導語：老年晚期腫瘤患者蓄積中毒的藥學監護一文來源于網友上傳，不代表本站觀點，若需要原創文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要:目的探討臨床藥師在1例嗎啡緩釋片致老年晚期腫瘤患者蓄積中毒藥學監護中的作用。方法臨床藥師查閱文獻及藥品說明書，總結阿片類藥物的使用風險、中毒解救措施，以及老年腫瘤患者鎮痛藥物的選擇方案，分析嗎啡緩釋片致該例患者蓄積中毒的原因，提出解救措施，并協助臨床醫師調整用藥方案。結果經臨床藥師分析，嗎啡蓄積中毒可能由患者腎功能不全導致，建議臨床醫師調整鎮痛方案及納洛酮治療方案。臨床醫師接受建議，患者調整鎮痛方案后的中毒癥狀逐漸好轉。結論臨床藥師結合藥學專業特點，開展用藥分析，優化藥物治療方案，可確保患者用藥安全、有效。

關鍵詞:嗎啡緩釋片;蓄積;中毒;藥學監護;臨床藥師

嗎啡為阿片受體激動劑，多用于晚期腫瘤患者的鎮痛，可提高患者的生活質量，減少痛苦感，但嗎啡中毒時有發生，尤其對于老年及肝、腎功能受損的晚期腫瘤患者，更應注意嗎啡類藥物引起的蓄積中毒。現報道我院臨床藥師通過參與1例嗎啡緩釋片致老年晚期膀胱癌患者蓄積中毒原因的分析及鎮痛方案的討論，旨在促進老年患者安全用藥。

1病例介紹

患者，男，87歲，于2周前無明顯誘因出現雙下肢水腫、氣緊、全身乏力，稍活動即感氣緊，于2019年12月2日入院。既往史:高血壓史17年，長期口服厄貝沙坦片，血壓控制在140～150/70～80mmHg(1mmHg=0．133kPa);前列腺癌病史17年，行雙側睪丸切除術，術后給予醋酸阿比特龍片及地塞米松片，病情相對平穩。1個月前突發急性腦梗死，經抗血小板、降壓、調脂、建立側支循環等治療后癥狀緩解，但有間斷血尿現象。入院查體示，體溫36．3℃，脈搏67次/分，呼吸20次/分，血壓161/68mmHg，心率67次/分，身高172cm，體質量78kg;雙下肢重度凹陷性水腫，左側明顯，雙腿皮膚稍發紅，皮溫未升高，其余未見異常。入院診斷:“1．雙下肢水腫原因待查，心源性水腫?低蛋白血癥?前列腺癌伴雙側髂血管淋巴結轉移?2．高血壓3級高危。3．腦梗死。4．慢性心功能不全(心功能Ⅲ級)。5．前列腺癌。”

