靶向治療范文
時間：2023-03-29 23:59:08
導語：如何才能寫好一篇靶向治療，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務員之家整理的十篇范文，供你借鑒。
篇1
1索拉非尼
索拉非尼（sorafenib,商品名Nexavar,多吉美），是德國拜爾公司研發的小分子化合物，在篩選Raf激酶抑制劑時被發現，Raf激酶位于生長因子受體級聯下游，是絲裂原活化蛋白激酶通路的重要分子，索拉非尼不僅對野生型c-Raf呈現強大的抑制作用，而且對b-RafV600E和其它參與血管和細胞生長的受體酪氨酸激酶也有強大的抑制作用，例如血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）,VEGFR-3，血小板源生長因子受體（PDGFR），Fms-相關酪氨酸激酶-3，和c-kit[3]。
非對照的多中心的II期臨床試驗對索拉非尼治療進展期肝細胞癌僅做了簡單的討論，設計良好的SHARP試驗是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（索拉非尼治療肝細胞癌的隨機評估草案），選擇標準是經病理證實的進展期肝細胞癌，至少有一處可測量未經處理的病灶，ECOG評分0~2分，肝功能Child-Pugh A級，未經過前期系統治療，902例患者中篩選出602例被隨機分配到索拉非尼400mg 2次/d口服組（n=299）或安慰機組（n=303），在中期分析中，索拉非尼組中位總生存（OS）10.7個月，安慰劑組OS 7.9個月，顯示44%的提升（危險比：0.69，P值=0.0006），索拉非尼組進展時間（TTP）5.5個月，安慰劑組2.8個月，顯示73%的延長（危險比：0.587，P值=0.000007）[4]。在SHARP試驗中，索拉非尼2次/d口服治療進展期HCC一般耐受性良好，不良事件可控制[5]。最常見的藥物相關性不良事件（所有級別）是腹瀉，手足皮膚反應，厭食，惡心，脫發，體重減輕，腹痛，嘔吐和出血。索拉非尼組藥物相關的嚴重不良事件占13%，安慰劑組占9%。索拉非尼組無4級藥物相關不良事件，安慰劑組4級藥物相關出血＜1%[5]。
Tao Zhang的META分析了2000年~2008年對比索拉非尼/聯合化療與安慰劑/聯合化療治療進展期HCC的3個隨機對照試驗，所有統計結果的檢驗均為雙側，924例患者被分析，索拉非尼為基礎化療組延長了79%的TPP（危險比=0.58，95%CI=0.49-0.69，P＜0.001），OS延長37.3%（危險比=0.66,95%CI=0.55-0.78，P＜0.001），盡管索拉非尼聯合化療組顯著增加了手足綜合癥和腹瀉的頻率，但是其他毒性事件無顯著差異，這項META分析提出索拉非尼為基礎化療組TPP和OS優于安慰劑為基礎化療組，無嚴重毒性反應增加[6]。Ai Shen的META分析包括了Pubmed, Embase,和 Cochrane圖書館資料庫的5個隨機對照臨床試驗，共1462例不可切除HCC的患者，提出索拉非尼相對于安慰劑提高了疾病控制率（相對危險，1.85；95%CI，1.55,2.20；P＜0.001）降低了腫瘤進展風險（危險比，0.61；95%CI，0.51,0.73；P＜0.001），降低了致死率（危險比，0.71；95%CI，0.56,0.89；P＜0.001）。亞組分析表明索拉非尼為基礎的治療不論病因、PS評分、巴塞羅那臨床肝癌分期、丙氨酸轉氨酶/天冬氨酸轉氨酶、膽紅素、甲胎蛋白水平均是有效的，除了亞組中有前期局部治療的，索拉非尼相對于安慰劑有更高的不良反應，包括3~4級的手足皮膚反應，皮疹或脫屑，腹瀉和高血壓，這些不良反應經過治療后可減輕[7]。
索拉非尼經過較多臨床試驗證實其有效性及可耐受的不良反應，但有學者近期回顧報道了[8]220例2007年1月~2012年4月可測量的進展期HCC，先前沒有接受系統治療，這些患者中78例接受索拉非尼治療，另外14例接受4w方案的阿霉素、順鉑和卡培他濱方案化療，作為歷史對照組比較，在組間基線特征相似，索拉非尼組中位OS 7.2個月（95%CI,5.6-8.8），化療組中位OS 11.2個月（95%CI,8.1-14.2）（P=0.10），中位無進展生存（PFS）索拉非尼組3.2個月（95%CI,2.2-4.3），化療組5.9個月（95%CI,3.6-8.2）(P=0.07),最常見的不良反應在兩組中是肝功能損害和中性粒細胞減少。結論示雖然一個直接的頭對頭對照未能做出，但是一些患者呈現了對系統化療較好的治療反應，更進一步的評估是有必要的，來研究化療在不能耐受索拉非尼和難治性HCC中所起的作用。
2舒尼替尼
舒尼替尼(sunitinib) 是一種高選擇性多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制VEGFR－1 /2 /3、PDGFR－α/β、C－KIT、FLT3和RET 激酶等多種信號通路，具有廣譜的抗腫瘤活性[9]。舒尼替尼被批準用于治療進展期腎細胞癌（RCC）和伊馬替尼耐藥或不耐受的胃腸道間質瘤（GIST）[10-11]。舒尼替尼在臨床開發中治療幾種固體腫瘤，包括肺癌，結直腸癌和HCC。在臨床前研究中，舒尼替尼抑制血管生成中內皮細胞增殖和管樣結構的生成[12]，而且它抑制VEGF-和PDGF-誘導的內皮細胞生長[13]。另外，舒尼替尼也有通過抑制腫瘤細胞線性表達它的一些靶點的直接抗腫瘤活性。
一項II期臨床試驗觀察了歐洲和亞洲人群，舒尼替尼顯示出抗腫瘤活性。37例不可切除的先前未經系統治療HCC患者，接受口服舒尼替尼50mg/d 4w，休息2w方案，疾病控制率37.8%，13例患者保持穩定（SD）＞3個月，8例患者保持SD＞6個月，1例患者被確認為PR，中位TTP 4.8個月，中位OS 10.1個月[14]。III期臨床試驗對比舒尼替尼與索拉非尼治療進展期HCC安全性和有效性正在進行中。
3貝伐珠單抗
貝伐珠單抗（bevacizumab）是一種抗VEGF重組人源化單克隆抗體，可識別和中和所有的VEGF亞型，阻止VEGF與相應受體結合，進而阻止腫瘤新生血管生成。腫瘤血管存在VEGF受體增加，通透性增高，VEGF依賴性，因此血管生成抑制劑優先作用于腫瘤血管。
II期臨床研究顯示貝伐單抗治療進展期HCC呈現輕到中度活性，這與10%~20%的放療反應率相關[15]。另一項II期臨床研究中,吉西他濱與奧沙利鉑(即GEMOX方案)聯合貝伐單抗的方案治療進展期HCC[16]顯示:33例入組的HCC患者中可評價療效30例,其中24例呈現出不同程度的療效(80%)，AFP下降50%以上者12例(40%),中位總生存時間9.6個月,提示化療聯合貝伐單抗對進展期HCC有一定療效。但是，貝伐單抗在肝硬化患者中有潛在嚴重出血的并發癥，率達11%[15]。總的來說，在臨床中推廣貝伐單抗治療進展期HCC之前，總臨床獲益的確認仍需大規模的臨床試驗。
針對肝癌的分子靶向治療正在不斷研究進展中，Brivanib(BMS一582664)，拉帕替尼，西地尼布，SU5416，埃羅替尼，ABT-869等新開發的藥物均在不同階段的臨床試驗當中，相信隨著研究的逐步開展，肝癌治療有望發生較大突破。
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篇2
【主持人】 當今醫學界談論腫瘤治療時，“靶向治療”是一個經常用到的專業詞語。這是怎樣一種療法呢，請您談一下。
【何教授】 靶向治療，也叫分子靶向治療，是最近幾年發展起來的一類全新的治療方法。它是在細胞分子水平上，針對已經明確致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設計相應的治療藥物。藥物進入體內后，理論上說會特異性地選擇致癌位點，與其相結合，從而發生藥理作用，致使癌細胞特異性死亡。與此同時，它一般不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。
“靶向與控制” ，21世紀的新趨勢
【主持人】 靶向治療與傳統的癌癥療法有何不同呢，臨床應用效果如何？
