導語：如何才能寫好一篇靶向藥物，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

   晚期胃癌的治療一直是一個研究熱點，隨著靶向藥物在乳腺癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤治療中獲得成功，人們對晚期胃癌的靶向藥物治療也開始進行一些有益的嘗試。根據作用機制可將用于胃癌的靶向藥物分為五類：(1)干擾腫瘤細胞生長，如以erbb為靶點的藥物；(2)阻止細胞無限增殖，如細胞周期抑制劑；(3)促進細胞凋亡，如蛋白酶體抑制劑；(4)限制腫瘤浸潤和轉移，如基質金屬蛋白酶抑制劑；(5)干擾血管生成藥物。本文對此作一簡要綜述。

    1  以erbb為靶點的藥物

    erbb家族，又稱為her或egfr(表皮生長因子受體) 家族, 包括her1、her2、her3、her4共4個成員，它們均屬于跨膜酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinase,rtk），在細胞信號轉導中發揮重要作用，參與調節細胞增殖、分化、移動、存活等。erbb家族受體結構的共同特點是整個分子具有三個結構區，即胞外配體結合區、跨膜區以及含有催化活性位點和調節性羧基末端的胞內酪氨酸激酶區。一旦特異性配體（ligand）如egf或tgfα與胞外配體結合區結合，就能夠通過相應酪氨酸激酶的自身磷酸化作用（autophosphorylation）而激活受體，從而激發了細胞內的信號轉導連鎖反應，使dna合成、細胞生長和存活。目前研究主要集中在her1和her2兩個靶點。

    her1即表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,egfr)，在胃癌細胞中表達率約為50%～63%。針對egfr靶向治療策略有兩種，一是作用于胞外配體結合區的單克隆抗體（單抗），如西妥昔單抗(cetuximab,erbitux,c225)、emd72000(matuzumab)；另一種是胞內酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,tkis），如吉非替尼(gefitinib,iressa,zd1839)、埃羅替尼(erlotinib,tarceva)。

    emd72000是人源化igg1單克隆抗體，與egfr親和力高，應用方便。有emd72000聯合化療作為一線方案，治療晚期胃食管腺癌的i期臨床研究[1]，共入組10例，其中9例egfr陽性。emd72000劑量為400mg或800mg，每周1次，連續7周，聯合pfl方案(順鉑+醛氫葉酸+氟尿嘧啶)。8例可評價療效，400mg組4例pr、1例sd和1例pd，800mg組2例均為pr，常見的不良反應為皮膚反應，其中ⅲ度或ⅳ度不良反應為皮膚脫屑。

    吉非替尼可競爭性結合于細胞表面的表面生長因子受體酪氨酸激酶(egfrtk)催化區域mgatp結合位點上，截斷egfr生成信號傳導至細胞內，起到抗腫瘤作用，目前主要用于亞洲人群非小細胞肺癌的二線治療。吉非替尼可明顯抑制胃癌細胞中egfr的活性，誘導腫瘤細胞凋亡，而且用量越大促進凋亡的作用越大，但臨床獲益不明顯[2]。一項包括75例晚期胃癌的二線研究發現，每天口服吉非替尼250mg或500mg，13例獲得控制，其中1例達到pr，常見藥物相關不良反應為腹瀉、皮疹和厭食[3]。另有研究發現阿司匹林能明顯增強吉非替尼在胃腺癌細胞中的作用，存在協同效應，可能與阿司匹林能誘導egfr突變有關[4]。

    埃羅替尼可選擇性直接抑制egfr酪氨酸激酶并減少egfr的自身磷酸化作用，從而導致細胞生長停止和走向凋亡。體外試驗證實，埃羅替尼對乳腺癌、非小細胞肺癌和卵巢癌有效。在晚期胃癌方面，也有學者進行了初步研究[5]，70例患有胃癌或胃食管連接部癌的患者口服埃羅替尼，150mg/d，4周為1周期。26例胃癌患者中25例可進行療效評價，并沒有顯示客觀療效，44例胃食管連接部癌患者總有效率為12%(包括1例cr)。胃癌和胃食管連接部癌的中位總生存期分別為3.5個月和6.7個月。常見的不良反應為皮疹、腹瀉、疲勞和肝功損害。

    her2在胃癌中表達陽性率約為15.3%～34%，her2陽性患者的中位生存期短，5年生存率低，封閉her2信號通路可能是治療胃癌的有效途徑。曲妥珠單抗（trastuzumab,herceptin)是一種針對her2的人源化單抗，能特異地作用于her2受體過度表達的腫瘤細胞。目前已經作為her2過度表達乳腺癌的一線用藥，也有學者試用于胃癌的治療。正進行的一項國際多中心隨機iii期臨床試驗（bo18255），目的是觀察曲妥珠單抗在治療胃癌或胃食管連接部癌中的作用，相信近期會有相關報道[6]。

    2  細胞周期抑制劑

    機體完成一個有序的細胞周期需受到體內機制的精密調控，周期素（cyclins）、周期素依賴激酶（cyclindependent kinase,cdks）和周期素依賴激酶抑制蛋白（cyclindependent kinase inhibitors,cdkis）在細胞周期調節中起著重要作用。研究發現腫瘤細胞中多存在cdks的過度激活，cdkis能夠恢復細胞調節細胞周期的功能，導致細胞停滯在g1和g2期，在某些細胞還能導致細胞凋亡[7]，因此以cdks為靶點的藥物可能具有抗腫瘤活性。flavopiridol是首先用于臨床的cdks抑制劑，i期臨床試驗中采用flavopiridol單藥靜注72小時治療晚期胃癌，1例療效達到cr，ⅱ期臨床試驗卻未獲得明顯的客觀療效，因此，早期研究認為flavopiridol單藥對腫瘤無效[8]。flavopiridol與細胞毒藥物化療的聯合顯示出一定的應用前景，shah等[9]采用flavopiridol聯合依立替康和順鉑治療晚期難治性胃癌和食管癌，7例中5例達pr，顯示出較好的抗腫瘤活性。flavopiridol聯合多西他賽的研究正在進行[10]，提示flavopiridol與細胞毒藥物化療的聯合是人們關注的一個重點。

    另有研究認為[11]，絲氨酸蘇氨酸激酶（pololike kinase 1,plk1）在胃癌細胞有絲分裂中起重要作用，細胞周期蛋白b可抑制其作用，使細胞聚集在g2/m期，干擾紡錘體的形成，使細胞分裂延遲或停止，同時plk1的缺失會增加細胞凋亡，因此plk1可能是胃癌治療的一個新的靶點。

