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1端粒縮短與衰老

端粒是真核生物染色體末端的重復DNA序列，由端粒DNA(TTAGGG)n和端粒蛋白質（如TRF1和TRF2等）組成，端粒的功能除保證DNA完整復制外，還在維持染色體結構穩定（保護染色體不分解和染色體重排及末端不相互融合等），染色體在細胞中的定位（使之不隨機分布）和引起細胞衰老等方面起著重要作用。人類的端粒DNA重復序列長約2－15kb。眾所周知，真核DNA是線性DNA，復制時由于模板DNA起始端為RNA引物先占據，新生鏈隨之延伸；引物RNA脫落后，其空缺處的模板DNA無法再度復制成雙鏈。因此，DNA每復制一次端粒即丟失50~200bp[1]，即出現真核細胞分裂中的“末端復制問題”。當末端縮短到達5~7kb時不能維持染色體的穩定，染色體發生融合或丟失，與端粒DNA相鄰的基因丟失，最后導致細胞衰老而死亡，故端粒又稱“細胞分裂計時器”。即人正常體細胞在經過有限次的有絲分裂，分裂次數達到“Hayflick極限”，染色體端粒長度縮短到一定程度后，細胞進行的有絲分裂便不可逆地被阻斷在細胞周期G1期和G2/M期之間的某個時期，這時細胞進入了老化期并隨后死亡[3]。大多數正常體細胞在增殖60~70代會出現細胞衰老和死亡[4]。故有人稱端粒縮短是觸發細胞衰老的分子鐘[5]。端粒隨年齡的增長而逐漸縮短，老年人要比青年人的端粒明顯縮短，可見端粒的長度與細胞的壽命密切相關[6]。

2端粒假說

1973年Olovfnikov博士首次提出了端粒去失與衰老關系的理論[7]。后人對此進行不斷完善，1990年Harley指出在端粒酶處十抑制狀態的細胞分裂時，DNA不完全復制會引起端粒DNA的少量丟失。端粒隨細胞分裂次數增加而不斷縮短，當端粒縮短到一定程度，細胞就會停止復制而衰老死亡，這就是端粒假說。此外，他們還發現端粒酶可催化端粒復制，從而延長細胞生命，所以胚胎細胞、永生化細胞和其它一些表達端粒酶活性的干細胞壽命均比無端粒酶活性的細胞長。有研究表明，正常人類組織的實體細胞中的端粒酶序一般不具有活性，而在胚胎組織、生殖細胞和少數造血干細胞及癌細胞等永生化細胞中端粒酶則具有穩定的活性。Kim等[8]用TRAP法對18種人體組織培養細胞做端粒酶測試，發現100個永生化細胞株中有98個有端粒酶活性，22個非永生化細胞則無一例表達。而進過誘導，可使已發生老化的人正常雙倍體成纖維細胞呈現出端粒酶活性，端粒酶活性在這些細胞中的重建導致了端粒長度增加，細胞壽命延長[9，10]。Harley等人在研究體外培養的人成纖維細胞時，得到細胞衰老過程中端粒損失的直接證據。他們分別取新生兒、24歲、71歲和91歲的供體的成纖維細胞進行體外培養，并使之衰老。結果發現，隨著成纖維細胞的不斷分裂，染色體末端限制性片段（TRF）的長度都逐漸減少，而染色體內部的重復序列并不減少。進一步實驗證明，如果細胞不分裂，則TRF的長度不減少。說明染色體末端重復序列TITFAGGG（端粒）在細胞衰老過程中特異地依賴DNA復制而丟失。相反，精子中的端粒長度與受試者的年齡無關。這是因為精子中有端粒酶的表達，使端粒保持恒定長度的緣故。所以，端粒的長度被認為是人體細胞壽命的標志[11]。

3端粒酶與衰老

端粒的長度主要由端粒酶決定，端粒酶的活性高，端粒DN段就長。端粒酶自身攜帶有RNA組份作為復制時的模板，這是端粒酶區別于一般DNA聚合酶的主要特征。

端粒酶（telomerase）主要由三個亞單位構成：（1）端粒酶RNA（humantelomeraseRNA,hTR）;（2）端粒酶相關蛋白質(humantelomeraseassociatedprotein,hTP)；（3）人端粒酶逆轉錄酶[(humantelomerasereversetranscriptase,hTERT)。端粒由端粒酶合成。端粒酶是一種逆轉錄酶，它直接參與端粒區的形成，hTR以此為模板(5’-CUAACCCUAAC-3’)以端粒的3’-overhang為引物，在端粒末端加上新的重復序列，維持端粒長度，使細胞壽命延長，并具有無限分裂的能力[12]。

hTERT在端粒酶的激活中起關鍵作用，hTERT可以通過保護或穩定作用延長端粒酶RNA的半衰期，從而增加端粒酶活性。hTERT是維持端粒穩定性所必需的。它以端粒酶RNA組份（hTR）為模板催化端區DNA的合成。人正常組織廣泛表達hTR和端粒相關蛋白（hTP），而hTERT在出生后即被抑制，hTERT是人類端粒酶活性的主要調控亞單位，hTERT一旦表達就和其他亞單位一起組裝具有高活性的端粒酶[13]。

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4端粒保護有關的因子

端粒的保護有端粒酶陽性途徑和端粒酶陰性途徑，陽性途徑是指通過對端粒酶活性的影響，實現對端粒功能和結構的調整，如Bcl-2,p53,PKC,PP2A等等。端粒酶陽性途徑研究報道很多，主要是對腫瘤等永生化細胞的研究越來越深入，因為85%以上的癌細胞具有很高的端粒酶活性。但端粒酶基因不是致癌基因，端粒酶的激活不是癌變的前提和必要條件[14]。

端粒酶雖然具有延長端粒的功能，但是單純提高端粒酶活性，并不能阻止端粒縮短。例如在端粒酶陽性的細胞中過表達TRF1可導致端粒長度縮短，而抑制TRF1的表達可以增加端粒的長度。TRF1不能控制端粒酶的表達，但可抑制端粒酶在端粒末端的作用。端粒DNA結合TRF1達到一個臨界數目時，便產生抑制端粒酶復合物活性的信號，端粒延伸終止，端錨聚合酶可使TRF1核糖基化而喪失結合端粒DNA的能力，允許端粒酶結合端粒DNA，使端粒得以延伸[15]。

總之，對端粒的保護是多種因素共同作用的結果，而且隨著對端粒與衰老關系研究的深入，越來越多的學者發現，端粒結構和功能的改變在衰老中起著主要作用，而不是端粒酶[16][17]。況且對端粒縮短進程的調節，還存在著不依賴改變端粒酶活性的機制，即端粒酶陰性途徑。這方面的研究很少，值得進一步的挖掘。

5參考文獻

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