【何教授】 國外有腫瘤專家總結認為：過去在整個20世紀，人類應對腫瘤的對策就是“尋找與破壞”。這個以往我們講過多次了，這里不再重復。進入21世紀后，腫瘤防治新的趨勢是“靶向與控制”。“靶向”就是講究針對性，講究以最小創傷獲得最大效果；既包含著種種從手術、化療、放療等傳統大創傷性治療方法中“異化”而來的各種微創治療手段；也包括誘導分化、誘導凋亡等新興措施。所謂“控制”，即不以原先的徹底殺滅癌細胞，追求“無癌生存”為唯一目標；而是退而求其次，在對治療利弊的綜合評估下，講究對癌癥發展的有效控制，講究注重患者的生存質量。總之，不是漫無目的地濫殺，而是針對性的有效控制。其核心則是以患者整體、長期的最大利益為宗旨，體現了以人為本的真正的醫學宗旨。
至于臨床效果，比如肺癌，靶向治療就比較成功。最常見的靶向治療的藥物有易瑞沙和特羅凱。易瑞沙最早是英國人推出來的。在國外，最初的效果并不好，但是在中國人當中效果還可以，尤其在中國女性當中。因此大家就認為易瑞沙適合于亞洲中年女性，特別是不抽煙，并且得了腺癌的女性。而后推出的特羅凱的適用范圍似乎比易瑞沙稍微廣一點。這也說明靶向治療是有針對性的。
靶向治療要因人而異
【主持人】 哦？請您具體談談靶向治療的針對性。
【何教授】 靶向治療也要因人而異，不是萬能的。我們的經驗是，必要時可以選擇靶向治療。所謂必要，有幾層含義：一是其他療法效果不行，或者受不了；二是年齡偏大，僅靠中醫藥治療短期效果不明顯；三是靶向配對，針對性比較強，早晚會出現耐藥性，一旦出現耐藥性，后面的治療就很棘手，這一點也要提前有應對的準備。
我原來有個肺腺癌患者，姓秦，是個很有錢的女老板。原本化療后在我這里治療，病情很穩定，就是有些指標稍微高。當時是2002年，靶向治療剛剛開始在國內流行，人們普遍認為適合于40歲左右的女性患者。她剛好50來歲，就試了，初期效果的確非常好，她就停了所有中藥。當時她被奉為典型，兩年以內病情非常穩定。當時我和其他人都建議她用中藥配合調整，可是被她拒絕了。結果3年后，還是出現了耐藥性，雖然比別人晚得多了，但再想用中藥挽救已經來不及了。所以，靶向治療要謹慎，要因人而異。
此外，還有兩個因素導致靶向治療并不是每個人都能夠承受的。第一是特別貴。美國前商務部副部長，現在的西北大學教授羅伯特?夏皮羅分析指出，10多年前在美國治療腸癌，費用大概500美金就夠了，現在需要30萬美金，因為用了靶向藥物。靶向藥物開發費用高，昂貴得離譜，30萬美金可以延長癌癥患者八九個月的壽命。在中國，靶向藥物簡直是天價，動輒幾十萬，一般人破產了也難以承受。第二是一些靶向藥物，副作用特別大。部分靶向藥物，如索拉非尼，一種治療腎癌（也開始用于肝癌治療）的靶向藥物，副作用就常常使人望而卻步。
配合中醫藥可防止病情失控
【主持人】 作為一名全國著名的中醫專家，您對靶向治療持的態度如何？
篇3
【關鍵詞】 靶向治療；乳腺癌；靶點；藥物
1 什么是乳腺癌分子靶向治療
隨著醫學科學的發展，人們對惡性腫瘤的發病原因進行了深入的研究，基因致癌的機理慢慢清晰起來，針對致癌基因的高端生物技術不斷被應用于醫學臨床，一種新的治療方法逐漸興起，這就是分子靶向治療。
分子靶向治療（Moleculartargetedtherapy）是一種新的治療方法。所謂分子靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設計相應的治療藥物，藥物進入體內以后只會特異性地選擇與這些致癌位點相結合并發生作用，導致腫瘤細胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。
乳腺癌分子靶向治療是指針對乳腺癌發生、發展有關的癌基因及其相關表達產物進行治療。分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞或相關細胞的信號轉導，來控制細胞基因表達的改變，從而抑制或殺死腫瘤細胞[A]。乳腺癌的分子靶向治療是繼化療和內分泌治療后的又一種有效的內科治療手段。分子靶向治療的使用是有嚴格條件的，它所針對的是特定的靶子，就像導彈發射前需要雷達和衛星幫助尋找并鎖定目標一樣，它也需要一些輔助手段。
人ErbB受體屬于I型受體酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌癥患者ErbB1(EGFR)和ErbB2(HER2)受體通常過度表達或發生其它改變。目前已知人類表皮生長因子受體2(ErbB2、HER2)是目前認識較為清楚的與乳腺癌關系密切的人類癌基因，它在乳腺癌中的高表達往往預示著易有淋巴結轉移和腫瘤分化差，預后不佳。
2 乳腺癌分子靶點及治療的藥物
幾年來，先后開發出曲妥珠抗、拉帕替尼等一系列新型分子靶向藥物投放市場，在臨床實踐中取得了顯著的療效，從而把乳腺癌的治療推向了一個前所未有的新階段。初步結果顯示，分子靶向治療藥物的單獨或聯合應用、靶向化療或內分泌治療的聯合應用能夠提高乳腺癌的療效[B]。
2.1 信號轉導通路靶向治療 隨著對信號轉導及其異常與腫瘤關系研究的不斷深入，人們越來越認識到針對信號轉導異常環節進行腫瘤治療的重要性及可行性，從而提出了信號轉導干預治療(Interference therapy in signal transduction)這一全新的概念。信號轉導干預治療，即通過單克隆抗體、免疫毒素、酪氨酸激酶抑制劑、反義核苷酸、顯性負性突變體等物質，針對信號轉導通路中發生異常的環節來干預這種不正常的信號轉導，從而達到抑制腫瘤生長的目的。有的信號轉導干預治療達到了細胞凋亡的目的。
2.1.1 HER2過度表達的靶向治療
（1）曲妥珠單抗(Trastuzumab，Herceptin，赫賽汀)
隨著對HER2研究的深入，它已經成為乳腺癌特異性治療的靶分子之一。在乳腺癌的發病因素中，表皮生長因子受體2（HER2）的致癌基因起了主要的作用，近三分之一的乳腺癌患者存在著HER2基因的過度表達，該基因的擴增目前已成為臨床醫學上評估乳腺癌惡性程度、乳腺癌患者術后復發及預后風險的重要指標[2]。有近三分之一的乳腺癌患者存在致癌基因HER2的過度表達。這些患者的腫瘤細胞惡性程度高，容易復發并產生遠處轉移，治療比較困難，將來的預后也比較差。
赫賽汀（Trastuzumab）即人類的抗HER2單克隆抗體，由哺乳動物細胞（中國大田鼠卵）在含有慶大霉素的營養液中懸浮培養制造而成。赫賽汀（Herceptin）作用于乳腺癌細胞的HER2Neu表面蛋白，干擾癌細胞的生物學進程，最終致其死亡。赫賽汀選擇性作用于HER2，具有高度親和力，具有高度靶向性，只對癌細胞起作用，而對正常細胞的殺傷較小，是當代乳腺癌靶向治療的代表性藥物。
其作用機制是與HER2受體結合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導系統激活，從而抑制腫瘤細胞增殖；在人體內誘導針對腫瘤細胞的抗體介導細胞毒效應。一年一度的美國圣安東尼奧乳腺癌大會(SABCS)主席Osborne教授在內的眾多專家指出，乳腺癌HER2相關靶向治療的有效性或耐藥性受Her信號調控網絡的影響。Her網絡是一個層化系統，其信號輸入層由4個表面受體及其11個配體組成，HER基因擴增在信號輸入中起關鍵作用。曲妥珠單抗可與HER2受體的細胞外結構域結合，從而抑制信號傳入該網絡。
目前有關赫賽汀（Herceptin）聯合化療的Ⅲ期臨床試驗大多數都在進行之中，僅有一項由多個國家參與的隨機對照的臨床試驗（H0648g試驗）已經報告了結果。共有469例HER2高表達的轉移性乳腺癌患者入組了該試驗，她們被隨機的分為接受標準劑量的化療（阿霉素加環磷酰胺方案或者紫杉醇）以及化療加赫賽汀（Herceptin）聯合治療[3]。結果加用赫賽汀（Herceptin）組的患者總緩解率較對照組緩解率提高23～32%，中位疾病進展時間延長了3個月，2年總生存率也有顯著提高。
國外兩項關鍵性臨床試驗（H0649g和H0648g）及曲妥珠單抗單藥治療作為一線治療方案的臨床試驗（H0650g）均證明，越早應用此藥，患者獲益越大。體內外研究均表明，本品聯合多種化療藥物治療也具有協同作用或疊加作用。曲妥珠單抗聯合多西紫杉醇一線治療HER2（＋）轉移性乳腺癌患者可顯著延長生存期，這是法國學者MichelMarty在第12屆歐洲臨床腫瘤年會（ECCO）上公布的M77001Ⅱ的結果。這次研究結果顯示單藥組的總有效率為36％，而聯合治療組的總有效率高達61％。
（2）拉帕替尼（Lapatinib）用于HER2過度表達晚期乳腺癌的治療
對于過度表達HER2的晚期轉移性乳腺癌，標準治療是采用含有曲妥珠單抗的方案。然而，表皮生長因子受體（EGFR）的過度表達也與患者的不良預后相關。在過度表達HER2的細胞，同時抑制EGFR和HER2，有相加作用。