    3  促細胞凋亡藥物

    調節細胞凋亡的因素眾多，核因子κb(nfκb)是其中之一。胃癌組織中nfκb的表達明顯高于相應的正常組織，而且和腫瘤的侵犯程度相關。ps341（bortezomib,velcade）是一種蛋白酶體抑制劑，目前主要用于難治性或復發性多發性骨髓瘤的治療。ocean 等[12]報告了ps341聯合伊立替康治療晚期胃癌的ⅱ期臨床中期研究結果，ps341 1.3mg/m2，第1、4、8、11天靜滴；伊立替康125mg/m2 ，第1、8天靜滴，21天為1周期。初治患者兩藥聯合，復治患者ps341單藥治療。37例患者中29例可進行療效評價，聯合組和ps341單藥組有效率分別為33%和9%，無進展生存期分別為1.8個月和1.4個月，中位總生存期分別為4.8個月和5.4個月。嚴重不良反應包括胃穿孔、貧血、白細胞減少等。

    4  基質金屬蛋白酶抑制劑

    基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,mmps）屬鋅依賴性蛋白水解酶家族，裂解組織連接蛋白，異常表達的金屬蛋白酶可促進多種腫瘤的生長和擴散。胃癌中mmp2、mmp7、mmp9和mmp14均呈現過度表達，增強胃癌的侵襲力，而且mmp2是胃癌預后不良的一個獨立危險因子[13]。marimastat（bb2516,ta2516）是一種口服基質金屬蛋白酶抑制劑，臨床前試驗顯示marimastat能抑制胃癌細胞的生長和腹膜浸潤，應用marimastat后32%的瘤體周圍纖維組織增生，26%出血減少，2例標本瘤體間質纖維明顯增加[14]。對晚期胃癌和胃食管連接部腫瘤，bramhall等[15]采用marimastat和安慰劑的ⅲ期臨床試驗顯示，中位總生存期分別是5.2個月和4.5個月（hr:1.23,p=0.07），2年生存率分別是9%和3%（hr:1.27,p=0.024）。復治患者中位總生存期延長有統計學意義（8.4個月和5.8個月，hr:1.53,p=0.045），2年生存率明顯提高（18%和5%,hr:1.68,p=0.006），marimastat治療組中位和2年無進展生存期也明顯獲益（hr:1.32,p=0.009）。

    5  血管生成抑制劑

    血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,vegf）對血管網的形成起著重要作用，與腫瘤生長和轉移關系密切。胃癌中也有vegf表達，其血漿濃度和胃癌的血管侵犯及淋巴結、肝臟、腹膜轉移有明確的正相關性[16]。針對vegf的靶向藥物主要包括細胞外單克隆抗體（如貝伐單抗）和細胞內小分子tkis。

    貝伐單抗(bevacizumab)是一種抗vegf的重組人源化單克隆抗體，對vegf的識別和結合有高度特異性，與vegf結合可阻止或減弱vegf與血管內皮細胞受體（flt1和kdr）的結合，從而抑制內皮細胞增生和新生血管形成，起到抗腫瘤作用。shah等[17]報道了貝伐單抗聯合伊立替康和順鉑治療胃癌及賁門癌的ⅱ期臨床研究結果，共入組47例，貝伐單抗15mg/kg，第1天，伊立替康65mg/m2，第1、8天，順鉑30mg/m2，第1、8天，3周為1周期。結果中位疾病進展時間為8.3個月，中位生存期為12.3月，34例可評價療效，rr為65%。研究還發現與伊立替康和順鉑相關的不良反應無明顯增加，與貝伐單抗相關的不良反應主要有2例胃穿孔、13例高血壓、2例出血。shah認為加用貝伐單抗后，伊立替康聯合順鉑治療胃癌的有效率和生存期都明顯改善。

    細胞內小分子tkis包括：（1）專門作用于vegf受體的藥物，如ptk787、zk222584和su5416；（2）同時抑制vegf受體和其他酪氨酸激酶受體的藥物，如zd6474，aee788，su6668和su11248。初步臨床試驗顯示，zd6474具有抗胃癌活性，特別是伴有腹膜轉移的未分化癌，呈劑量依賴性，并且可以通過測定乏氧誘導基因（如igfbp3、adm、angptl4、plod2等）對zd6474進行藥效學分析[18]。su6668在鼠移植人胃癌模型tmk1中的研究顯示[19]，能明顯抑制胃癌的腹膜轉移。

    另外，血管形成素1（angiopoietin1,ang1)在胃癌的發生和血管形成中也起著重要作用，以ang1為靶點的藥物可能會對胃癌的治療有一定幫助[20]。

    6  結語

    腫瘤的靶向治療是目前的一個研究熱點，靶向藥物因特異性強、毒性低而倍受關注。基于胃癌的臨床和生物學特性，人們在胃癌的靶向治療方面做了大量工作，還在探索胃癌治療的新靶點，如組蛋白脫乙酰基酶、伴侶蛋白等，某些針對這些靶點的藥物也已經出現并在進行臨床前試驗。同時，不同作用靶點藥物聯合的研究也在進行。目前胃癌的靶向藥物的研究尚處在起始階段，大多都缺乏大樣本隨機試驗的證實，與細胞毒化療藥物的聯合模式也值得進一步探索，隨著研究的深入，靶向藥物有望在胃癌的治療中占有一席之地。

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篇2

然而，遺憾的是，以傳統化療為主的全身治療對肝癌的療效很差，迄今為止，幾乎所有問世的化療藥物都應用于肝癌，但有效率很低，幾乎沒有超過20%。而且，從延長病人的生存期而言，尚沒有一種傳統的化療藥物有確鑿的證據表明能延長肝癌病人的生存期。原因之一在于肝癌本身對化療藥物比較不敏感，不像血液系統腫瘤那樣對化療藥物敏感。原因之二是傳統的化療藥物選擇性差，只要是增生快的組織都容易受到化療藥物的損害。因此，尋找肝癌特異性的治療靶點成為當前研究的熱點。如果找到了肝癌特異性的治療靶點，針對這個靶點的治療就會成為特異性的治療，只對肝癌細胞有殺傷力，而對正常的組織影響不大。這樣的治療方法，就是分子靶向治療。