2藥學監護

患者入院后完善相關檢查，腹部增強電子計算機斷層掃描(CT)示:膀胱腔內見6．0cm×4．8cm軟組織密度腫塊影，考慮膀胱癌。與2019年3月1日CT結果比較，病變增大，腹主動脈及雙側髂血管旁淋巴結轉移，繼發雙側輸尿管腎盂積液。頸動脈、下肢動靜脈彩超示:雙側頸動脈、雙下肢動脈粥樣硬化斑。胸部增強CT示:慢性支氣管炎、肺氣腫改變。單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)全身骨顯像示:右側鎖骨肩峰端表現，考慮良性可能性大。CT冠狀動脈造影示:冠狀動脈重度粥樣硬化，冠狀動脈左前降支(LAD)近段單發重度狹窄，心臟稍增大，升主動脈擴張，心包少許鈣化。予降壓、改善腦循環、調脂、利尿、護胃、抗感染等對癥支持治療，藥物治療方案見表1。入院第8日，患者訴全身骨骼疼痛，雙肩關節疼痛明顯，予對乙酰氨基酚對癥治療。第9日，患者訴疼痛緩解不明顯，夜間疼痛難以入睡，自訴疼痛數字評價量表(NRS)評分10分，將鎮痛方案更換為鹽酸曲馬多緩釋片0．1mg，每日2次;當日下午訴服用后出現惡心不適感。將鎮痛方案更改為硫酸嗎啡緩釋片(商品名美施康定，北京萌蒂制藥有限公司，批號為1901083)30mg，睡前1次。第10日晨，患者訴疼痛好轉，能安靜睡眠，繼續使用該鎮痛方案。第11日下午，患者開始出現嗜睡，臨床藥師建議立即停用硫酸嗎啡緩釋片，換成氟比洛芬凝膠貼膏1貼，外用，必要時給予止痛治療，醫師采納建議，由于患者持續嗜睡故未使用任何藥物。第12日，患者持續嗜睡，且出現血壓降低、呼吸抑制、瞳孔縮小等嗎啡中毒癥狀，立即采取解救措施。臨床藥師建議靜脈推注納洛酮0．4mg拮抗嗎啡中毒癥狀，給予尼可剎米1．125g興奮呼吸，若中毒癥狀緩解不佳，可將納洛酮用量增至0．8mg，醫師采納。第13至14日，患者仍嗜睡，拍打能睜眼，將納洛酮用量增至0．8mg，靜脈滴注后睜眼次數增加，輸注完成后很快再次陷入昏睡。第15日，家屬訴患者使用納洛酮注射液后出現短暫四肢抖動，要求停用，僅給予補液、抗感染等治療。第17日，患者中毒癥狀逐漸好轉，神志清楚，呼之可應。第20日，患者神志清楚，雙側瞳孔恢復正常，繼續后續治療，鎮痛藥物及NRS評分見表2。

3討論

3．1嗎啡中毒原因分析

患者因素:入院完善檢查后診斷為膀胱癌，病灶較前有所增大，存在淋巴結轉移，患者及其家屬選擇姑息治療，第8日自訴全身疼痛，無法入睡，NRS評分為10分，有使用鎮痛藥物的指征，故按階梯給予鎮痛藥物。但患者年紀較大，機體對藥物的吸收、代謝、排泄能力降低，易誘發藥品不良反應(ADR)[1]。我國每年有近260萬人因ADR住院，其中老年患者占23．6%[2]。該患者肝功能正常，由于感染加重，腎功能處于下降狀態。患者入院第2日肌酐清除率為49mL/min，第12日為22mL/min，期間未監測腎功能。臨床藥師查閱文獻、藥品說明書等，發現腎功能下降時嗎啡及其代謝物6－葡萄苷酸代謝物M6排泄延緩，易在體內蓄積，將引發ADR，主要表現為嗜睡、呼吸抑制、縮瞳、血壓下降等[3－4];硫酸嗎啡緩釋片藥品說明書中明確老年患者慎用。因此，臨床藥師認為患者的年紀較大、腎功能下降是導致其嗎啡體內蓄積中毒的主要原因。藥物因素:老年人通常合并多種慢性疾病，聯合用藥數量增加，ADR發生率也升高。嗎啡口服給藥后，在肝臟中轉化成主要代謝物[5]。很多藥物在肝臟中代謝，易相互影響，尤其是苯二氮類藥物或其他中樞神經系統抑制劑，與這類藥物合用可能導致深度鎮靜、呼吸抑制、昏迷和死亡，若聯用，建議將劑量和持續時間限制在最低限度，并嚴密觀察患者的呼吸等生命體征變化。本案例中，患者用藥中未發現與嗎啡存在明顯相互作用的藥物，但老年人群往往合并多種慢性病，治療過程中發生潛在不適當用藥及ADR的風險較高。因此，臨床藥師建議根據《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準(2017年版)》[6]和AGSBeersCriteria[7]精簡高齡患者的處方，確保用藥安全。