繼赫賽汀后的第2個乳腺癌分子靶向新藥（葛蘭素史克生產）拉帕替尼（Lapatinib）是一種口服的可逆的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可以同時作用于EGFR與HER2，在體外試驗中對HER2過表達乳腺癌細胞系的生長抑制作用明顯，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的機理為抑制細胞內的EGFR(ErbB1)和HER2(ErbB2)的ATP位點阻止腫瘤細胞磷酸化和激活，通過EGFR(ErbB1)和HER2(ErbB1)的同質和異質二聚體阻斷下調信號[4]。在HER2過表達的進展期乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗中，Lapatinib也具有較高的有效率，且與曲妥珠單抗無交叉耐藥。因為其結構為小分子，與曲妥珠單抗不同，能夠透過血腦屏障，對于乳腺癌腦轉移有一定的治療作用。
越來越多的證據表明，與單受體靶位治療相比，使用抗體或小分子抑制劑的多受體靶向治療可能是更有效的治療策略。例如，酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠單抗對ErbB2過度表達的人乳腺癌SKBR3細胞系和BT474細胞系凋亡的誘導作用強于單一抑制劑。
另外，Lapatinib對轉化生長因子激活的結腸癌細胞顯示出比ErbB1或ErbB2的單一抑制劑更強的抑制作用。這些數據表明ErbB1與ErbB2的雙重抑制劑可能較單一抑制劑具有更好的治療效果。
2.1.2 蛋白激酶C（PKC）α抑制劑 蛋白激酶C（PKC）α抑制劑是一類磷脂依賴的絲氨酸/蘇氨酸酶。活化的PKC（Protein kinase C）使多種信號蛋白磷酸化，對胞漿到細胞核的信號傳導起重要作用。PKCα是PKC家族的一員，廣泛存在于多種組織中及轉化細胞系中[5]。PKCα在乳腺癌細胞系MCF7中過度表達可引起細胞增殖及促進無胸腺小鼠移植后的腫瘤發生。PKCα與腫瘤的侵襲性有關，并可調節細胞對細胞毒性藥物的敏感性。有報道乳腺癌患者PKCα表達上升。
2.1.3 選擇性環氧化酶2（COX2）抑制劑 在乳腺癌（尤其是轉移性乳腺癌）中可測到環氧化酶2（Cyclooxygenase2，COX2）的高表達。COX2的高表達與乳腺癌的不同類型有關。在HER2/neu過度表達的乳腺癌中，COX2的過度表達率和表達水平明顯高于HER2/neu陰性組。因此提出，COX2高表達可能與HER2/neu過度表達有關。
西樂葆（Celecoxib）是一種選擇性COX2抑制劑。在動物模型中，與對照組相比，西樂葆對乳腺癌的發生、多倍體、腫瘤體積的減少分別為68%、86%和81%。COX2抑制劑可用于乳腺癌的化學預防和輔助治療。另外，COX2抑制劑與化療及赫賽汀聯合治療HER2/neu陽性的乳腺癌可能會產生更好的療效。
2.2 表皮生長因子受體(EGFR)靶向治療
2.2.1 吉非替尼 吉非替尼（易瑞沙）是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。對于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。臨床前研究顯示，對內分泌治療耐藥的乳腺癌細胞系EGFR表達水平上升。吉非替尼可抑制對內分泌治療抗拒的MCF7細胞系生長。
為了評價EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼（易瑞沙）治療乳腺癌的作用，Finn等對可切除的乳腺癌患者進行了術前臨床研究。研究結果表明：ER+PR-乳腺癌是生長因子依賴性的，更可能從EGFR抑制劑治療中受益。
酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠單抗對ErbB2過度表達的人乳腺癌SKBR3細胞系和BT474細胞系凋亡的誘導作用強于單一抑制劑。
2.2.2 西妥昔單抗 西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux，IMC225，艾比特思，愛必妥）是一種IgG1單克隆抗體，它能與表皮生長因子受體（EGFR）特異性結合，阻斷內源性配體介導的EGFR信號傳導通路，從而抑制腫瘤的生長。
近來有不少研究機構也開始嘗試用西妥昔單抗治療乳腺癌。其中之一是將其他抗腫瘤藥物做成脂質體，再將脂質體與西妥昔單抗聯合，利用西妥昔單抗可以與EGFR特異性結合的特點，將抗腫瘤藥物直接、特異性的輸送到EGFR高表達或突變的EGFRⅧ腫瘤細胞中，經體內實驗證實，抗腫瘤藥物的半衰期延長（t1/2=21h），瘤體中的藥物濃度上升到15% ID/g。這些結果提示，西妥昔單抗將來可能應用于 EGFR高表達的乳腺癌的治療中。
2.3 血管內皮生長因子(VEGF)的靶向治療 2008年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，羅氏公司舉行了名為“AVASTIN研究者會議”的衛星會。會上德國慕尼黑科技大學的Harbeck教授指出，貝伐單抗聯合紫杉類一線治療轉移性乳腺癌療效顯著。E2100研究表明，對于局部復發或轉移性乳腺癌，貝伐單抗聯合紫杉醇的總有效(完全緩解+部分緩解)率顯著優于紫杉醇單獨治療(36.9%對21.2%，P＜0.001)，前者的PFS也優于后者(11.4個月對5.8個月，HR=0.42)。
ASCO 2008年會上揭曉了Ⅲ期臨床試驗AVADO的最新結果。該研究共納入705例局部復發或轉移性乳腺癌患者，隨機給予多西他賽+安慰劑、多西他賽+貝伐單抗(7.5 mg·kg-1)、多西他賽+貝伐單抗(15 mg·kg-1)一線治療。意向性治療分析顯示，貝伐單抗7.5 mg·kg-1組PFS顯著優于安慰劑組(8.7個月對8.0個月，HR=0.69，P=0.0035)，貝伐單抗15 mg·kg-1組PFS也優于安慰劑組(8.8個月對8.0個月，HR=0.61，P＜0.0001)。在可評估疾病的患者中，與安慰劑治療者(44%)相比，貝伐單抗7.5 mg·kg-1(55%，P=0.0295)及15 mg·kg-1(63%，P=0.0001)治療的總有效率均顯著增加。
貝伐單抗聯合化療可改善轉移性乳腺癌無進展生存（PFS），且安全性較好。Makhoul等開展的一項研究表明，貝伐單抗聯合化療可提高預后不佳乳腺癌患者的病理學完全緩解率（pCR），且毒副作用易于控制。
2.4 血管生成抑制劑 據美國《每日科學》報道，美國北卡羅來納大學萊恩伯格綜合癌癥中心的研究人員近期發現了一種癌癥治療新途徑，通過阻礙腫瘤形成過程中血管生成的環節來治療癌癥。這一新策略目前已在乳腺癌和結腸癌的治療上得到應用——利用阿瓦斯丁來抑制被稱為VEGF的血管生成蛋白，并取得了顯著效果。血管形成通常只發生在諸如傷口愈合、女性生產和胎兒生長等情況下，但是在癌癥擴散的過程中也存在該現象。他們共檢測了7個編碼蛋白的基因，發現其中的4個———FAP、SFRP2、JAK3和SMPD3不僅增加了基因表達量，而且增加了在乳腺腫瘤血管中的蛋白表達量，因此它們有可能成為癌癥新療法的抑制靶標蛋白。研究人員仍需要進一步研究以精確了解這些蛋白是否導致血管生成，他們將選用新化合物來檢測它們是否真的能夠抑制腫瘤的增長。這種新的治療癌癥的方法，將比以殺滅癌癥細胞和疑似癌癥細胞為目的的標準化學療法更安全。
2.5 細胞凋亡 細胞凋亡是受到嚴格調節的細胞死亡方式，與機體發育、組織自穩定、腫瘤、自免疫疾病和神經退行性疾病的發生密切相關，是當前生命科學研究中最熱門的領域之一。Bcl2蛋白質家族是控制線粒體致凋亡因子釋放的主要調節因子。
由第四軍醫大學西京醫院血管內分泌外科和病理科研究完成的國家自然科學基金資助項目證明，抗細胞凋亡基因bag－1和BCL2可作為早期乳腺癌的診斷指標。該項研究發現，乳腺癌組織中BCL2表達明顯低于正常組織。由此可以推測，BCL2在乳腺癌的發生中有一定的作用，它參與了乳腺癌的發生過程，對乳腺癌發生過程中細胞凋亡的調控起著重要作用。它還可以作為一個預兆因子，在乳腺癌的臨床早期診斷及治療中有一定意義。