分子靶向治療通常是針對腫瘤生長的關鍵分子，而該分子是決定腫瘤生物學行為的關鍵分子。例如這些分子或決定腫瘤的增殖，或決定腫瘤的血管形成，或決定腫瘤的轉移等等。此外，這些關鍵分子還要具備癌組織特異性表達的特性，即這些分子在腫瘤組織表達很高，而在正常組織內表達很少，如果抑制了該分子，對正常組織的功能影響不大。例如，用單克隆抗體或化學合成的小分子化合物特異性地抑制該分子，就能夠抑制肝癌的增殖，引起腫瘤細胞的死亡，抑制腫瘤的轉移，同時對人體的毒性不大。

目前分子靶向治療已經開始應用于肝癌的治療。有些藥物已經被批準用于肝癌的治療，例如，針對癌細胞增殖的信號Raf和腫瘤血管內皮生長因子受體VEGF R2的多靶點藥物索拉非尼已經在歐洲、美國和我國上市，并批準為肝癌的治療藥物。已經進行的III期臨床試驗顯示，對晚期的肝癌能夠延長病人的生存期。其他的分子靶向藥物，如針對和癌細胞增生有密切關系的表皮生長因子受體的小分子化合物酪氨酸激酶抑制劑（埃羅替尼）以及針對腫瘤血管形成的血管內皮生長因子VEGF的單克隆抗體已經進入II期臨床試驗，初步結果顯示對肝癌有效。

篇3

關鍵詞 肺動脈高壓 靶向藥物 治療進展

中圖分類號：R972.4 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）15-0009-05

Advances in the targeted therapy for pulmonary arterial hypertension*

ZHANG Xiaochun**， GUAN Lihua， PAN Wenzhi， LI Mingfei， CHANG Xiaoxin， ZHOU Daxin***

（Cardiology Department， Shanghai Zhongshan Hospital， Fudan University；

Shanghai Institute of Cardiovascular Disease， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Pulmonary arterial hypertension （PAH） is defined as a change of the structure and/or function of pulmonary vascular bed caused by a variety of reasons resulting in a clinical syndrome characterized by a progressive increase in pulmonary vascular resistance and finally leading to the expansion of right ventricular， heart failure， and even death. The prognosis of patients with pulmonary arterial hypertension has been significantly improved along with the recent emerging of targeted drugs. The advances in the targeted therapy for pulmonary arterial hypertension are summarized in this review.

KEY WORDS pulmonary arterial hypertension； targeted drugs； therapy advances

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一類以肺動脈漸進性閉塞導致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance， PVR）逐漸升高進而發生右心室衰竭的一種惡性肺血管疾病[1]。肺動脈高壓的病理生理學特征為由血管重構、血管收縮和細胞增生所致的進行性肺血管阻力升高。主要累及肺動脈和右心，表現為右心室肥厚，右心房擴張。肺動脈主干擴張，周圍肺小動脈稀疏。肺小動脈內皮細胞、平滑肌細胞增生肥大，血管內膜纖維化增厚，中膜肥厚，管腔狹窄、閉塞、扭曲變形，呈叢狀改變。肺小靜脈也可以出現內膜纖維增生和管腔阻塞[2]。肺動脈高壓患者預后差，死亡率高[3]。肺動脈高壓的發病機制非常復雜，目前還未系統掌握，但至少與以下細胞分子有關，包括前列環素（PGI2）合成酶活性降低致使前列環素I2水平下降、內皮素-1（ET-1）水平升高、磷酸二酯酶-5（PDE-5）過度表達[4]。近年來，針對上述途徑的一些新型靶向藥物的研制和臨床試驗取得令人振奮的成果，豐富了肺動脈高壓藥物治療手段，改善了患者預后。現就肺動脈高壓新型靶向藥物治療的進展進行綜述。

前列環素及其類似物

花生四烯酸代謝產物前列環素I2主要是由血管內皮細胞產生的強效肺血管擴張劑，主要靶目標是前列腺素I受體，前列腺素I受體激活后與調節蛋白偶聯并激活腺苷酸環化酶，進而使靶細胞環磷酸腺苷含量升高，并同時發揮抗血小板聚集、抗增生和免疫調節作用。肺動脈高壓患者前列環素合成酶活性和前列環素水平均降低，從而導致血管收縮和抗增殖能力下降[5]。

依前列醇

依前列醇（epoprostenol）是最早發現的前列環素I2類藥物的靜脈注射液，于1997年第一個被批準用于治療肺動脈高壓的前列環素類似物。Homma [6]研究證實依前列醇具有劑量相關性的降低肺血管阻力的作用，對于重度肺動脈高壓患者的療效是比較好的。McLanghlin等[7]隨訪162例診斷為肺動脈高壓且應用依前列醇治療的患者，平均36.3個月。用依前列醇治療的觀察組的生存率明顯高于對照組，但該藥的缺點是半衰期短，僅有3～6 min，只能持續靜脈注射給藥，一般從小劑量開始，隨后根據藥物的不良反應及患者的耐受性緩慢上調，直至適合患者的穩態劑量；且該藥在常溫下性質不穩定，需要每天進行配液，并且要使用冰袋保持低溫，患者不論在任何時候均需要攜帶便攜式輸液泵，也造成治療上的不便。這些都是影響該藥普遍使用的局限性。

曲前列環素

曲前列環素（treprostinil）是一種化學性質穩定，半衰期較長的前列環素類似物，它可經皮下、靜脈、吸入或口服等多種途徑給藥。曲前列環素在室溫下可經微輸液泵皮下給藥。在一項12周的隨機對照試驗中，曲前列環素可改善6 min步行距離、患者癥狀、生活質量評分和肺血流動力學等指標，且其療效呈劑量依賴性。持續靜脈滴注的曲前列環素僅在美國獲批，與依前列醇相比其優勢主要是減少了藥物更替時間（依前列醇每12～24 h，曲前列環素每48 h更換1次）。當患者出現臨床惡化時可停用曲前列環素而改用依前列醇[8]。2002年FDA首先批準了皮下注射曲前列環素可用于治療WHO功能分級II～IV級的肺動脈高壓患者，2005年基于與皮下注射的生物等效性批準了曲前列環素的靜脈用藥。2009年批準了吸入曲前列環素可用于治療WHO功能III級的肺動脈高壓患者的適應證。最近的研究結果表明口服曲前列環素有改善6 min步行距離和生活質量的作用[9]。由于曲前列環素具有較好的安全性和較易管理的優勢，故其已成為治療肺動脈高壓的一線治療藥物。

