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摘要：經典免疫學理論認為，抗體通過其Fab片段可變區與相應抗原特異結合，通過調理、中和、ADCC及激活補體等機制發揮免疫效應，清除病原微生物或引起機體病理性損傷。然而最近的研究發現抗體具有一種前所未知的新功能，即所有的免疫球蛋白，不論其來源或抗原特異性，都能催化水的氧化反應產生過氧化氫（H2O2）和臭氧（O3）等活性氧分子，因此在機體的免疫防御和病理過程中扮演一種新的重要角色。

關鍵詞：抗體單線態氧過氧化氫臭氧

一、抗體催化水的氧化途徑的發現

早在20世紀40年代，Pauling就提出了抗體可能具有催化活性，認為抗體的抗原結合位點以任意的方式產生，那么這種結合位點應該和酶的活性相似，因此抗體也可能具有酶的活性。直到1975年雜交瘤技術的問世和發展后，Pauling的這種假說陸續得到證實。自從1986年Tramontano及Pollack等介紹了抗體催化水解反應的作用后，人們對抗體的特性又有了新的認識，認為抗體不僅具有識別、結合的能力，而且還具有更復雜的化學特性。因此人們提出疑問，抗體的這種催化作用是否就是其本身發揮正常免疫功能的一種機制。長久以來，并沒有充足的證據支持這種假說。

Wentworth等研究發現所有的抗體都能催化單線態氧（1O2）和水反應生成H2O2，其反應形式為:x1O2+H2O→H2O2+(x-1)3O2。這種抗體介導的過程并不依賴于其來源及抗原特異性，均能通過1O2結合于抗體折疊部位內而激發。研究顯示抗體的這種催化作用具有顯著的殺菌能力。當G-大腸埃希菌（Escherichiacoli）暴露于1O2水溶液中時，只能觀察到微弱的殺菌效應，但隨著抗原特異性或非特異性抗體的加入，95%的細菌被殺滅。這種殺菌活性似乎是抗體的一種普遍特性，因為不管抗體的來源及其抗原特異性，所有的免疫球蛋白均表現出這種活性。通過形態學觀察，這種氧化損傷明顯增加了胞壁和漿膜對水的通透性，并且胞壁上出現穿孔現象，這種殺傷機制與吞噬細胞殺傷細菌時所觀察到的形態學非常相似。進一步的定量研究發現，通過抗體催化水的氧化殺滅50%的細菌，其產生的H2O2水平，明顯低于對照組殺滅同樣數量細菌所需要的H2O2的水平，由此推斷抗體催化水的氧化過程中可能產生其他的殺菌分子。Wentworth等進一步研究證實在抗體催化水的氧化過程中產生了一種O3的化學信號。O3本身具有高度的殺菌活性，而H2O2與O3的聯合對細菌的毒性作用遠遠大于它們其中的任何一個。因此可以認為抗體催化水的氧化途徑產生的H2O2與O3在機體的免疫防御過程中具有重要意義，表明抗體除了識別功能外，其本身也具有清除外來病原微生物的作用。

二、抗體催化水的氧化途徑的可能機制

Wentworth等推測，抗體催化1O2和水的反應可能通過雙氫三氧化物（H2O3）作為中間體而最后生成H2O2?？贵w作為一種催化劑提供了一種特殊的分子環境，促使H2O3向H2O2的轉化。Xu等通過量子化學方法研究并系統闡述了抗體催化水的氧化過程的可能途徑，從其復雜的途徑可以看出，抗體在催化H2O3向H2O2的轉化過程中產生了O3等中間產物。

研究表明，抗體介導的H2O2產生的效率遠遠高于其他非免疫球蛋白。除了抗體，其他種類蛋白中僅僅T細胞受體（TCRαβ）表現出這種催化水產生H2O2的能力。由于TCRαβ的免疫球蛋白折疊區的結構域與抗體的結構相似，暗示這種免疫球蛋白樣結構基序在催化水的氧化途徑中扮演著特殊作用。但又發現擁有這種結構基序不一定能催化產生H2O2。例如，β2微球蛋白雖然屬于免疫球蛋白超家族一員，但不能催化產生H2O2。Datta等利用對接和分子動力學技術研究了各種蛋白的結構位點，發現抗體中兩個Greekkey折疊結構域的交接面（IGKD）在催化1O2和水反應形成H2O3和H2O2中具有關鍵作用，而這種結構僅存在于抗體和TCR中，β2微球蛋白則沒有，初步闡明了抗體催化水的氧化作用的內在原因。

由于H2O2的生成速率在一定的氧氣濃度中顯示飽和狀態，而在一定范圍內與抗體的濃度呈線性關系，因此抗體對1O2的還原作用可能與抗體內結合氧的位點有關。Zhu等根據抗體結晶化實驗研究證實，抗體催化水的氧化途徑的反應點位于抗體的可變區和恒定區交界面的區域，而且在輕鏈163位點色氨酸殘基（TrpL163）附近，此時色氨酸的吲哚環已被氧化修飾。