奧利默森納（Oblimersensodium，G3139，商品名為Genasense）是GENTA公司開發的一種反義藥物，其成分為18基體硫代磷酸反義脫氧核苷酸，直接針對BCL2mRNA開放閱讀框的前六位密碼子。各種細胞系的臨床研究表明，Genasense能誘導BCL2mRNA核苷酸序列特異性降解，從而抑制BCL2蛋白的表達。反義藥物是最早出現的一類BCL2基因治療抗癌藥物，它由反義寡核苷酸組成，可封閉BCL2基因的表達，促進癌細胞的凋亡，同時增加與之合用的其他抗癌藥物的臨床療效[6]。奧利默森納被世界醫藥界列為2008年度世界在研100種新藥之一。
組蛋白脫乙酰基轉移酶抑制劑可改變幾種不同種類腫瘤的生長。許多這樣的分子已從自然源中分離出來，并顯示出它們所具有的抑制增生（Proliferation），誘導分化（Differentiation），導致腫瘤細胞凋亡（Apoptosis）的能力。組蛋白脫乙酰基轉移酶抑制劑根據其化學結構分為不同的種類。對于這類型抑制劑的作用機制知道得不多，但它們仍是目前研究的熱點。目前認為，由于每種抑制劑針對的是一個特異性組蛋白脫乙酰基轉移酶，所以它對基因表達、細胞周期調控、細胞增生、細胞分化、細胞凋亡具有特異性作用。科學家們也相信這類抑制劑可導致細胞骨架（Cytoskeleton）改變，從而進一步增加其抗腫瘤的活性。其中許多在非常小的劑量下也能有效，它們作用于基因組（Genome）的特異性區域，改變特異性基因的轉錄(Transcription)。組蛋白脫乙酰基轉移酶抑制劑的確切有效性尚待確定。
2.6 熱點靶蛋白 美國Kudoh等報告，體內外研究顯示，Bag1和Bag1L蛋白對于人乳腺癌細胞的生長及存活有調節作用，干預Bag1或Bag1L功能有可能成為治療乳腺癌的有效方法。Bag家族蛋白能夠通過“BAG”功能域與熱休克蛋白Mr70000(Hsp70)家族蛋白分子結合。目前認為Bag1蛋白與細胞的增殖、遷移、凋亡以及應激反應等一系列活動有關。已有研究證明，Bag1和Bag1L在乳腺癌過度表達，且Bag1蛋白的表達與乳腺癌病人的生存期顯著相關。
SATB1也是08年醫學界研究的熱點靶蛋白。SATB1位于3號染色體3p23區，包含有兩個CUT基序，它可以通過形成類似PDZ結構的二聚體，以非常高的親和力與MAR序列(Matrix attachment regions)相結合。MAR序列是一段富含AT，并且具有高度堿基解配對傾向的區域。SATB1通過與MAR序列的結合，參與了包括染色體重塑、蛋白乙酰化、甲基化等過程，并與DNaseⅠ超敏感位點(DNaseⅠ hypersensitive site)具有密切的相關性。有關SATB1的最新研究成果發表在近期的《Nature》雜志上，研究人員發現SATB1能夠改變乳腺癌細胞中1000多種基因的表達水平。進一步的研究發現，SATB1能轉變DNA的空間布局，進而改變環繞在一些基因組片段周圍的蛋白，在這一改變的過程中有效地啟動或關閉了一些基因。研究人員檢測了1300多個樣本的乳腺癌細胞中的SATB1情況，結果發現細胞中SATB1的表達越豐富，乳腺癌腫瘤的侵略性就越強。
3 乳腺癌分子靶向治療的地位
近年來，乳腺癌的分子靶向治療取得了令人矚目的進展，是近年來乳腺癌治療研究最為活躍的領域，并有可能成為今后乳腺癌藥物研究的主要方向。乳腺癌分子靶向治療藥物是一種小分子靶向治療藥物，與之前的一些靶向藥物相比，因為其是小分子藥物，因此更容易通過血腦屏障進入中樞神經，更直接作用于癌細胞，尤其是對乳腺癌腦轉移治療更為有效[7]。而且它是口服的，比較方便，副作用也比靜脈注射的靶向藥物小，因此在未來的治療領域上應用可能會更廣。
在2008年首屆中國女性癌癥高峰論壇日前在北京召開，會議中，約300名國內外腫瘤專家一致認為，雖然早期乳腺癌的復發和死亡率顯著降低，然而晚期乳腺癌的治療特別是伴有腦轉移和耐藥患者群的治療仍是臨床上有待攻克的難點。但隨著新一類小分子靶向治療藥物的出現，即使是晚期腦轉移性乳腺癌患者，其生存率也有望得到很大提高。
從目前臨床治療水平來看，靶向治療還不能替代傳統的化療，但是可以作為治療化療失敗病人的新手段，對老年人、體力狀況差的病人，靶向治療也可以作為首選治療。只要選擇病人很恰當，其療效可以突破人們的想象。目前，乳腺癌的主要治療手段仍是手術切除。早期、中期、中晚期的乳腺癌病人，只要身體狀態能耐受手術，均應首選手術治療，因為手術是直接切除病灶，減少局部復發，能最有效地提高患者的生存率。隨著輔助治療藥物的發展，化療反應也并不像人們想象中那樣恐怖。而且從療效來看，傳統化療在有效率、中位生存期等指標上，均比靶向藥物要好。目前臨床上的共識是“手術+放療”，靶向治療只是術后輔助治療的一種重要的手段。
參考文獻
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篇4
胰腺癌藏得很深
在人類所有疾病中，癌癥可以說治療難度最大，被稱為癌中之王的胰腺癌，恰恰又是所有實體瘤中最難纏的。與國內外飆升的發病率相比，傳統的治療方法卻進展緩慢。
胰腺癌太特殊太難治。專家說，胰腺癌藏得很深，早期發現非常難。很多病人早期表現為消化不良，加上胰腺解剖位置隱藏得非常深，能躲過普通體檢手段，即便是B超有時都難以發現，這導致漏診率非常之高。同時，胰腺的“鄰居”都非常重要而且很脆弱：胰腺與肝、脾、胃、十二指腸等器官相鄰，一不小心就極易“殃及池魚”。
分子靶向治療很“給力”
從治療手段上看，晚期胰腺癌放療雖有一定作用，但對周圍組織的損傷較大，放療范圍及照射劑量都受到限制。此外，化療的效果也很有限。胰腺癌病人的生存率在近30年并無顯著改善，不得不尋找新的方法。目前，新興的分子靶向治療已在乳腺癌、肺癌等領域取得很好的療效，它會更好地帶領胰腺癌患者向“帶瘤善存”邁進。
分子靶向治療是在對腫瘤分子生物學了解的基礎上，以病變細胞為靶點的治療，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細胞，減少對正常組織的損傷。從國內外的研究上也能看出分子靶向治療對胰腺癌的重要性。美國、德國等國家正在進行的80多項胰腺癌研究中，大部分包含分子靶向治療藥物。臨床應用中，進一步證實了分子靶向治療藥物副作用小。今后，以分子靶向治療為代表的生物治療，與放化療協同作用使腫瘤綜合治療科學性更趨完美，治療有效率提高至少20％以上。
高危人群做個CT
篇5
關鍵詞 腫瘤 分子靶向治療 藥物
中圖分類號：R979.19 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)12-0577-05
Progress in the application of molecular targeted drugs for cancer therapy
Zhan Qiong
（Department of Oncology，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai，200040）
Abstract Molecular targeted therapy is a newly developed approach for cancer therapy. With the advantages of lower toxicity，tolerable side effects and higher performance，molecular targeted therapeutic drugs (MTTD) have become a critical focus in cancer research. According to the targets and the nature of these drugs，MTTD were divided into several classes，including the drugs targeting EGFR，the monoclonal antibodies to HER2/erbB2，the drugs targeting VEGF/VEGFR，the monoclonal antibodies to CD antigen in white cells，and multi-targeted drugs. In this review，we summarize the current status of molecular targeted anti-tumor drugs.