伊洛前列素

伊洛前列素（iloprost）是一種吸入的直接肺血管擴張劑，由于其具有較高的肺內選擇性，因而全身不良反應較少。在證明對WHO功能分級Ⅲ級或Ⅳ級肺動脈高壓和不能行手術治療的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者單藥治療以及與波生坦聯合治療均可有效改善6 min步行距離后，于2004年作為第一個吸入性前列環素類似物被FDA批準應用于臨床。Olschewski等[10]觀察63例PAH患者長期應用伊洛前列素的療效，2年生存率改善至87%，其中40例特發性PAH患者2年生存率達到91%（預計生存率僅為63%），而且不良反應較輕，耐受性良好。北京安貞醫院觀察了25例PAH患者，隨訪3年結果證實吸入伊洛前列素可降低肺動脈壓力、肺血管阻力，改善心功能，提高生活質量[11]。霧化吸入和/或靜脈泵入伊洛前列素已成為我國肺動脈高壓導致右心衰竭患者首選搶救藥物之一。但到目前為止，吸入性伊洛前列素還未進行過與靜脈給藥依前列醇或靜脈給藥曲前列環素的比較研究。伊洛前列素需要通過專用的霧化器給藥，由于其半衰期較短，故需每天多次吸入（6～9次）才能達到臨床療效。如同吸入性曲前列環素一樣，咳嗽是最常見的不良反應。對不適合靜脈給予前列環素類似物的患者可給予吸入性伊洛前列素。

貝前列環素

貝前列環素（beraprost）是第一個化學性質穩定且口服有活性的前列環素類似物，半衰期較短（35～40 min），口服后迅速吸收，尤其在空腹情況下吸收更迅速。在ALPHABET隨機對照研究中[12]，130位肺動脈高壓患者隨機分成口服貝前列環素組和安慰劑組，12周后治療組的6 min步行距離明顯改善，但NYHA心功能分級和血流動力學改變卻無統計學差異；且其運動耐量的改善只能維持3～6個月。目前，口服貝前列環素只在韓國和日本批準上市。

內皮素受體拮抗劑

血管內皮素同功異構體內皮素1（endothelin-1， ET-1）是一種強有力的血管收縮劑，并可促進肺動脈平滑肌細胞增生，從而加速肺動脈高壓的進展。肺動脈高壓患者循環血液中內皮素1含量增高，而且增高的內皮素1水平與特發性肺動脈高壓患者的肺血管阻力相關[13]。大部分內皮素1可與2個受體即內皮素A和內皮素B受體相結合。激活僅存在于平滑肌細胞中的內皮素A受體可誘導血管收縮和細胞增生。當激活平滑肌細胞中的內皮素B受體時雖可誘導血管收縮，但同時激活存在于內皮細胞中的內皮素B受體則可通過增加前列環素和一氧化氮水平引起血管擴張和清除內皮素1的作用。

波生坦

波生坦（bosentan）是一種廣泛使用的非選擇性內皮素受體拮抗劑，于2002年被FDA批準可用于治療肺動脈高壓，波生坦是紐約心臟協會（NYHA）或WHO FC II、III和IV級PAH患者的初始治療藥，但單獨治療FC IV級PAH患者尚存爭議[14-15]。2008年公布的隨機雙盲對照實驗（EARLY實驗）中[16]，研究對象為12歲及以上WHO FC II的肺動脈高壓患者，隨機給予波生坦和安慰劑，分別測試肺血管阻力和6 min步行距離，結果顯示相比于對照組肺血管阻力降低（P

安立生坦

安立生坦（ambrisentan）是一種口服的、高選擇性內皮素A受體拮抗劑，其對內皮素A和內皮素B受體選擇性的比率是77∶1[18]。關于安立生坦有兩項隨機雙盲安慰劑對照的研究ARIES1（北美）和ARIES2（西歐），二者除研究劑量不同外（ARIES1是5 mg、10 mg，ARIES2是2.5 mg、5 mg）其他方面大體相同。通過對64例特發性肺動脈高壓、結締組織病相關性肺動脈高壓、食欲抑制劑相關性肺動脈高壓、HIV感染相關性肺動脈高壓患者進行的為期12周的治療發現，與安慰劑組相比，安立生坦組的6 min步行距離平均增加36.1 m（P

西他生坦

西他生坦（sitasentan）于2006年11月6日獲得歐盟的許可（100 mg、每日1次口服），在英國首次上市。目前主要用于特發性肺動脈高壓，先天性心臟病相關性肺動脈高壓及結締組織病相關性肺動脈高壓。它顯示出了較好的治療潛力，因此西他生坦作為一個新型的高選擇性內皮素受體拮抗劑在肺動脈高壓患者的藥物治療中備受重視[20]。Barst等[21]報道了一項有關西他生坦治療肺動脈高壓的隨機雙盲、安慰劑對照的多中心研究（STRIDE-1）。共245例患者接受治療，18周后與安慰劑組相比治療組WHO功能分級明顯改善，6 min步行距離平均增加24.2 m。西他生坦口服后迅速吸收，4 h內達到血藥峰濃度。最常見的不良反應是頭痛、外周水腫和鼻充血，其他不良反應有眩暈、失眠、惡心、上腹部疼痛等[22]。最嚴重的不良反應是肝功能損害，2010年12月10日，Pfizer公司就其肺動脈高壓治療藥物西他生坦發表聲明稱：因存在不能預測的嚴重肝損傷、甚至使患者因此死亡的嚴重副反應，將從即日起自愿自全球市場上撤出西他生坦，同時終止正在進行的所有西他生坦相關臨床試驗。

馬西替坦

馬西替坦（macitentan）是一種口服的新型組織型雙重內皮素受體拮抗劑。2010年在歐洲批準用于治療肺動脈高壓。2012年III期臨床試驗對742名患者應用馬西替坦（3 mg或10 mg，每日1次），結果表明服用馬西替坦3 mg、10 mg的肺動脈高壓患者與安慰劑相比，疾病惡化的可能性分別降低了30%和45%，治療組患者活動耐量明顯增加，到達臨床惡化時間明顯延長，且耐受性均良好[23-24]。2013年10月18日FDA批準用于治療肺動脈高壓（10 mg、qd、口服）。

