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摘要:神經內分泌免疫超系統(tǒng)的相互作用對于進化、生態(tài)學和疾病易感性有重要意義。首都醫(yī)科大學開設的神經生物學課程超系統(tǒng)章節(jié)是特色內容，國內外教科書中鮮有系統(tǒng)概述。在概要復習神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相關基礎內容和超系統(tǒng)概念的基礎上，參考相關文獻綜述和研究論文，重點講授神經內分泌免疫網絡的解剖學基礎和生物活性物質、相互作用以及炎癥和應激狀態(tài)下神經內分泌與免疫的生理學改變。

關鍵詞:神經生物學;神經免疫內分泌網絡;教學方法

神經生物學作為神經科學的一個分支，是20世紀中后期才逐漸形成的一門學科。首都醫(yī)科大學是國內較早形成、建立神經生物學學科的醫(yī)科院校，形成了圍繞神經系統(tǒng)重大疾病、以轉化醫(yī)學為理念指導的神經科學研究特色。本校曾在20世紀90年代開設了針對五年制基礎醫(yī)學和臨床醫(yī)學專業(yè)和七年制(現(xiàn)“5+3”模式長學制)臨床醫(yī)學專業(yè)的神經生物學課程［1］，主要講授神經生理學為主的相關內容。2007年以來，在國家級教學名師徐群淵教授的帶領下，主要參考Neuroscience－ExploringtheBrain(現(xiàn)為2016年WoltersKluwer出版社的第四版)對本門課程的授課內容進行補充和完善，形成了涵蓋基礎神經科學重要內容的醫(yī)學神經生物學課程［2］，其中神經免疫內分泌網絡章(neuroimmuneendo-crinenetwork)節(jié)為本課程的特色內容。神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)都是作為典型的超系統(tǒng)(supersystem)進行發(fā)育和行使功能［3］，其相互作用對于進化、生態(tài)學和疾病易感性有重要意義［4］。神經免疫內分泌網絡教學重點講授三個系統(tǒng)的相互聯(lián)系和相互作用，而這些內容在國內外神經生物學或神經科學的著作和教科書中鮮有系統(tǒng)概述。我們主要是參考相關文獻綜述和研究論文，再歸納和綜合后講授給學生進行學習和理解。

1超系統(tǒng)的概念

超系統(tǒng)是1997年日本學者Tada創(chuàng)造(coin)的術語，指高度整合了的生命系統(tǒng)如免疫系統(tǒng)，高等生物的神經系統(tǒng)和胚胎發(fā)育也可以被視為超系統(tǒng)［4］。Tada解釋了系統(tǒng)(system)和超系統(tǒng)的區(qū)別，認為:系統(tǒng)是由多種不同的組成部分或要素(compo-nentorelement)組成;其各組成部分之間有相互協(xié)調的關系，可以作為一個整體發(fā)揮作用;系統(tǒng)的功能是為了特定的目的(particularpurpose)［4］。超系統(tǒng)則是由單個先祖細胞產生的不同組分組成;通過自適應(self－adaptation，即細胞適應其周圍環(huán)境細胞，若建立聯(lián)系則存活并分化，否則死亡)和共適應(co－adaptation，即周圍環(huán)境細胞也通過接受或發(fā)出信號來適應新分化細胞)而相互聯(lián)系自我組織產生的動態(tài)自我調節(jié)系統(tǒng);其組分產生和功能運行沒有特定目標，是無目的地(purposelessly)適應早先形成的細胞環(huán)境過程中形成的［4］。我們給學生舉例簡要解釋了系統(tǒng)和超系統(tǒng)的概念。呼吸系統(tǒng)由上皮組織、平滑肌組織、結締組織和神經組織等多種組織組成，這些成分相互協(xié)調而發(fā)揮作用，主要是吸入氧氣排出二氧化碳這一特定目的。作為超系統(tǒng)的神經系統(tǒng)來源于神經干細胞即胚胎神經管上皮細胞，其在各種誘導因素作用下發(fā)育為各類神經元和神經膠質細胞，發(fā)揮機體的感覺功能和運動調節(jié)功能以及學習記憶、語言和情緒等高級腦活動。

2超系統(tǒng)的解剖學基礎和生物活性物質

神經系統(tǒng)(nervoussystem)包括中樞的腦和脊髓以及外周的神經纖維組成。神經組織細胞有神經膠質細胞和神經元，后者合成神經遞質(neurotrans-mitter)和神經肽(neuropeptide)通過動作電位傳遞信息。免疫系統(tǒng)(immunesystem)包括胸腺、脾、骨髓和淋巴結等組織，其內的細胞包括巨噬細胞、T淋巴細胞(CD4和CD8細胞)、B淋巴細胞和抗原呈遞細胞等。這些游走細胞(travelingcell)主要通過細胞因子(cytokine)來傳遞信息。內分泌系統(tǒng)(endocrineimmune)包括下丘腦、垂體、腎上腺、甲狀腺、胸腺和性腺等器官和組織，通過內分泌、自分泌或旁分泌釋放激素(hormone)，對同類細胞、鄰近細胞或進入血液對遠隔部位靶細胞發(fā)揮作用。不僅如此，這三個系統(tǒng)產生的生物活性物質及其受體分別在免疫、內分泌和神經組織中共存。如:某些免疫細胞上具有激素、神經遞質和神經肽的受體如胰島素(insulin)、催乳素(prolactin)、皮質類固醇(corticosteroids)、雌二醇(estradiol)、睪酮(testos-terone)、乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)、內啡肽(en-dorphin)、腦啡肽(enkephalin)、P物質(substanceP，SP)、生長抑素(somatostatin，SOM)和血管活性腸肽(VIP)等受體;而且免疫淋巴組織中也合成神經和內分泌物質，如ACTH、β－內啡肽、催乳素、生長激素(growthhormone)、兒茶酚胺(catecholamine)、Ach、VIP和SP等。內分泌細胞有細胞因子受體，如垂體有白細胞介素－1(IL－1)和IL－2受體;內分泌系統(tǒng)合成某些細胞因子，如大和小鼠垂體前葉細胞合成IL－6。神經系統(tǒng)腦內神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞有細胞因子受體如IL－1、IL－2、IL－4、IL－6、腫瘤壞死因子－α(TNFα)、干擾素－γ(IFNγ)和巨噬細胞集落刺激因子(M－CSF)等受體，而且這些細胞也能合成諸多細胞因子［5，6］。

