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【關(guān)鍵詞】靶向給藥；藥劑學(xué)；藥物載體

0引言

常規(guī)劑型的藥物經(jīng)靜脈、口服或局部注射后，藥物分布于全身，真正到達(dá)治療靶區(qū)的藥物量僅為給藥量的小部分，而大部分藥物在非靶區(qū)的分布不僅無治療作用，還會(huì)帶來毒副作用.因此，藥物新劑型的開發(fā)已成為現(xiàn)代藥劑學(xué)發(fā)展的一個(gè)方向，其中靶向給藥系統(tǒng)（Targeteddrugdeliverysystem,TDDS）的研究已經(jīng)成為藥劑學(xué)研究熱點(diǎn)［1］.TDDS指一類能使藥物濃集定位于病變組織、器官、細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)的新型給藥系統(tǒng).靶向制劑具有療效高、藥物用量少.毒副作用小等優(yōu)點(diǎn).理想的TDDS應(yīng)在靶器官或作用部位釋藥，同時(shí)全身攝取很少，這樣，既可提高療效，又可降低藥物的毒副作用.TDDS要求藥物能到達(dá)靶器官、靶細(xì)胞，甚至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，并要求有一定濃度的藥物停留相當(dāng)長的時(shí)間，以便發(fā)揮藥效.成功的TDDS應(yīng)具備3個(gè)要素：定位蓄積、控制釋藥、無毒可生物降解.靶向制劑包括被動(dòng)靶向制劑、主動(dòng)靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑3大類.目前，實(shí)現(xiàn)靶向給藥的主要方法有載體介導(dǎo)、受體介導(dǎo)、前藥、化學(xué)傳遞系統(tǒng)等.現(xiàn)就靶向給藥方法研究進(jìn)展作一介紹.

1載體介導(dǎo)的靶向給藥

常用的靶向給藥載體是各種微粒.微粒給藥系統(tǒng)具有被動(dòng)靶向的性能.有機(jī)藥物經(jīng)微粒化可提高其生物利用度及制劑的均勻性、分散性和吸收性，改變其體內(nèi)分布.微粒給藥系統(tǒng)包括脂質(zhì)體(LS)，納米粒(NP)或納米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，細(xì)胞和乳劑等.微粒靶向于各器官的機(jī)制在于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)具有豐富的吞噬細(xì)胞，可將一定大小的微粒(0.1~3.0μm)作為異物攝取于肝、脾；較大的微粒(7~30μm)不能濾過毛細(xì)血管床，被機(jī)械截留于肺部；而小于50nm的微粒可通過毛細(xì)血管末梢進(jìn)入骨髓.

肝癌、肝炎等肝臟疾病是常見病和多發(fā)病，但目前藥物治療效果很不理想，其原因除藥物本身藥理作用尚不夠理想外，不能將藥物有效地輸送至肝臟的病變部位也是一重要原因.將一些抗腫瘤、抗肝炎藥物制備成微粒，給藥后可增加藥物的肝靶向性.米托蒽醌白蛋白微球（DHAQBSAMS）的體內(nèi)分布研究發(fā)現(xiàn)，給藥20min時(shí)，DHAQBSAMS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠體內(nèi)分布有顯著差異，DHAQBSAMS約有80%的藥物集中在肝臟，而85.9%以上的DHAQ存在于血液中［2］.張莉等［3］考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形態(tài)、粒徑分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠體內(nèi)的組織分布，結(jié)果表明，NCTD微乳較NCTD注射液增強(qiáng)了藥物的肝靶向性，降低了腎臟分布，在一定程度上延長藥物在小鼠體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間.納米粒和納米囊肝靶向制劑的研究報(bào)道較多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羥基喜樹堿、狼毒乙素、環(huán)孢素等抗癌藥物都被制成了納米靶向制劑［4］.王劍紅等［5］采用二步法制備米托蒽醌明膠微球，粒徑在5.1~25.0μm范圍的占總數(shù)87.36%，體外釋藥與原藥相比延長了4倍.經(jīng)小鼠體內(nèi)分布試驗(yàn)表明具有明顯的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中藥代動(dòng)力學(xué)行為可用一室開放模型描述，平均滯留時(shí)間延長10h.在納米粒表面上包封親水性表面活性劑，或通過化學(xué)方法連接上聚乙二醇或其衍生物，可以減少與網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞膜的親和性，從而避免網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬，提高毫微粒對腦組織的靶向性.Gulyaev等［6］以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯為載體，以吐溫80為包封材料制備了阿霉素毫微粒，研究結(jié)果表明腦中阿霉素濃度是對照組的60倍.一些易于分解的多肽或不能通過血腦屏障的藥物（如達(dá)拉根、洛哌丁胺、筒箭毒堿）通過制成包有吐溫80的生物降解毫微粒在動(dòng)物身上已取得一定的靶向治療效果［7］.研究表明粒徑是影響微粒進(jìn)入骨髓的關(guān)鍵因素，粒徑越小越容易進(jìn)入骨髓.彭應(yīng)旭等［8］制得不同粒徑的柔紅霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾靜脈給藥，小粒徑組（70±24）nm骨髓內(nèi)柔紅霉素濃度是大粒徑組（425±75）nm的1.58倍.骨髓會(huì)因腫瘤浸潤、化療藥物或嚴(yán)重感染受到抑制.研究表明，多種生長因子，如人粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF），粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓細(xì)胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性.利用骨髓靶向載體可提高藥物在骨髓內(nèi)分布，并避免血象中的不良反應(yīng).Gibaud等［9］以聚氰基丙烯酸異丁酯、異己酯毫微粒為載體攜帶GCSF，提高了其在骨髓內(nèi)的分布.