替唑生坦

替唑生坦（tezosentan）也是一種新型的特異性內皮素受體拮抗劑，為Actelion公司研發，目前仍處于動物實驗過程中。

磷酸二酯酶-5抑制劑

該類藥是通過NO途徑起到治療作用。NO與前列環素有相似的血管擴張、抗增殖和抗血栓作用，其活性由細胞內第二信使環磷酸鳥苷介導。環磷酸鳥苷可使肺動脈擴張，但磷酸二酯酶-5同功酶可使環磷酸鳥苷迅速降解，因而磷酸二酯酶-5抑制劑可增加環磷酸鳥苷含量并延長其對肺動脈的血管擴張作用。臨床研究結果表明，給予磷酸二酯酶-5抑制劑治療磷酸二酯酶5表達增高的右心室心力衰竭患者可使收縮功能迅速得到改善[25]。FDA批準用于治療肺動脈高壓的磷酸二酯酶-5抑制劑類藥物有西地那非、他達拉非和伐地那非，并且推薦在急性肺血管擴張試驗呈陰性、經濟承受力差的患者中使用[26]。

西地那非

西地那非（sildenafil）最初被批準用于治療功能障礙，2005年基于SUPER-1試驗結果而被FDA批準用于治療肺動脈高壓。SUPER-1試驗結果表明所有不同劑量組的西地那非均可明顯改善6 min步行距離和WHO功能分級，并可降低平均肺動脈壓，但各劑量組之間差異無統計學意義[27]。當今FDA批準治療肺動脈高壓西地那非的劑量是20 mg、每日3次、口服。個別患者可安全地給予大劑量西地那非治療，但不同劑量西地那非對血流動力學和長期生存率的影響有何不同仍有待觀察。西地那非可作為WHO功能分級Ⅱ級和Ⅲ級患者的一線治療，但需強調的是WHO功能分級Ⅳ級的患者不能僅給予磷酸二酯酶-5抑制劑或內皮素受體拮抗劑單藥治療，此時前列環素類似物仍然是一線首選治療藥物[28]。

他達拉非

他達拉非（tadalafil）是一種長效可逆的PDE-5強抑制藥，可以顯著增加一氧化氮水平和擴張肺血管。Galie等[29]對405名肺動脈高壓患者16周雙盲空白對照的治療研究中，結果顯示40 mg的他達拉非能顯著改善患者的運動能力，生活質量及延緩其臨床惡化。2009年5月已被美國FDA批準（40 mg、qd、口服）用于治療肺動脈高壓。長期服用也顯示了安全、長效、不良反應少、價格低廉的優勢。該類藥物一定要注意不要和硝酸酯類藥物合用，以免發生嚴重低血壓[30]。但目前只證明該藥對臨床分類I型患者有效，而對其他類型的療效研究仍在進行中。

伐地那非

除西地那非和他達那非之外，拜耳公司生產的伐地那非（vardenafil）作為另一口服磷酸二酯酶-5抑制劑（5 mg、qd），因其可有效降低肺血管阻力與系統血管阻力和增加心輸出量成為潛在治療肺動脈高壓的藥物，2011年的一項雙盲隨機對照試驗對其治療肺動脈高壓情況進行評價，結果顯示實驗組6 min步行試驗明顯增加（P

總之，肺動脈高壓是一種發病機制復雜，預后差的疾病。近年來，由于在肺動脈高壓病理生理學和分子生物學等方面研究取得了較大進展，使其治療有了很大發展。經典的靶向藥物對肺動脈高壓患者療效的證據逐漸增多但仍不夠充分，尚缺少長期療效的循證醫學證據；新興的靶向藥物層出不窮，但仍處于臨床試驗階段，對于肺動脈高壓患者療效的證據還很匱乏。但我們相信，隨著對疾病研究和對藥物作用機制及特點的了解和深人、對藥物聯合治療的研究及新藥物的不斷開發，肺動脈高壓的藥物治療也一定會取得突破性的進展。

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篇4

[關鍵詞] Pim；小分子藥物設計；蛋白激酶抑制劑

[中圖分類號] R979.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）010（a）-0191-03

在不到20年的時間內，我國惡性腫瘤在死亡原因中所占的比例已經從12.6%上升至17.9%，每年新增患者數達170萬，另有130余萬人死于癌癥[1]。腫瘤化療技術的強毒副作用、耐藥性等問題目前依然是臨床腫瘤藥物治療中的主要難題。

闡明腫瘤疾病的分子機制，理解腫瘤細胞的信號轉導網絡，有益于設計靶向性優良的抗腫瘤藥物。近幾年來，隨著生命科學研究的迅猛發展，基于腫瘤特異性分子設計的靶向抗腫瘤小分子合成藥物越來越受到科學界的關注，其中以蛋白激酶為目的靶點的抗腫瘤小分子合成已成為全球的研究熱點[2]。

1 Pim蛋白激酶研究進展

Pim激酶是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于與鈣/鈣調蛋白調節激酶相關的蛋白激酶家族，已發現Pim-1、Pim-2和Pim-3三個成員。在ATP結合區域，Pim激酶家族的三個成員有60～70%的序列是一致的，它們都是原癌基因pim編碼。

Pim最早是在莫洛尼小鼠白血病病毒（MoMuLV）實驗過程中被發現[3]，其后被證實與細胞增殖、分化、凋亡以及腫瘤發生聯系緊密（圖1）。Aho等[4]研究發現Pim-1激酶可磷酸化凋亡蛋白Bad的第112個絲氨酸，使其喪失活性，進而保護細胞不受Bad凋亡效應的影響。

Pim-1不僅有抑制凋亡的功能，研究還發現Pim-1激酶能夠加速細胞周期的進程。Pim-2蛋白由于與Pim-1具有高度的同源性而具有相似功能。Bin等[5]研究發現，Pim-2的加強表達雖不能直接調控Bcl-2、Bcl-xl、Bad蛋白的表達，但也能使凋亡蛋白Bad第l12個絲氨酸磷酸化，阻礙Bad-Bcl-Xl的信號轉導，從而逆轉Bad誘導的細胞凋亡。Pim家族的新成員Pim-3研究成果相對較少，但其在功能上也與Pim-1、Pim-2相似，可以磷酸化非常多的特異性底物，在細胞周期和細胞凋亡進程中具有重要調控作用[6]，可以阻礙胰腺瘤細胞的凋亡，促進胰腺腫瘤的形成[7]。