Key words cancer；molecular targeted therapy；drugs
惡性腫瘤的常規治療手段包括手術、化療和放療。化療也稱為藥物治療，在腫瘤治療中一直發揮著重要作用，但治療效果受到其劑量依賴性毒性的影響，特別是傳統化療藥物的治療效果似已進入了“平臺期”。近年來，腫瘤分子靶向治療因具有療效高、不良反應少且輕等特點而備受矚目，各種新型分子靶向治療藥物成為近年來的研究熱點，并逐步成為臨床腫瘤治療的重要組分。
1 分子靶向治療的特點
腫瘤分子靶向治療是指在腫瘤細胞分子生物學的基礎上利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性或相對特異性的結構分子作為靶點、使用某些能與這些靶分子特異性結合的抗體或配體等達到直接治療或導向治療目的的一類治療方法。分子靶向藥物因以某些腫瘤細胞膜上或細胞內特異性表達的分子為作用靶點，故能更有特異性地作用于特定腫瘤細胞，阻斷其生長、轉移或誘導其凋亡，抑制或殺死腫瘤細胞。與傳統化療藥物相比，分子靶向藥物可高選擇性殺傷腫瘤細胞而減少對正常組織的損傷，具有低毒、高效的特點，并且可能從根本上抑制或消滅腫瘤細胞。
2 主要分子靶向藥物及臨床應用
目前對分子靶向治療藥物尚無統一的分類，但根據分子靶向藥物的性質可分為單克隆抗體如曲妥珠單抗（trastuzumab）和小分子化合物如吉非替尼（gefitinib），也可根據作用靶點分為厄洛替尼（erlotinib）等單靶點藥物和索拉非尼（sorafenib）等多靶點藥物。
2.1 作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的藥物
表皮生長因子受體家族包括erbB1（EGFR）、erbB2（HER2）、erbB3（HER3）和erbB4（HER4）4種，與配體結合后會激活許多下游信號傳導通路，參與腫瘤細胞的增殖、黏附、侵襲、轉移、凋亡和腫瘤血管生成等。erbB1和HER2在乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胃癌、膀胱癌、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和原發性腎細胞癌等實體癌中均有過度表達。
2.1.1 以EGFR為靶點的藥物
西妥昔單抗（cetuximab）是針對EGFR細胞外結構域的人-鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，與細胞表面上的受體結合后能夠產生抗體依賴性的細胞毒作用，抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡、抑制內皮細胞增生和新生血管形成，抑制癌細胞侵襲、轉移并增強細胞毒藥物和電離輻射的抗腫瘤作用。目前，西妥昔單抗已被批準用于轉移性結腸直腸癌（metastasis colorectal cancer，mCRC）、NSCLC和頭頸部腫瘤的治療。Cuningham等[1]報告的一項歐洲大型、多中心臨床研究評價了西妥昔單抗單藥或聯合伊立替康用于對伊立替康耐藥的晚期結腸直腸癌患者治療的緩解率，結果顯示聯合用藥組的緩解率明顯高于單藥組（分別為22.9%和10.8％，P=0.007），中位至疾病進展時間（time to progression，TTP）也明顯延長（分別為126和45 d，P＜0.001），但總生存期（overall survival，OS）沒有延長（分別為8.6和6.9個月，P=0.48）。該研究證實，西妥昔單抗聯合伊立替康治療mCRC可以增強伊立替康的抗腫瘤作用、減少對伊立替康耐藥性的發生。因此，西妥昔單抗于2004年在美國和歐洲被批準用于晚期結腸直腸癌的二線治療。CRYSTAL研究[2]表明，西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案治療能夠顯著延長K-ras野生型mCRC患者的OS（中位OS分別為23.5和20個月，P=0.009 3）和無進展生存（progression-free survival，PFS）時間（分別為9.9和8.4個月，P=0.001 2），并顯著提高總緩解率（分別為57.3%和39.7%，P＜0.000 1）。OPUS研究[3]是在FOLFOX方案基礎上加用西妥昔單抗的Ⅱ期臨床研究，所得結果與CRYSTAL研究相似。西妥昔單抗聯合標準一線化療方案已成為K-ras野生型大腸癌患者的一個新的重要治療選擇。一項薈萃分析[4]入選了4 543例mCRC患者，分析顯示西妥昔單抗可以明顯提高化療、生物治療或最佳支持治療對mCRC患者的緩解率，但會增加3～4級皮疹和腹瀉的發生率。作用于EGFR的單克隆抗體還有帕尼單抗和尼妥珠單抗等，分別用于治療mCRC和EGFR陽性的晚期鼻咽癌患者。
吉非替尼和厄洛替尼均為口服、選擇性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有誘導細胞周期停滯、促進凋亡和抗血管生成作用。一項多中心Ⅲ期隨機、對照研究（IPASS研究）顯示，對于ERFR突變陽性患者，吉非替尼一線治療優于化療，1年PFS率為24.9%，緩解率也優于化療（分別為71.25%和47.3%）；但對無EGFR突變患者，吉非替尼治療的緩解率很低（分別為1.1%和23.5%）[5]。在2010年歐洲腫瘤內科學會大會上報告的OPTIMAL研究也顯示，對具有EGFR突變的晚期肺癌患者，與標準兩藥化療相比，厄洛替尼單藥一線治療可顯著改善PFS時間（分別為13.1和4.6個月）和提高緩解率（分別為83%和36%）。目前，厄洛替尼和吉非替尼主要用于EGFR突變的局部晚期或轉移性NSCLC的一線、二線或三線治療，臨床研究顯示以亞洲人、女性、不吸煙和肺腺癌（尤以肺泡細胞癌）患者受益最大。韓國學者Uhm等進行了一項單中心Ⅱ期隨機、對照臨床試驗以比較吉非替尼與厄洛替尼二線治療晚期NSCLC患者的療效，結果顯示吉非替尼和厄洛替尼兩組的緩解率和PFS時間均無顯著差異。2010年臺灣大學Wu等[6]進行的一項回顧性研究還顯示，對具突變型或野生型EGFR的NSCLC患者，選用何種EGFR的TKI治療不影響治療效果，但在男性和非腺癌患者中，厄洛替尼更常用。在2011年美國臨床腫瘤學年會上，張力等報告了一項使用吉非替尼進行維持治療的大型III期、前瞻性、隨機、安慰劑對照臨床研究結果：與安慰劑組相比，吉非替尼治療組的PFS時間明顯延長（分別為4.8和2.6個月，P＜0.000 1）、疾病進展風險下降58%，緩解率、疾病控制率和生活質量也均獲顯著改善（P=0.000 1）[7]。
2.1.2 作用于HER2的單克隆抗體
曲妥珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，可特異性地與HER2受體結合并影響其生長信號的傳遞，促進HER2受體蛋白的內在化降解，通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用攻擊和殺死腫瘤細胞。此外，曲妥珠單抗還可下調血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和其它血管生長因子的活性。曲妥珠單抗于1998年9月被美國FDA批準上市，用于治療HER2陽性的乳腺癌患者。5項大型臨床研究（NSABP B-31試驗、NCCTG N9831試驗、HERA試驗、BCIRG 006試驗和FINher試驗）[8～11]共入選超過13 000例患者，比較了使用與不使用曲妥珠單抗輔助治療以及使用曲妥珠單抗輔助治療1年與2年的差別。結果顯示，使用曲妥珠單抗輔助治療1年可使乳腺癌復發相對風險減少46%～52%、死亡相對風險減少約33%。2011年St. Gallen國際乳腺癌大會達成以下共識：在蒽環類藥物化療后聯合使用紫杉烷類藥物和曲妥珠單抗會增加心臟毒性的風險，但療效較化療后序貫使用曲妥珠單抗方案好。在新輔助治療方面，MDAC、NOAH和GeparQuattro等研究表明，與僅用化療的新輔助治療相比，曲妥珠單抗聯合化療的新輔助治療能使HER2陽性的乳腺癌患者獲得更高的病理完全緩解率。對HER2陽性轉移性乳腺癌患者，在常規化療的基礎上加用曲妥珠單抗不僅可改善緩解率和中位PFS時間，而且可延長OS。曲妥珠單抗聯合化療已成為HER2陽性晚期乳腺癌患者的一線標準治療方案：對曲妥珠單抗聯合長春瑞濱、紫杉醇或多西他賽、或多西他賽加卡培他濱等的研究[12～15]都證實，在目前標準化療方案中加用曲妥珠單抗能夠延長TTP、提高緩解率并改善OS。曲妥珠單抗最需臨床重視的不良反應為心臟毒性，原因是心肌細胞也有HER2表達，這與蒽環類藥物引起的心臟毒性機制不同。曲妥珠單抗的心臟毒性是可逆的，程度也較輕，目前尚無終生累積劑量限制的報告。
