtKD,BradleyJD.Shouldtheinitialdrugusedtotreatosteoarthritispainbeanonsteroidalantiinflammatorydrug［J］.JRheumatol,2001,28:467-473.

［30］BombardierC,LaineL,ReicinA,parisonofuppergastrointestinaltoxicityofrofecoxibandnaproxeninpatientswithrheumatoidarthritis［J］.NEnglJMed，2000，343(21):1520-1528.

［31］ReginsterJY,DeroisyR,RovatiLC,etal.Longtermeffectsofglucosaminesulphateonosteoarthritisprogression.Arandomised,placebocontrolledtrial［J］.Lancet，2001，357(9252):251-256.

［32］McAlindonTE,LaValleyMP,GulinJP,etal.Glucosamineandchondroitinfortreatmentofosteoarthritis:asystematicqualityassessmentandmetaanalysis［J］.JAMA,2000,283(11):1469-1475.

［33］HughesR,CarrA.Arandomised,doubleblind,placebocontrolledtrialofglucosaminesulphateasananalgesicinosteoarthritisoftheknee［J］.Rheumatology，2002，41:279-284.

［34］MorreyBF.Theposttraumaticstiffelbow［J］.ClinOrthopRelatRes,2005,(431):26-35.

［35］NationalInstituteforClinicalExcellence.TechnologyappraisalguidanceNo16.Guidanceontheuseofautologouscartilagetransplantationforfullthicknesscartilagedefectsinkneejoints［S］.London:NICE,December,2000.