Pim-1、Pim-2和Pim-3已經被發現在很多實體瘤和惡性血液病中過度表達。Xu等[8]研究發現，Pim-1可作為一種新的生物標記預測前列腺癌的進程；Dai等[9]研究發現，前列腺癌細胞核和細胞質中Pim-2過度表達，此外Pim-1、Pim-2激酶與酪氨酸激酶抑制劑的耐藥性有關；Deneen[10]和Fuji[11]分別報道了Pim-3在人類肝癌細胞和肝癌細胞組織中過度表達，它可以促使Ewing家族腫瘤細胞的生長；Li等[7]發現Pim-3能夠在人類胰腺癌和結腸癌中過度表達；Zheng等[12]通過檢測發現，Pim-3表達可用于預測胃癌患者的預后。

上述研究顯示，Pim激酶可能成為相關抗腫瘤藥物的重要靶標，Pim激酶小分子抑制劑在癌癥治療方面具有一定價值。

2 Pim蛋白激酶抑制劑研究進展

目前，只有少數選擇性Pim激酶抑制劑被報道，其主要以Pim-1和Pim-2為靶標。這些Pim激酶抑制劑具有截然不同的化學結構，且酶抑制活性一般在兩位數的納摩級水平，如十字孢堿有機銣絡合物[13-14]、取代吡啶酮類化合物[15]、黃酮類化合物[7，16]和喹啉二酮類化合物[17]。雖然前人已經在該領域進行了一系列的研究，但發展一類具有新結構的選擇性Pim激酶抑制劑同時針對Pim-1、Pim-2和Pim-3靶標仍然是一項具有挑戰性的工作，而且越來越受到人們的關注，也正是由于Pim激酶作為關鍵的調節因素在腫瘤形成的各個方面都發揮重要作用，所以提高Pim激酶抑制劑的選擇性不僅僅是基礎研究的需要，更是發展新的抗腫瘤試劑的需要。在美國已有數家公司和研究所進行Pim抑制劑的研究，其中有的已經進入臨床試驗階段，如咪唑并噠嗪類衍生物SGI-1776（SuperGen）[18]，即是Pim激酶的強抑制劑，正在研究用于治療激素難治性和多西紫杉醇難治性前列腺癌。

Pim-1的基因序列已經測定，其蛋白分子結構也已經發表（PDB蛋白數據庫中編號：1XWS）。對Pim激酶晶體結構中的結合位點以及其與底物的相互作用進行細致分析，弄清結合位點的相關屬性，明確關鍵結合殘基以及可能的結合區域，將促進開展基于結構的小分子藥物設計或者結構改造的研究。一些課題組已經通過Pim-1的晶體結構設計了具有全新結構的選擇性Pim激酶抑制劑[13-14，19-20]。Pim激酶具有唯一獨特的結構（圖2），在Pim激酶鉸鏈區域有一個新構架，其中包含一個ATP結合位點和一個額外的氨基酸殘基，這些在其他蛋白激酶結構中未被發現，這個殘基是脯氨酸-123，由于缺乏氫鍵供體，它不能夠與ATP形成氫鍵。Pim激酶結構的這個特征決定了其與Pim激酶抑制劑的結合模式[20]。

3 進一步研究的設計

當前抗腫瘤藥物的較強毒副作用以及耐藥性問題很難滿足臨床腫瘤治療的要求。腫瘤疾病的分子機制和細胞信號轉導網絡領域的最新成果顯示，Pim蛋白激酶與細胞增殖[21]、分化、凋亡、腫瘤發生之間關系緊密[22]，并在很多實體瘤和惡性血液病[23-24]中過度表達，因此，可以基于Pim蛋白激酶晶體結構通過計算機輔助藥物設計小分子抑制劑，用于抗腫瘤活性的篩選[25-26]。以蛋白激酶為目標靶點的抗腫瘤藥物合成已經成為國際熱點，但目前國內還沒有任何一家制藥公司或科研院所發表關于Pim激酶抑制劑用于癌癥治療的報道。

本研究基于文獻整合與理論分析，結合前期科研工作基礎及四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室硬件條件，對靶點Pim蛋白激酶進行合理靶向小分子藥物設計，結合Pim-1蛋白晶體結構的對接研究，在藥效團模型和傳統藥物化學設計思路指導下，優選化合物并進行化學結構優化，構建新一類小分子化合物，有效靶向抑制Pim蛋白激酶，從而達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。通過對候選化合物庫進行生物信息學和化學信息學的虛擬篩選，系統地對體外酶水平和細胞水平進行實驗，用統計學工具系統回歸分析所得數據，進一步研究構效關系，提煉3D藥效團，最終篩選出1～2個成藥性高的化合物，期望通過已有的蛋白質晶體結構設計出有活性的抗腫瘤化合物。

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篇5

【關鍵詞】靶向性；抗心律失常藥物（Antiarrhythmic Drug）

【中圖分類號】R969.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2013）05-0086-03

心律失常指起源部位、心搏頻率、節律以及沖動傳導等任一項異常所引起的心臟節律的異常。其中心房顫動（簡稱房顫）是臨床最常見的快速性心律失常，可發生于有或者無器質性心臟病患者，發病隨年齡的增加而增加，對生命和健康構成威脅，可顯著增加心血管事件的住院率和死亡率，尤其是卒中的發生率。2012年歐洲心臟病學會心房顫動治療指南將其分為5類，首次診斷的房顫、陣發性房顫、持續性房顫、長程持續性房顫、永久性房顫。房顫的治療5項原則：抗凝治療、預防血栓栓塞形成、緩解癥狀、基礎治療和誘發因素控制心室率，恢復并維持竇性心律即控制節律。非藥物治療有手術、射頻、電擊除顫等治療手段，但因為其操作有難度易于復發以及并發癥等原因，藥物仍為一線治療的首選。本文就近年來有關新型靶向性抗心律失常藥物的作用機制、分類、構效關系及研究新進展的部分文獻資料綜述如下：

1 靶向性抗心律失常藥物的構效關系

現有的靶向性抗心律失常藥物的結構具有多樣性，這可能與該類藥物作用于多類型的離子通道有關。

1.1 甲磺酰胺基是阻斷Ikr所需要的藥效基團。在化合物結構中引入甲磺酰胺基對于提高靶向活性和消除負性肌力至關重要。許多靶向性藥物具有甲磺酰胺基并且具有相似的醫學生物學特征，若以乙磺酰胺基或三氟甲磺酰胺基取代甲磺酰胺基化合物的靶向性是下降的。但由于不同化合物的靶點結合部位不同，引入更多的甲磺酰胺基并不一定都增強靶向活性，只有在化合物的適當部位引入甲磺酰胺基才對Ikr離子阻滯有意義。