另外，胃癌患者中的HER2表達率達22.1%。一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗（ToGA試驗）顯示，化療加曲妥珠單抗治療可顯著改善HER2陽性的進展期胃癌患者的緩解率（分別為47.3%和34.5%，P=0.001 7）和OS（分別為13.5和11.1個月，P=0.004 8）[16]。該試驗結果使HER2高表達胃癌患者有了更多的治療選擇，將成為胃癌個體化治療的新標準。
2.2 以白細胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）為靶點的單克隆抗體
利妥昔單抗（rituximab）是第一個應用于臨床的單克隆抗體，是CD20的人-鼠嵌合型單克隆抗體，通過與B細胞及B細胞性淋巴瘤細胞上表達的CD20結合、經抗體依賴的細胞毒作用和補體依賴的細胞毒作用等發揮抗腫瘤作用，美國FDA已批準其用于一線治療CD20陽性的彌漫大B細胞性非何杰金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）和濾泡性NHL。一項多中心、開放性、單組臨床研究顯示，利妥昔單抗與CHOP（長春新堿+多柔比星+環磷酰胺+潑尼松）方案聯合治療彌漫大B細胞性NHL的緩解率為76%（其中完全緩解率59%）、2年無瘤生存率和總生存率分別為65.5%和68.5%，不良反應有Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少和血小板減少等[17]。2010年美國血液學年會上發表了Mint研究的6年隨訪結果：中位隨訪70個月后，在年齡小于60歲的年輕低危患者中，加用利妥昔單抗組的6年無事件生存率較單用化療組提高（分別為74.0%和55.7%，P＜0.000 1），6年無進展生存率（分別為79.9%和63.8%，P＜0.001)和總生存率（分別為89.8%和80.0%，P=0.001)也有提高。LNH-98.5研究顯示，在60～80歲的老年患者中，與單用CHOP方案相比，利妥昔單抗治療能明顯改善OS（10年總生存率分別為43.5%和27.6%）和PFS時間（10年PFS率分別為36.5%和20%）[18]。
其它以CD為靶點的藥物包括以CD33為靶點的吉妥單抗（gemtuzumab）和以CD52為靶點的阿侖單抗（alemtuzumab），分別用于治療急性髓細胞白血病和難治性慢性淋巴細胞白血病。
2.3 作用于VEGF/VEGF受體（VEGF receptor，VEGFR）的單克隆抗體
腫瘤血管生成是所有實體瘤的共同特征，是實體瘤生長和轉移的病理學基礎，與腫瘤的生長、侵襲轉移的關系極為密切。現已證實，不同實體瘤血管內皮細胞所表達的生長因子及其受體均有共性，故抗血管生成已經成為腫瘤治療的重要策略。貝伐珠單抗是一個重組的人源化抗VEGF單克隆抗體，可通過封閉VEGF而阻斷其與VEGFR結合、使VEGFR無法活化而發揮抗血管生成作用。貝伐珠單抗目前被批準用于治療轉移性結腸直腸癌、非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌、轉移性腎細胞癌及膠質瘤。一些Ⅱ期臨床試驗結果表明，貝伐珠單抗對卵巢癌、頭頸部腫瘤、胃癌、晚期胰腺癌和晚期肝癌也可能有良好療效[19]。
2.4 多靶點TKI
索拉非尼是一種新型多靶點抗腫瘤藥物，具有雙重抗腫瘤作用，既可通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，又可通過抑制VEGF和血小板源性生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）而阻斷腫瘤新生血管形成、間接抑制腫瘤細胞生長。臨床研究表明，使用索拉非尼治療能夠延長肝癌和腎癌患者的生存時間，美國FDA已批準其用于治療不能切除的肝癌和晚期腎癌。索拉非尼的最常見不良反應包括手足綜合征、疲乏、腹瀉、皮疹、高血壓、脫發、瘙癢和惡心/食欲不振。
舒尼替尼（sunitinib）是一新型多受體TKI，能在阻斷VEGF和PDGFR、抑制腫瘤生長的同時阻斷向腫瘤細胞供血，2006年已在歐美獲準用于治療經使用細胞因子療法治療無效的晚期或轉移性腎細胞癌患者以及經使用伊馬替尼治療無效的晚期胃腸道間質腫瘤患者[20]。該藥最常見的不良反應為腹瀉、皮膚變色、口炎、虛弱、疲勞和味覺改變，亦有導致甲狀腺功能減退的報告。
拉帕替尼（lapatinib）是一可同時抑制EGFR和HER2的小分子TKI，可進入細胞內直接阻斷表皮生長因子受體的磷酸激酶活性，并能通過血腦屏障，可能對腫瘤腦轉移治療有效。一項國際性多中心Ⅲ期臨床試驗顯示，拉帕替尼聯合卡培他濱治療可提高晚期乳腺癌的療效。2008年美國國立癌癥網絡指南已將拉帕替尼聯合卡培他濱列為用于治療HER2陽性的復發或轉移性乳腺癌的推薦方案。另一項Ⅲ期臨床試驗顯示，對經既往標準方案治療無效的EGFR過表達的晚期腎小細胞癌患者，拉帕替尼能阻止腫瘤生長并延長患者的OS[21]。
3 分子靶向藥物的不良反應
與化療藥物相比，分子靶向藥物的不良反應相對較輕，常見的有惡心、腹瀉、乏力、蛋白尿、高血壓和痤瘡樣皮疹。但也有一些不良反應十分嚴重且難以恢復，特別是皮膚反應、間質性肺炎和心血管不良反應。
1）皮膚反應。多見于作用于EGFR的藥物，包括表皮生長不良導致的痤瘡樣皮疹、皮膚皴裂、疼痛和色素沉著等，多發生于顏面、上胸背部和手足皮膚。
2）心血管不良反應。主要包括高血壓、左心室射血分數下降、心肌缺血/梗死、QT間期延長和血管栓塞。年老及伴有心血管疾病者更易發生這些不良反應，故對這些有心血管高危因素的患者應特別慎重并進行必要的監控，同時避免與蒽環類藥物等可影響心血管功能的化療藥物聯用。
3）肺間質性疾病。多發生于EGFR TKI治療患者，利妥昔單抗等也可引起。一旦發生，需及早停用并積極應用大劑量糖皮質激素治療。
4）神經系統毒性。最近發現長期應用利妥昔單抗等靶向藥物可導致神經系統毒性，雖不常見，但一旦發生通常較嚴重，具體包括多灶性腦白質病變以及進展性和可逆性后腦白質病變綜合征等，主要發生于既往接受過化療的患者中。
5）腎損傷。貝伐珠單抗有腎毒性，最常見表現是蛋白尿（21%～64%）。在索拉非尼的II期臨床試驗中，19例（41%）患者出現了蛋白尿。在舒尼替尼治療腎癌的II/III期臨床試驗中，盡管蛋白尿報告例較少，但分別有9例（14%）和66例（17.6%）患者出現肌酐水平升高。蛋白尿的出現意味著腎小球濾過屏障的結構遭到破壞，其程度決定所需采取的治療措施，其中對中度（1 g/24 h＜尿蛋白≤3 g/24 h）或嚴重（尿蛋白＞3 g/24 h）蛋白尿患者需要請相關專家會診以決定是否應使用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等藥物治療、是否可繼續使用抗血管生成藥物治療。如果出現了腎損傷或腎病綜合征，必須停用抗血管生成藥物，同時進行積極的對癥治療。
4 分子靶向治療的問題及展望
隨著分子靶向藥物的臨床應用越來越廣泛，逐漸出現了一些非常值得重視的問題，包括：如何更好地選擇療效預測指標，使靶向藥物治療更加個體化？靶向藥物應何時開始使用，與常規化療方案如何聯合才能取得更好的療效？腫瘤是一種多因素疾病，聯合應用多個靶向藥物是否更有利于控制腫瘤？這一系列問題都需進行大量的、堅實的基礎和臨床研究方能回答。
分子靶向治療盡管臨床應用時間較為短暫，但已成為21世紀腫瘤治療的主要方向。如能將分子靶向治療和其它治療手段更好地結合起來，必可進一步提高腫瘤的治療效果和改善患者的生存質量。
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篇6