基因治療是一種專一性的靶向治療.基因治療就是利用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將外源重組基因或核酸導(dǎo)入人體靶細(xì)胞內(nèi)，以糾正基因缺陷或其表達(dá)異常.納米顆粒作為基因載體具有一些顯著的優(yōu)點(diǎn).納米顆粒能包裹、濃縮、保護(hù)核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面積大，具有生物親和性，易于在其表面耦聯(lián)特異性的靶向分子，實(shí)現(xiàn)基因治療的特異性；在循環(huán)系統(tǒng)中的循環(huán)時(shí)間較普通顆粒明顯延長，在一定時(shí)間內(nèi)不會(huì)像普通顆粒那樣迅速地被吞噬細(xì)胞清除；讓核苷酸緩慢釋放，有效地延長作用時(shí)間，并維持有效的產(chǎn)物濃度，提高轉(zhuǎn)染效率和轉(zhuǎn)染產(chǎn)物的生物利用度；代謝產(chǎn)物少，副作用小，無免疫排斥反應(yīng)等.

2受體介導(dǎo)的靶向給藥

利用細(xì)胞表面的受體設(shè)計(jì)靶向給藥系統(tǒng)是最常見的主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng).去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）是一種跨膜糖蛋白，它存在于哺乳動(dòng)物的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞上.其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡細(xì)胞、清除脂蛋白.研究發(fā)現(xiàn)，ASGPR能特異性地識(shí)別N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用這些特性可以將一些外源的功能性物質(zhì)經(jīng)過半乳糖等修飾后，定向地轉(zhuǎn)入到肝細(xì)胞中發(fā)揮作用.Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它與肝細(xì)胞的結(jié)合能力為乙酰氨基半乳糖單糖的1萬倍.我們考察了半乳糖苷修飾的十六酸拉米夫定酯固體脂質(zhì)納米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率為4.66，比未修飾納米粒的靶向效率高3.7倍［10］.藥物通過與大分子載體連接，再對載體進(jìn)行半乳糖化，可以產(chǎn)生較好的肝靶向效果.若能使藥物直接半乳糖化，則可以簡化耦聯(lián)環(huán)節(jié)，提高靶向效率.這一思路對蛋白類藥物而言，較易實(shí)現(xiàn).蛋白質(zhì)或多肽(分子質(zhì)量在一定范圍)在連接上半乳糖后，都有可能成為受體結(jié)合的肝靶向性物質(zhì).小分子物質(zhì)經(jīng)類似途徑能否靶向于肝，取決于糖和藥物密度、分子質(zhì)量、攝取屏障等多方面因素.小分子藥物共價(jià)連接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有關(guān)機(jī)制和可行性尚待進(jìn)一步探討.