1.2 復合型靶向性藥物結構更具有多樣性。可以從下途徑設計復合型靶向性藥物：（1）.以現有靶向性藥物為先導物進行結構改造，如以胺碘酮的結構為基礎，發現該藥的結構類似物也具有多重作用機制。如決奈達隆（Sanofi-Aventis， Bridgewater， New Jersey， USA），SSR149744C（Sanofi -Aventis， Bridgewater， New Jersey， USA）和ATI - 2042 （Aryx Therapeutics， Fremont， California， USA）等胺碘酮族化合物。（2）.在靶向性藥物結構的基礎上，模擬其他離子通道阻滯劑的結構特征，對于開發復合型靶向性藥物也有一定的意義，如鈣拮抗劑維拉帕米類似物，通過模擬其結構特征，在靶向活性中成功引入了鈣拮抗活性。（3）.具有手性的靶向性藥物，其對映體的藥效學和藥動學特征一般都會存在差異，如d，l-索他洛爾，能同時阻滯Ikr和β受體，而d-選擇性較高，可阻斷Ikr卻無β受體阻滯作用，因此研究靶向性藥物時應注意其具有手性的藥物，其不同的對映體及消旋體的作用機制可能不同，深入研究這些異構體的結構差異將有助于了解藥物的作用靶位，從而為藥物的設計研究提供有益的幫助。

1.3 Iks阻滯劑結構的共性：（1）、有一個或幾個被親水基團隔開的芳環；（2）、有間隔的6個鍵的2個氫鍵接受體；（3）、有苯磺酰基基團1-R-4-烷基-苯基（R為任意基團）。（4）、具有Iks阻滯活性的化合物具有2個苯酰氨基，對Iks有較好的活性和選擇性。（5）、對于分子的極性氮原子，適當延長其取代支鏈烷基能增強活性，且其立體選擇性對活性影響不大，但與苯環連接的雜環若為異脲和唑，則無活性。

2 靶向性抗心律失常藥物的分類

迄今的證據表明，觸發因素和適當的基質改變以維持折返和電活動的持久異常，并引起收縮結構重塑是房顫的特征性改變，現代分子和細胞技術極大的促進了對基質細胞離子通道異常導致房顫的理解，同時高通量篩選技術發展，大大促進藥物的最佳靶點的研究進展和新型靶向性抗心律失常藥物的合成。國內尚無新型靶向性抗心律失常藥物的統一分類，按其作用機制可大致分類如下：（1）、選擇性作用于心房肌的藥物，如維納卡蘭；（2）、選擇性作用于缺血心肌的藥物，如HMRl883和HMRl098/clamikalant等化合物；（3）、選擇性抑制自律性升高的藥物，如Ivabradine；（4）、選擇性調節鈣通道的藥物，如JTV519；（5）、選擇性作用于縫隙連接的藥物，如Rotigaptide。

3 靶向性抗心律失常藥物的作用機制

傳統的抗心律失常藥作用于心肌細胞不同的離子通道，通過改變心肌細胞的動作電位時程、不應期和電傳導特性，或通過影響自律性心肌細胞的4相自動除極發揮作用。這些藥物多數同時對多種離子通道、多種心肌組織部位均有治療作用而選擇性較低，例如用于治療房性心律失常的藥物，可能存在明顯的致室性心律失常的作用。因此，臨床需要治療更加有效并且安全性高的藥物，從而使特異性的作用于心臟某個靶點的藥物應運而生。已經證實心肌細胞存在許多離子通道，如某一離子的特定通道，和一種以上離子的共用通道。同時，目前很少有單獨作用于一種離子通道的藥物，不同的抗心律失常藥物的作用部位存在交集，這就使不同藥物合用時，對離子通道的阻斷致效應往往產生復雜的電學結果，致心律失常的風險也隨之增加。另一方面，針對房性心律失常的藥物往往對心室肌也存在作用，如目前最有效的胺碘酮類藥物，由于其阻斷鉀通道的效應，使心房不應期延長，在治療房顫的同時，也使心室不應期延長，QT間期延長，進而導致間斷扭轉性室速。

3.1 新型靶向性抗心律失常藥物的作用靶點主要集中在七個方面：（1）、特異性的乙酰膽堿調節的K+抑制；（2）、作用于異常Ca2+電流；（3）、縫隙連接調節；（4）、Na+/Ca2+交換抑制；（5）、心肌擴張或心肌缺血誘發的ATP敏感性K+電流離子；（6）、作用于蘭尼堿受體Ⅱ；（7）、靶向L型鈣離子通道基因。

3.1.1 房顫反復發作導致心房有效不應期進行性縮短，有效不應期的離散度增加和傳導速度減慢，主要是通過L型鈣通道失活（短效）和減少L型鈣通道表達（長效），進而減少L型鈣內流（ICa，L）的效應來實現的，該效應可以縮短動作電位平臺期，縮短動作電位時程和有效不應期。同時，房顫時，內向Ca2+電流增加，可觸發快速心房電活動。另有報道，房顫的電變化還包括減少外向鉀電流（瞬時外向Ito和持續外向IKsus），以及超速激活延遲整流IKur，增加內向整流電流，減少依賴ATP的鉀電流（IKATP），增加或減少乙酰膽堿（ACh）激活鉀電流（IKACh）。這些變化有可能改變靜息膜電位和動作電位復極，減輕心房不應期的縮短。

3.1.2 作用于Ikur通道

許多離子通道參與心房肌細胞動作電位。最重要的復極化鉀電流是所謂的瞬時外向電流Ito，參與心肌細胞早期復極，超快激活鉀電流Ikur，在復極早期和復極化平臺期發揮作用，最后是快、慢激活的延遲整流鉀電流Ikr和Iks，在平臺期和復極化末期仍保持活性【1】。除此以外，其他鉀電流如IK1，IKAch（基于Kir3.1/3 .4異四聚）和IKATP也均參與動作電位。對復極化鉀電流的阻斷可導致動作電位時程的延長，并提高細胞不應期，這些電流因此也被作為開發抗心律失常藥物的新靶點【2】。在這些離子通道中，超快激活的延遲整流鉀電流IKur僅存在于人類心房肌，在心室肌上沒有表達。IKur由Kv1.5通道所表達，直接針對Kv1.5 mRNA的反義寡核苷酸可以明顯減少心房肌上的IKur密度。由于功能性IKur在心房肌上的選擇性，Kv1.5通道將成為開發新的心房選擇性的抗心律失常藥物的靶點。已有研究顯示Kv1.5通道阻斷劑能夠治療房顫，50μM 4-氨基吡啶，阻斷Kv1.5通道，可以延長分離的心房肌細胞動作電位時程66%【3】。 在人的心房中有著重要的作用而心室中沒有。Ikur抑制劑可延遲心房的復極化和RP而不影響心室組織，因此不存在致心室心律失常的風險。