三、抗體催化水的氧化作用在生物學中的意義

傳統的觀點認為抗體在清除外來抗原中只起著輔助的作用，然而抗體這種催化水的氧化作用的發現無疑賦予了抗體在防御外來病原微生物中一種新的功能。如果抗體介導水的氧化在機體內具有重要意義，那么作為啟動這種氧化過程的1O2在體內又如何產生呢？目前認為體內1O2的來源主要是激活的吞噬細胞，包括單核細胞和中性粒細胞。而且這些吞噬細胞表面均具有Fc受體，能結合大量的免疫球蛋白。這些結合的免疫球蛋白除了介導調理作用外，也為抗體催化水的氧化提供了可能性。Babior等已報道包被有IgG的中性粒細胞激活后能產生O3的化學信號，初步證明吞噬細胞可能參與了抗體催化的氧化作用。

如果抗體催化水的氧化作用作為機體的一種重要免疫防御機制，那么這種反應在體內又是如何被調節呢？考慮到人血清中免疫球蛋白的濃度在10g/L以上，抗體的這種催化水的氧化如果被任意激活，會對機體產生廣泛的損傷。但是，正如以上所描述，在正常情況下1O2只能由激活的吞噬細胞產生，而體內吞噬細胞的激活又受到機體嚴格的控制。吞噬細胞通過胞吞作用或抗體的調理作用吞噬抗原后被激活而釋放出1O2，因而1O2的產生只局限于炎癥部位。研究顯示，1O2具有較短的壽命（<0.6μs）和較短的擴散距離（≤0.07μm），因此1O2只能在抗原浸潤部位附近發揮作用，從而最大限度減少其對外周正常組織的損傷。

除了考慮1O2的作用，局部H2O2和O3是否會對外周正常組織產生損害作用呢？H2O2是一種穩定的分子，可以遠離炎癥部位而對外周組織產生廣泛的毒性作用。但是過氧化氫酶或谷胱甘肽過氧化物酶在體內廣泛存在，

可以隨時清除這些H2O2分子，從而減少H2O2對外周組織的損傷。O3雖然是一種毒性很強的分子，但也具有很短的壽命，因而也不能遠距離擴散。從以上可以看出，在正常情況下，無論是參與抗體催化水的氧化作用的1O2，還是這種途徑的氧化產物H2O2和O3，對炎癥部位的外周正常組織均不造成威脅。

四、抗體催化水的氧化作用可能參與了機體某些病理過程

機體的許多疾病與氧化損傷存在密切的聯系，如自身免疫病、動脈粥樣硬化癥、衰老等。在某些病理情況下，抗體催化水的氧化途徑產生的活性氧分子也可能對機體造成不利的影響。Wentworth等在Arthus反應模型中發現了O3的化學信號。Arthus反應是一種由免疫復合物沉積引起的炎癥性疾病，中性粒細胞的浸潤和聚集為其主要特征。因此一些以免疫復合物病為特征的自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節炎等的發病過程可能涉及到抗體這種催化水的氧化作用。

動脈粥樣硬化癥（AS）被認為是一種慢性炎癥性疾病，其中脂質的氧化與損傷、泡沫細胞的形成在AS的發生、發展中是關鍵性的環節之一。最近的研究顯示，AS患者的粥樣斑塊被激活后產生一種O3的化學信號，并且發現一種膽固醇的O3氧化產物5，6secosterol，而且體外實驗顯示這種O3氧化產物也可以激發泡沫細胞的形成以及誘導心肌細胞的凋亡。因此可以推斷，抗體催化水的氧化作用可能參與了AS的發病機制。

核黃素作為內源性光敏劑，在光照下能產生1O2。Nieva等最近研究發現，免疫球蛋白能利用核黃素產生的1O2激活抗體催化水的氧化作用，并且這種作用促進了核黃素光誘導的溶血效應。因此提示，抗體催化水的氧化作用可能是核黃素光氧化導致紅細胞破壞的因素之一。

五、結語

抗體催化水的氧化作用可能是抗體介導的一種新的免疫防御機制，該項功能的發現無疑豐富了我們對抗體清除外來病原微生物的認識。考慮到抗體的這種作用并不依賴于其抗原特異性和來源，而且免疫球蛋白至少已經存在于5億年前，因此我們有理由推斷這種功能可能是抗體在生物進化過程中最古老的一種機體防御形式，而抗體其他的功能如激活補體、調理等作用則可能是抗體繼續進化過程中形成的更精致的補充。同時，抗體的這種催化效應也提示其潛在的病理學意義。由于這種途徑產生的化學產物如H2O2及O3等均可能參與炎癥的擴展，因此對機體內一些炎癥性疾病可能產生影響，從而為我們研究這些相關性疾病的發病機制及尋求新的拮抗點提供新的認識和方向。另外，利用抗體這種催化功能為基礎的免疫治療也具有廣闊的應用前景。例如，通過抗體催化水的氧化可以促使尼古丁、脫氧麻黃堿等精神類藥物的分解，因而對控制藥物濫用等方面具有深遠意義。