3超系統(tǒng)間的相互作用

如上所述，生物活性物質(神經遞質和神經肽、細胞因子和激素)及其受體分別在免疫、內分泌和神經組織中共存，這也是其相互作用的分子基礎。我們逐一講授了某類活性物質(如炎癥和應激狀態(tài)下)對其余兩類組織和細胞的作用，免疫產物作用于神經系統(tǒng)的傳入和傳出途徑［5，7］。炎癥早期，迷走神經通過副交感神經節(jié)細胞表達的IL－1等促炎細胞因子受體向腦傳遞外周組織發(fā)生炎癥的信號［7］，刺激下丘腦室旁核(PVN)釋放促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)，垂體前葉嗜堿細胞釋放ACTH致腎上腺釋放類固醇激素，即激活下丘腦垂體腎上腺(hypothalamicpituitaryadrenal，HPA)軸［7］。類固醇激素通過抑制IL－1、IL－12、IFNγ和TNF－β等Th1促炎(pro－inflammatory)細胞因子以及促進IL－4、IL－10和轉化生長因子－β(TGF－β)等Th2抗炎(anti－inflammatory)細胞因子而發(fā)揮抗炎、抑制細胞免疫(cellularimmune)和促進體液免疫(humoralimmune)的作用［7］。也就是說，炎癥早期IL－1等促炎細胞因子的釋放，通過HPA軸反過來抑制IL－1等促炎細胞因子并促使抗炎細胞因子釋放，在免疫系統(tǒng)和中樞神經之間進行反向反饋調節(jié)，從而使炎癥得到痊愈。應激(stress)狀態(tài)可以引起中樞及周圍的對抗或躲避(fightorflight)反應，下丘腦PVN神經元則是各種警戒反應通路中周圍刺激到達的地方。一方面，PVN分泌CRF通過HPA軸起到抗炎作用［7］。另一方面，PVN激活藍斑(腦干中50%去甲腎上腺素能神經元)和交感腎上腺素系統(tǒng)(sympatheticad-renalmedullasystem，SAS)［7］，通過β－腎上腺素受體(β－ARs)，抑制IL－1、IL－12、IFNγ和TNF－α等促炎細胞因子，促進IL－4、IL－10和TGF－β等抗炎細胞因子的釋放，從而抗炎抑制免疫反應［8］。因此，免疫系統(tǒng)、神經內分泌系統(tǒng)通過神經遞質、細胞因子、迷走神經、HPA軸、SAS和周圍神經系統(tǒng)進行平衡調節(jié)，在控制細胞生長、分化和存活中發(fā)揮重要作用［7］。兩類細胞因子即促炎細胞因子(IL－1、IL－12和TNF－α)和抗炎細胞因子(IL－4和IL－10)之間存在抑制性交互調節(jié)，即間接抑制彼此的合成，從而在神經變性和神經保護的效應上進行平衡的微調［6］。在“正常”的健康腦(“normal”healthybrain)，促炎細胞因子表達較低，且通過抗炎細胞因子的反向調節(jié)以及神經遞質(去甲腎上腺素和多巴胺)及胰島素樣生長因子－1和神經生長因子等調控事件啟動細胞內信號傳導機制，激活磷脂酰肌醇－3－激酶(PI3K)、增加胞內cAMP水平和CREB磷酸化，激活抗凋亡BCL－2基因家族，而起到保護和促細胞存活作用［6］。而在炎癥、缺血或其他腦損傷等病理情況下，促炎細胞因子和神經遞質(谷氨酸和乙酰膽堿)促使應激激活的蛋白激酶(JNK/SAPK)、凋亡蛋白Caspase8和神經鞘磷脂酶(sphingomyelinase)增加、轉錄因子NF－κB降低，導致組織損傷和細胞死亡［6］。神經－內分泌－免疫相互作用涉及內外多種因素介導的多向交互聯(lián)系(multi－directionalcrosstalk):第一層次(first－order)的相互作用包括:①神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的相互作用(如免疫組織的交感神經支配，細胞因子激活腦中小膠質細胞或特定神經核)。②內分泌－免疫的相互作用(如免疫的激素調節(jié)，內分泌細胞的細胞因子/趨化因子激活)。③經典的神經和內分泌系統(tǒng)相互作用(如HPA軸的激活和調節(jié)，激素的神經調節(jié));第二層次(second－order)的相互作用是指神經－內分泌－免疫(NEI)這三個系統(tǒng)的相互作用以產生生理效應［9］。通過本次教學，力圖讓同學們充分理解這些持久的相互作用高度協(xié)調起來可以產生復雜的神經內分泌免疫表型，并在介導機體對疾病的易感性、抗病性和耐病性(susceptibility，resistanceandtolerancetodisease)方面發(fā)揮著重要作用。

作者：段德義 單位：首都醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院神經生物學系