臨床上重要的耐藥革蘭陽性球菌有青霉素耐藥肺炎鏈球菌[PRSP,若包括中介則通稱青霉素不敏感肺炎鏈球菌(PNSP)]、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌以及萬古霉素耐藥腸球菌(VRE),導致肺部感染者以肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌最常見,其中MRSA肺炎治療困難,最具挑戰性。
強調和堅持靶向治療在理論上完全正確,但在實踐中因臨床微生物檢測技術發展滯后,目前仍然主要依賴培養分離進行細菌學診斷,需要2～3天,而且敏感度和特異度不高,指導臨床選擇藥物的價值受到限制。
20世紀90年代西方國家的大量研究結果表明,等待微生物檢測結果再針對使用抗菌藥物靶向治療的作法顯著影響患者的預后,從而提出降階梯或“流線型治療”策略。降階梯策略基本出發點是廣譜抗菌治療改善預后與避免廣譜抗菌藥物過度使用兩者之間取得的妥協和平衡,降階梯策略在我國也已逐漸被接受。MRSA菌血癥初始治療不恰當或有效治療延誤,可致細菌清除率顯著降低,病死率顯著增高。對包括MRSA在內的呼吸機相關肺炎(VAP)的研究結果同樣證明,初始治療不恰當或延誤顯著增加病死率。所以,在重癥監護室(ICU)內常見的晚發性VAP和菌血癥(包括靜脈導管相關感染)都要求初始經驗性治療采用覆蓋MRSA和MRSE在內的廣譜聯合治療方案。
降階梯策略的關鍵之一是病原學診斷。痰標本和經氣管吸引標本(TTA)分離到的MRSA菌株特異性不高,需要采用定量或半定量培養,為提高病原學診斷的特異性,推薦用纖維支氣管鏡采集肺泡灌洗液(BALF)。但最新研究結果表明,TTA常規培養與BALF定量培養比較,在抗菌藥物使用針對性和病死率方面并無明顯差異。由此可見,采樣技術的選擇可以根據臨床病情和操作者的技術熟練程度而定,結果的判斷必須結合臨床,包括影像學等綜合分析。MRSE血培養污染率高達60%~80%,目前主張同時從兩處周圍靜脈采血,當兩套標本均陽性時才提示MRSE菌血癥。MRSE和VRE所致肺炎極少,只有BALF定量培養達到診斷標準時,可以提示診斷,如果血培養陽性則可進一步支持診斷。肺炎鏈球菌培養困難,膿性痰標本圖片和尿抗原檢測有助于診斷。應用成色原理的MRSA的快速篩選技術,對初始經驗性治療非常有幫助。因此,經驗性治療與靶向治療應當是統一的,而不是對立的。從目前病原學診斷水平來看,經驗性治療是必須的,但決不應該停留在經驗性治療,需要及時將經驗性治療轉化為靶向治療。
從臨床實踐結果看,降階梯治療策略適用于各類重癥感染,主要是MRSA和多耐藥革蘭陰性菌感染。MRSE和VRE肺炎應選擇靶向治療。PRSP或PNSP肺炎不強調降階梯策略,而是根據耐藥危險因素(如近3個月內住院≥2次、接受過抗菌治療、存在多種基礎疾病等),初始經驗性治療即應選擇氟喹諾酮或頭孢曲松/頭孢噻肟聯合大環內酯類藥物,只在治療無反應并考慮存在上述藥物未能覆蓋的病原體時(如金黃色葡萄球菌、銅綠甲單胞菌),才更換治療藥物。
篇7
關鍵詞：乳腺癌；分子分類；靶向治療
浸潤性乳腺癌是常見的惡性腫瘤，有較高的異質性[1]。基因芯片的開發與利用和2004年公布的完整人類基因圖，推動了乳腺癌的分子分類的研究和靶向治療的發展。回顧性分析126例進行乳腺癌分子分類與靶向治療患者的臨床資料，現報告如下。 1 資料與方法
1.1 一般資料：選取腫瘤科浸潤性乳腺癌患者126例，均為我院2007年3月～2010年3月進行分子分類與靶向治療者，均為女性，年齡在23～76歲。其中左側66例，右側60例。對其臨床資料進行研究分析。
1.2 分子分類與靶向治療：管腔型癌的激素受體陽性患者，適合進行內分泌治療；Her-2型適合應用曲妥珠單抗靶向治療；目前仍未發現對基底細胞樣型有效的治療靶點。Her2-neu是與乳腺癌相關的主要致病基因表達產物，抑制其過度表達可改善患者的中位生存期。Herceptin針對Her-2靶點，作用于Her-2過度表達的乳腺癌細胞，用于乳腺癌早期的輔助治療及乳腺癌晚期的解救治療，可與紫杉醇聯用。Lapatinib可抑制Her-2的酪氨酸磷酸化、蛋白激酶 B（AKT）磷酸化、ErK1/2磷酸化、cyclin D及表皮生長因子受體，能夠抑制腫瘤細胞的增殖與分化，它的小分子結構可以透過血腦屏障治療乳腺癌腦轉移[2］。Gefitinib（ZD1839）可通過競爭酪氨酸激酶腺苷三磷酸的結合位點，來抑制EGFR磷酸化，阻斷該通道對癌細胞的增生、轉移及抗凋亡等功能。Cetux-imab是抗 EGFR 的分子靶向藥物，可有效抑制乳腺癌的細胞增殖與生長[3]。Bevacizum-ab是通過抑制配體VEGF來阻斷它與內皮細胞的受體相結合，破壞腫瘤的血管形成，用于晚期乳腺癌的治療。單抗Vitaxin能夠阻斷內皮細胞的表面整合素，使新生血管的形成破壞，腫瘤血管內皮細胞死亡。Neovastat有抑制乳腺癌骨轉移的作用。
2 結果
分子分類：本組126例乳腺癌患者中，有管腔A型40例（32.1%），管腔B型17例（13.6%），Her-2過表達型24例（19.3%），三陰性型（包括基底細胞樣型）23例（18.6%），其余的22例均未確定分類。本組患者中，經過靶向治療后出現復發的有16例，復發率為12.6%。
3 討論
Perou等首先提出了乳腺癌的分子分類，經過Nielsen等的不斷完善，將其分為5型，即管腔A型、管腔B型、Her-2過表達型、BLBC、正常乳腺樣型。早年的文獻將管腔A型和B型統稱為管腔型，占乳腺癌的50%～70%，與國內報道相似[4]。分子分型對指導乳腺癌治療非常重要。
通俗地說，靶向治療就是瞄準靶心、有的放矢。乳腺癌的靶心是表皮生長因子受體，其靶向治療主要針對Her-2陽性者。目前，靶向治療中最大的挑戰是基底細胞樣型乳腺癌的靶點確定；可能的靶點包括EGFR與血管內皮生長因子，盡管有1/3基底細胞樣型c-kit過表達，但是c-kit并不是適合的靶點，因其缺乏激活的突變，后者又預示了乳腺癌對于甲磺酸伊馬替尼的敏感性。研究提示，乳腺癌的亞型不同，盡管化療制劑相同其作用機制也可能不同。Goldstein等的研究顯示，在不同的亞型間，存在著不同的化療反應，Her-2型與基底細胞樣型對新的輔助化療最為敏感，管腔A型最有耐藥性，管腔B型則居中。也有研究表明，ERPRHer-2均為陰性者，對傳統治療或者曲妥珠單抗治療不依從，基底細胞樣型對于化療的敏感性則高于其他的表型，因此該型治療以化療為主，這又使不良反應不可避免的增加。綜上所述，靶向治療的藥物毒性小，患者耐受性好，復發率低，對延長乳腺癌患者的生存期起到了重要的作用。
乳腺癌分子分類，并進行靶向治療直接關系到患者的預后，其藥物毒性小，腫瘤的復發率低，值得在臨床上推廣應用。
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篇8
靶向療法的推出，使肺癌患者“帶瘤生存”成為可能。但是，此病患者在長期使用靶向療法的過程中也可能會出現不同程度的不良反應。下面就介紹一下肺癌患者進行靶向治療時最易出現的兩種不良反應及應對辦法：
皮疹
肺癌患者在服用靶向藥物7～10天后可能會出現不同程度的皮疹。其表現是：患者的口唇、面頰、后背及臀部出現米粒大小的皰疹，甚至出現發炎、化膿及難以忍耐的瘙癢癥狀。這種皮疹可能會自行消失、反復發作或在進行對癥治療后不再出現。一般來說，進行靶向治療的肺癌患者若出現了輕度的皮疹，可在患處涂一些皮質激素類軟膏進行對癥治療；如果出現了中重度的皮疹，可在患處涂抹氯霉素、潔霉素、百多邦進行治療；如果未能見效，也可加用潤膚劑、乳酸或抗組胺藥進行治療。在出現皮疹期間，患者應避免受到陽光的曝曬，在洗澡時應使用一些對皮膚刺激性小的肥皂或沐浴液。事實上，肺癌患者在服用靶向藥物后出現皮疹，往往預示著其病情正在向好的方面發展。臨床實踐證實，出現皮疹的此類患者，其生存期要明顯長于未出現皮疹的患者。
腹瀉
篇9
氬氦刀是“冷熱結合”、“靶向摧毀”腫瘤微創手術的新技術，給中晚期肺癌患者帶來新的希望；是目前世界上唯一具有超低溫冷凍、介入治療和免疫治療、多重功效的醫療系統〖1〗。其高純氬氣的快速制冷系統、電腦的溫控系統和高純氦氣的快速加熱系統強調微創、靶向和一次性徹底摧毀腫瘤，并最大限度地保存正常組織，使肺癌有了突破性進展。我院2009年引進Cryo-HIT低溫冷凍系統（簡稱氬氦刀），現已成功完成肺癌氬氦刀手術30例。本文將通過循證護理的方法檢索文獻結合近年來手術中經常出現的問題將肺癌氬氦靶向冷凍治療的護理體會總結如下：
1 資料和方法