半乳糖基化殼聚糖（GC）與質(zhì)粒pEGFPN1混和制備成納米微囊復(fù)合物，體外轉(zhuǎn)染SMMC7721細(xì)胞.將含1mg質(zhì)粒的納米微囊經(jīng)肝動(dòng)脈和門靜脈注射入犬體內(nèi)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明半乳糖基化殼聚糖在體外有較高的轉(zhuǎn)染率，在犬體內(nèi)有肝靶向性，可用作肝靶向基因治療的載體［11］.大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體數(shù)目和活性明顯高于正常細(xì)胞.以葉酸作為導(dǎo)向淋巴系統(tǒng)或腫瘤細(xì)胞的放射性核素的載體，同時(shí)將葉酸作為靶向腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤藥物的載體已做了廣泛的研究［12］.

表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所編碼，是erbB受體家族之一，在多種腫瘤中觀察到EGFR高水平的表達(dá)，如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等.針對富集EGFR的惡性腫瘤，方華圣等［13］成功地建立了EGFR富集的惡性腫瘤的靶向基因治療方法.

3抗體介導(dǎo)的靶向給藥

mAb是藥物良好的靶向性載體，將其通過共價(jià)交聯(lián)或吸附到藥物載體(如脂質(zhì)體、毫微粒、微球、磁性載體等)或藥物具有自身抗體(如紅細(xì)胞)或抗體與細(xì)胞毒分子形成結(jié)合物，避免其對正常組織毒性，選擇性發(fā)揮抗腫瘤作用.徐鳳華等［14］利用己二酰肼制備腙鍵連接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其與單抗交聯(lián)制得偶合物.偶合物較好地保留了抗體活性，體外細(xì)胞毒性較游離藥物略有下降，但表現(xiàn)出單抗介導(dǎo)的靶細(xì)胞選擇性殺傷作用，為其進(jìn)一步制備細(xì)胞靶向的腫瘤化療藥物奠定了基礎(chǔ).

用于治療白血病的CMA676是由一種人源化的mAbhp67.6與新型的抗腫瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶聯(lián)而成的［15］，當(dāng)CMA676與CD33抗原相結(jié)合，抗原抗體復(fù)合物迅速內(nèi)在化，進(jìn)入胞內(nèi)后，calicheamicin衍生物被水解釋放，通過序列特異性方式與DNA雙螺旋的小溝結(jié)合，使脫氧核糖環(huán)中的氫原子發(fā)生轉(zhuǎn)移，從而使DNA雙鏈斷裂，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡［16］.EGFRmAb可直接作用于EGFR的細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)，阻滯配體的結(jié)合，如IMCC225,ABXEGFR和EMD55900等，能抑制細(xì)胞生長和存活率，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠單抗(Trasruzumab)作用于erbB2的細(xì)胞外區(qū)域，該藥已獲美國FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性的乳腺癌的治療［17］.IMCC225具有增強(qiáng)細(xì)胞毒性藥物和放射治療效應(yīng)的作用，IMCC225與拓?fù)涮乜?TPT)的聯(lián)合用于荷有人類結(jié)腸癌移植體的裸鼠，能提高其生存率［18］.由第四軍醫(yī)大學(xué)和成都華神集團(tuán)股份有限公司聯(lián)合研制的治療肝癌新藥碘［13lI］美妥昔單抗注射液，日前獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的生產(chǎn)文號(hào)，即將上市.這是全球第一個(gè)專門用于治療原發(fā)性肝癌的單抗導(dǎo)向同位素藥物.

4制成前體藥物

一些藥物與適當(dāng)?shù)妮d體反應(yīng)制備成前體藥物，給藥后藥物就會(huì)在特定部位釋放，達(dá)到靶向給藥的目的.腦是人高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的指揮中樞，也是神經(jīng)系統(tǒng)最復(fù)雜的部分.但由于血腦屏障（bloodbrainbarrier,BBB）的存在，使得大部分治療藥物不能有效透過BBB.含OH,NH2,COOH結(jié)構(gòu)的脂溶性差的藥物可通過酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、環(huán)化等化學(xué)反應(yīng)制成脂溶性大的前體藥物，進(jìn)入CNS后，其親脂性基團(tuán)通過生物轉(zhuǎn)化而釋放出活性藥物.張志榮等［19］合成了3′,5′二辛酰基氟苷，并制備了其藥質(zhì)體，給小鼠靜脈注射后用HPLC法測定藥物在體內(nèi)各組織的分布，結(jié)果表明，氟苷酯化后的前體藥物的藥質(zhì)體有良好的腦靶向性.