3．2阿片類藥物使用風險分析

部分阿片類藥物尤其是嗎啡、美沙酮和芬太尼均有免疫抑制、減少自然殺傷細胞的細胞毒性作用和破壞中性粒細胞的趨化作用。DUBLIN等[8]發現，與未使用阿片類藥物者相比，使用阿片類藥物者發生社區獲得性肺炎的風險增加了38%。WIESE等[9]發現，侵襲性肺炎球菌患者與使用阿片類藥物具有相關性，其中長效、強效阿片類藥物(如嗎啡、可待因、羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼)高劑量使用與疾病相關性較明顯。WIESE等[10]比較了使用不同阿片類藥物嚴重感染的住院率，發現羥考酮使用者的感染率明顯低于嗎啡使用者。因此，臨床醫師可將增加嚴重感染風險視作阿片類藥物的潛在ADR。

3．3阿片類藥物中毒解救措施

阿片類藥物中毒會對多種組織器官造成致命威脅，要及時使用阿片受體拮抗劑和對癥支持治療。患者出現嗜睡、呼吸短促、血壓降低、針尖狀瞳孔等中毒癥狀時，給予納洛酮0．4mg+0．9%氯化鈉注射液10mL，但癥狀緩解不佳，臨床藥師建議將納洛酮用量增至0．8mg加入5%葡萄糖注射液250mL靜脈滴注，呼吸抑制癥狀逐漸緩解。阿片類藥物的半衰期通常比納洛酮長，且患者服用緩釋制劑，可采用納洛酮連續靜脈輸注。臨床藥師通過查閱文獻和藥品說明書發現，納洛酮常用劑量為0．4～2．0mg+0．9%氯化鈉注射液10mL，靜脈注射。當患者存在自發通氣時，納洛酮較合適的初始劑量為0．4mg，且給藥劑量應每隔幾分鐘上調1次，直到呼吸頻率達12次/分或以上;呼吸暫停患者應接受較高初始劑量的納洛酮(0．2～1．0mg);心臟、呼吸驟停患者應至少給予2mg納洛酮。若患者給予5～10mg后癥狀還未緩解，應重新考慮診斷[11]。

3．4老年腫瘤患者鎮痛藥物選擇

《癌癥疼痛診療規范(2018年版)》指出，應首先遵循常規、量化、全面、動態的原則評估患者的疼痛情況，根據疼痛情況按口服、階梯、個體化等原則選擇鎮痛藥物[12]。臨床藥師建議老年患者在使用阿片類藥物時，可根據給藥途徑、起效時間、作用持續時間、與其他藥物的相互作用、共存內科疾病、對ADR的敏感性合理選擇藥物。吞咽困難的患者可選擇有液體劑型的藥物(如氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮)或透皮貼劑(如芬太尼、丁丙諾啡);既往未使用過阿片類藥物的患者應避免使用貼劑;認知功能障礙、記憶衰退患者可使用長效藥物、口服控釋劑型(如嗎啡、羥考酮)或貼劑(如芬太尼、丁丙諾啡);腎功能障礙患者應減量使用經腎臟清除的阿片類藥物(如氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮)，或使用不經腎臟清除的藥物(如丁丙諾啡、芬太尼)。推薦成人患者滴定初始給藥劑量，當調整到安全、有效的劑量時，可換成等效劑量的長效阿片類鎮痛藥[13]。

3．5小結

臨床藥師分析患者嗎啡中毒原因，調整解救方案，探討鎮痛藥物的合理使用，建議老年或肝、腎功能異常患者使用阿片類藥物時應更加注意藥物的安全性，可采取個體化給藥方案，用藥期間嚴密監測患者的生命體征，確保用藥安全。臨床藥師結合藥學專業特點，開展用藥分析，優化藥物治療方案，可確保患者的用藥安全、有效。

作者：廖世莉 田方圓 秦舟 王治丹 徐珽 單位：四川大學華西醫院臨床藥學部