1.1 臨床資料:2009年5月至2011年4月我院采用氬氦刀冷凍治療肺部腫瘤30例，其中男16例，女14例，年齡44-84歲，平均年齡67.42歲。均經影象學及組織活檢確診，其中腺癌12例，鱗癌9例，周圍型肺癌3例，中央型肺癌4例，轉移癌3例。
1.2 治療方法:根據腫瘤部位不同,采取合適的（平臥位，俯臥位或側臥位）。經CT掃描病灶部位確定氬氦刀插入角度、深度及氬氦刀的種類和數量,術野常規消毒，5%的利多卡因注射液局部麻醉后切開穿刺點的皮膚，選用尖頭刀片行直徑為2mm的切口。護士協作配合儀器操作，打開氣源開關及壓力表開關，調好壓力，啟動氬氦刀檢測系統，檢查氬氦刀是否完好，如檢測未通過，提示氬氦刀有損壞不能使用。檢測通過后，術者將選定好數目、型號的超導刀逐一穿刺至經CT掃描后的腫瘤靶點，再次掃描確定超導刀是否到達預定位置。在電腦顯示屏上啟動冷凍系統（氬氣），氬氣在刀尖急速膨脹產生制冷作用，溫度在15秒鐘內將病變組織冷凍至零下140-160度，持續15-20分鐘后，關閉氬氣，啟動復溫系統（氦氣），氦氣在刀尖急速膨脹，又使病變組織從零下的溫度上升至零上20-40度，持續5分鐘后，再重復一次以上治療，全部過程為兩個循環。在啟動冷凍系統時，注意對穿刺周圍部位皮膚的保暖，避免皮膚凍傷。術畢后拔除氬氦刀，用醫用止血凝膠注入穿刺點，并用無菌紗布覆蓋，壓迫5分鐘，術后常規掃描進一步了解冷凍效果有無氣胸及出血，治療結束。
2 術前護理
2.1 術前教育和心理護理:氬氦刀治療是一項新型技術，病人及家屬對其治療方法不了解，心理負擔大，既抱有希望，又有緊張、恐懼的心理〖2〗，不利于手術進行及術后恢復。醫護人員要消除患者的不良心理因素，對患者進行術前教育非常重要。可采取組織播放各種錄像片，介紹成功病例，個別講解等形式讓患者了解手術前須知，術前各項檢查的意義、手術的基本過程、術后注意事項等。通過觀看與講解減輕患者及家屬的緊張、恐懼心理，加深患者對治療過程的認識，以利于治療的順利進行，取得患者的密切配合，同時合理安排術前飲食護理，并給予高蛋白、高碳水化合物、高維生素、低脂肪普通飲食。術前檢查病人心、肝、腎、肺等臟器功能，抽血化驗電解質、出凝血時間；指導病人進行有效咳嗽（手壓下胸腹部，深吸氣后用力自肺深部咳出）和呼吸功能鍛煉（縮唇呼吸及腹式呼吸鍛煉）〖3，4〗，有利于肺功能的恢復和肺部分泌物的排出。
2.2 手術儀器及器械
①氬氦刀冷凍治療系統: 氬氦刀主機連接電源,檢查設備是否處于良好備用狀態, 檢查壓力表壓力是否在正常范圍。
② 根據腫瘤大小、形狀選擇不同直徑相應數目的超導刀，備足氣源，避免冷凍不能徹底，影響療效。
③氬氦刀器械包的準備：根據術中要求備齊手術器械、治療巾、中單及洞巾等。嚴格無菌操作，確保手術順利進行。
2.3 術前物品及藥品準備
①備好急救藥品，預防術中緊急情況發生。病人由于緊張、冷凍開始會導致血壓升高，可舌下含服硝本地平片；避免術中出血，備用醫用止血凝膠及止血藥品；術前30分鐘口服可待因片，避免術中咳嗽保證進針的準確性和預防氣胸的發生。
②急救物品的準備。避免術中出現意外進行急救，備用胸腔穿刺包、喉鏡、氣管插管、簡易呼吸器、負壓吸引裝置等。
3 術后護理
3.1 病情觀察:協助病人取平臥位，遵醫囑持續吸氧，2 L／min，床邊行心電、血壓、血氧飽和度監護，密切觀察生命體征變化及呼吸情況，臥床6 h后可下床活動。
3.2 傷口護理:術后應用醫用止血凝膠塞入針道內止血，穿刺處用無菌紗布覆蓋，保持傷口敷料清潔固定，防止傷口感染。
3.3 飲食指導:術后1 h后可進流質飲食，指導病人進食高熱量、低脂肪、高維生素、易消化飲食，禁止進刺激性、堅硬食品。食欲差者適當給予靜脈營養支持，以后根據病情增加營養，逐步過渡到普食。
4 并發癥護理
4.1 發熱:病人手術當日出現寒戰、 發熱， 其原因與腫瘤冷凍的物理作用及細胞壞死吸收有關。體溫一般在37.0℃～38.0℃， 在手術當日或次日出現， 持續3 d～5 d，可給予物理降溫.如乙醇擦浴.冰袋降溫，或遵醫囑肌肉注射柴胡注射液等。監測病人的體溫，如體溫持續較高（>38.5℃），血常規示白細胞升高應密切觀察有無繼發感染，遵醫囑給予抗生素、退熱等藥物治療；出汗較多時，及時更換床單、衣褲，保持皮膚清潔干燥。對于年老體弱者。應嚴格控制用藥劑量。并鼓勵病人多飲水，注意保暖，及時更換衣被，以保持皮膚干燥，舒適。
4.2 氣胸:氣胸和胸腔滲液是氬氦刀手術治療后最常見的并發癥，發生率為10%〖2〗，肺腫瘤較大且靠近肺表面者，冷凍后可出現不同程度的胸腔滲液，滲液較少者多無明顯不適，可自行吸收，無須處理。大量積液可出現胸悶、氣急，經胸片定位后可行胸腔引流術，持續高流量給氧，密切觀察病人有無氣促、胸部壓迫感等癥狀。
4.3 咳嗽、咳血或痰中帶血:查閱文獻發現咳嗽主要因穿刺及消融區損傷細支氣管所致，利于壞死物質排出，但劇烈咳嗽易引起咳血及氣胸，可給予止咳、化痰、解痙等治療。一般于術后3 d消失，咳血或痰中帶血的發生主要是反復穿刺并冷凍細支氣管黏膜所致，給予靜脈止血治療即可，一般于術后3 d～5 d消失。向病人做好心理護理，鼓勵病人進行有效咳嗽，保持氣道通暢，但避免用力、劇烈咳嗽。
4.4 皮膚凍傷
4.4.1 循證支持:氬氦刀治療過程中超低溫導致刀道局部凍傷，分為I度、Ⅱ度凍傷〖5〗。I度局部皮膚呈褐色，少量滲出。Ⅱ度紅腫明顯，可有水皰，疼痛。檢索文獻發現術中使用溫水手套袋對周圍組織采取 保溫措施，可較好解決皮膚凍傷問題。護理時注意局部消毒，定期換藥。
4.4.2 護理干預:對于可能出現周同組織凍傷的病人，術中用溫開水手套袋保護皮膚或用干紗布隔離皮膚 ；I度凍傷：安爾碘消毒，給予舒康博敷料貼敷；Ⅱ度凍傷：在無菌操作下用注射器抽出水皰液，安爾碘消毒，給予舒康博敷料貼敷。
4.5 腫瘤溶解綜合征
4.5.1 循證支持:由于消融靶區腫瘤細胞大量壞死崩解，代謝產物釋放入血，引起腫瘤溶解綜合征 。臨床表現為高尿酸血癥、高鉀血癥及高磷酸血癥，嚴重者甚至并發急性腎衰竭〖6〗。檢索大量文獻發現，少數中晚期癌癥病人在術后出現醬油色尿，術后密切觀察病人的尿量、色澤，及時復查肝腎功、尿常規，應給予足量輸液、利尿劑、堿化尿液等治療.可預防腎功能嚴重受損情況的發生。
4.5.2 護理干預:術后1 d-3 d密切觀察病人的尿量及顏色，監測尿液比重、pH值等，尿量≥ 3 0ml ／h，2 4 h尿量保持在2000 ml以上；定期復查肝腎功能、電解質、血氣分析、尿常規，了解腎功能狀態；鼓勵病人多飲水、足 量補液、堿化尿液，并常規使用利尿劑〖7〗，促進尿酸沉淀物排出，減少腎損害。通過采取以上護理干預，及時發現術后l例肌紅蛋白尿，經積極對癥處理，未發生腎功能嚴重受損情況。
5 康復指導
向病人及家屬做好出院后的健康教育，平時要注意保暖，防止感冒，少去公共場所，減少感染機會，預防肺部感染〖8〗。一旦出現肺部感染，及早就醫，控制病情；加強肺功能鍛煉及增加營養，提高機體抵抗力。
氬氦刀治療肺癌局部創傷小，但出現少量并發癥咳血、氣液胸、發熱等可直接影響病人的治療效果。本科通過查閱文獻，用循證護理的方法并結合手術中出現的常見問題對可能發生的并發癥采取了前瞻性、針對性的護理干預，使病人從內心主動適從，以積極的態度，自覺進行術后康復過程，取得了良好的效果，指導肺癌氬氦刀治療術后并發癥的護理，可提高臨床療效及肺癌病人的生活質量。
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篇10
卡壓性頸枕神經痛多是由頸枕部軟組織的無菌性炎癥、急性損傷、慢性勞損均可引起頸項肌肉、韌帶、筋膜痙攣，致使枕神經長期受到牽拉及堅硬腱膜孔的擠壓，神經受損后導致的疤痕組織的形成，包裹及粘連等因素所致枕大、小神經。耳大神經受損所引起的枕區和頸部疼痛。絕大多數為繼發性疼痛。原發性極為少見。
2 診斷要點
2、1具有典型枕神經痛的癥狀，即一側枕下及乳突針刺樣或刀割樣劇痛，并向神經分布區放射，枕大神經痛向枕上頂放射。枕小神經痛向耳后，甚至前額及眼眶區放射。耳大神經痛較少見，一側枕下向耳部放射的陣發性刺痛或燒灼樣疼痛。往往以耳垂及耳輪較重。
2、2枕神經痛每次發作持續數秒鐘。疼痛多因轉頭(尤其向對側轉頭)而誘發或自發。頭部其它活動或打噴嚏、咳嗽、梳頭等亦可誘發或加劇疼痛。疼痛間歇期多呈鈍痛。往往伴有頸部癥狀，如頸項硬，活動受限或頸椎病癥狀。
2、3查體：頸部及枕大神經出口處。乳突后緣及胸鎖乳突肌中1/3外緣處有壓痛點。痛性結節、肌筋膜索或肌筋膜緊張，觸壓時，部分患者疼痛向頭部放射。
2、4頸椎X線片：部分患者有頸椎病改變。
2、5排除其它病變引起枕神經痛。
3 藥刀療法