結(jié)腸內(nèi)有大量的細(xì)菌，能產(chǎn)生許多獨(dú)特的酶系，許多高分子材料在結(jié)腸被這些酶所降解，而這些高分子材料作為藥物載體在胃、小腸由于相應(yīng)酶的缺乏不能被降解，這就保證藥物在胃和小腸不釋放.如多糖、果膠、瓜耳膠、偶氮類聚合物和α,β,γ環(huán)糊精均可成為結(jié)腸給藥體系的載體材料.常利用結(jié)腸內(nèi)厭氧環(huán)境，使偶氮鍵還原的特點(diǎn)制成偶氮前體藥物.柳氮磺胺吡啶是由5氨基水楊酸（5ASA）與磺胺吡啶用偶氮鍵連接而成.口服后在結(jié)腸釋藥，發(fā)揮5ASA治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用,減少其胃腸吸收產(chǎn)生的全身不良反應(yīng).5ASA也與非生理活性的高分子聚合物通過偶氮雙鍵制成前體藥物［20］.糖皮質(zhì)激素共價(jià)連接于多糖［21］，環(huán)糊精［22］制成的前藥，口服后在結(jié)腸部位可釋放出藥物，可用于結(jié)腸炎的治療.我們［23，24］合成了果膠酮洛芬（PTKP）前藥，進(jìn)行了體內(nèi)外評(píng)價(jià).結(jié)果表明，此前藥在不同pH環(huán)境下結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，只能被結(jié)腸果膠酶特異性降解，釋放出KP，發(fā)揮治療作用.也可以利用結(jié)腸pH差異和時(shí)滯效應(yīng)設(shè)計(jì)結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)［25］.

5化學(xué)傳遞系統(tǒng)

化學(xué)傳遞系統(tǒng)（chemicaldeliverysystem,CDS）是一種輸送藥物透過生理屏障到達(dá)靶部位，再經(jīng)生物轉(zhuǎn)化釋放藥物的藥物傳遞系統(tǒng).CDS通常是將含OH,NH2,COOH結(jié)構(gòu)的藥物共價(jià)連接于二氫吡啶載體（Q），藥物（D）與靶向劑二氫吡啶結(jié)合為DQ結(jié)合物，建立了二氫吡啶―二氫吡啶钅翁鹽氧化還原腦內(nèi)定向轉(zhuǎn)釋遞藥系統(tǒng).Chen等［26］設(shè)計(jì)了TyrLys的腦靶向CDS，并評(píng)價(jià)它的藥效.Lys的C末端接親脂性膽甾烯酯，N末端通過一種L氨基酸橋接靶向劑1，4二氫葫蘆巴堿（含吡啶結(jié)構(gòu)）制成TyrLysCDS，全身給藥后，通過被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制透過BBB，且經(jīng)酶催化1，4二氫葫蘆巴堿變?yōu)榧句@鹽型使其存留于腦內(nèi).通過小鼠甩尾間隔期實(shí)驗(yàn)證明，TyrLysCDS作用時(shí)間明顯延長.Mahmoud等［27］將吸電子羧甲基連接到氮原子構(gòu)建了一種新的二氫吡啶載體介導(dǎo)的腦定向轉(zhuǎn)釋系統(tǒng)(N羧甲基1,4二氫吡啶3,5二酰胺),該載體穩(wěn)定,具有良好的腦定向轉(zhuǎn)釋能力.

靶向給藥的研究還面臨許多實(shí)質(zhì)性的挑戰(zhàn).提高藥物在靶組織的生物利用度；提高TDDS對靶組織、靶細(xì)胞作用的特異性；使生物大分子更有效地在作用靶點(diǎn)釋放，并進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)；體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)模型；質(zhì)量評(píng)價(jià)項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)，體內(nèi)生理作用等問題都是研究的重點(diǎn).隨著靶向給藥系統(tǒng)研究的深入，新的靶向給藥途徑、新的載藥方法將會(huì)不斷出現(xiàn)，遇到的問題會(huì)逐步解決.靶向給藥的研究不僅具有理論意義，而且會(huì)產(chǎn)生明顯的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益.

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