3.1.3 作用于ATP敏感的K通道

ATP敏感的K通道由一個鉀內流通道（kir6.1 or kir 6.2）和一個規則亞基（磺酰脲類受體，SVR1、SVR2A and SVR2B ）。研究發現Kir6.2/ SVR2A結合體優先表達于心肌細胞膜表面，因此，一些針對心肌纖維膜ATP敏感的K通道的藥物已經開始研發，如新型HMR1883（或其鈉鹽1098）或者HMR1402既是選擇性阻斷ATP敏感的K通道。這類藥物減弱了心臟電生理特性上的缺血改變并且能預防惡性心律失常。由于ATP敏感的K通道只有在ATP水平下降時才能被激活，因此這類藥物僅能特異性的作用于缺血組織，而對正常組織影響微乎其微【4，5，6】。心肌缺血情況下，ATP敏感的K通道的激活促進了鉀離子的流出，縮短了APD，由于在復級中的異質性，還產生了一個反折性心律失常的內環。實際上，非選擇性ATP敏感的K通道阻斷劑（如格列本脲）也可以防止缺血性心律失常，但這 柯氏骨折手法復位、石膏托外固定54例療效分析 58例脊柱骨折病例的臨床特點分析 靜脈滴注頭孢哌酮―舒巴坦鈉后飲酒致雙硫侖樣反應 河南省某縣艾滋病病毒感染者和艾滋病病人（HIV/AIDS）狀況調查分析 分析隱形義齒修復失敗原因 產科營養餐膳食滿意度調查分析 探討婦女慢性宮頸炎的病因分析與預防策略 單側外固定架治療復雜性肱骨下段骨折16例體會 腹腔鏡下改良式子宮全切術術式探討 介入栓塞子宮動脈用于中孕引產中胎盤低置狀態的分析 探討呼吸系統疾病的心理社會因素與診治措施 經尿道前列腺電切治療良性前列腺增生癥臨床分析 城市新區男女居民超重顯著分化與控制中年男性超重率攀高的對策 2011年烏魯木齊市手足口病病原監測分析

3.1.4 作用于RyRⅡ

心臟正常功能由心肌細胞的收縮與舒張來完成，而心肌細胞的收縮與 Ca2+的釋放密不可分。在心肌細胞的肌漿網中存在 Ca2+釋放通道――蘭尼堿受體Ⅱ （ ryanodine receptor type Ⅱ， RyRⅡ）， 開放的 RyRⅡ是胞內 Ca2+釋放通道【8】。RyRⅡ主要參與心肌機械收縮過程，它也受很多因素的影響。RyRⅡ功能失調導致Ca2+滲漏是心力衰竭和致死性心律失常的發病基礎， 也是心臟猝死的重要病理基礎。由各種原因造成 RyRⅡ的基因突變、表達異常或功能異常均可引起心律失常。在靜息時表現正常的 RyRⅡ在運動或精神應激的情況下常出現功能障礙， 這是發生致死性心律失常重要的機制。RyRⅡ通道異常可造成 RyRⅡ異常激活， 自律細胞發生早后除極 （ Early after depolarization， EAD）及遲后除極（ Delayed after depolarization， DAD）， 進而觸發心律失常，如室性心動過速，房顫等，甚至有猝死危險【9，10】。有研究表明，β受體阻滯劑如普奈洛爾，鈣通道阻滯劑如維拉帕米等對RyRⅡ都有抑制作用。近年來，一類選擇性的作用于RyRⅡ的藥物為心律失常的治療提供了新途徑。JTV519可以增加鈣通道穩定蛋白 （calstabin2）與RyRⅡ的親和力，使RyRⅡ穩定在關閉狀態，防止SR泄露鈣離子，抑制心律失常的發生【7，11】。 目前的研究顯示：鈣離子轉運調節劑，通過增強鈣調蛋白與RyRⅡ的結合，阻滯二者的解離，使RyRⅡ通道處于關閉狀態，減少鈣離子從肌漿網釋放，達到抗心律失常作用。JTV519即是一種鈣離子轉運調節劑，動物實驗顯示其可通過減慢肺靜脈電位的頻率達到預防房顫發生的作用。

3.1.5 作用于晚鈉電流

正常的心肌電生理活動中，晚鈉電流對動作電位的影響作用不大。但在病理情況下，如遺傳性離子通道病，離子通道在病理條件下發生重構等，鈉通道快速開放后不完全性失活增強，即引起晚鈉電流的增強，表現為動作電位期間鈉離子流不斷向細胞內流入，內向電流加大，使動作電位延長，從而導致心律失常。由于晚鈉電流是由鈉通道蛋白開放引起的，因此可以被經典的鈉電流阻斷劑（Cd2+、河豚毒素、利多卡因、美心律、奎尼丁、氟卡胺等）或者具有阻斷鈉通道副作用的藥物（胺碘達隆）所阻斷。但由于這些藥物同時影響了瞬時性鈉電流，進而影響了興奮的產生和傳播，故此類藥物的研究意義不大。因此選擇一個有效的晚鈉電流抑制劑的關鍵在于，其必須具備特異性，能夠對晚鈉電流作用且不影響瞬時性鈉電流。目前為止最有效的晚鈉電流特異性抑制劑是雷諾嗪（Ranolazine），對于不同的細胞，雷諾嗪[14]最早做為抗心絞痛類藥物應用于臨床，在36項雷諾嗪減少未溶栓的ST段抬高型心肌梗死局部缺血的代謝效率隨機對照試驗中，觀察到雷諾嗪與安慰劑對比減少了心律失常的發生：室速（5.3% vs 8.3%；P

3.1.6 作用于β腎上腺素能受體

研究已證實，β受體阻滯劑在缺血性心肌病患者治療中可以發揮其多效性。人們從分子生物學、離子通道以及基因研究找到了β受體阻滯劑在該疾病治療中的靶標――β腎上腺素能受體/cAMP/PKA途徑和轉錄因子血清反應因子（SRF）。該途徑和SRF能上調縫隙連接Cx43的形成和內向整流鉀通道（IK1），從而引起惡性心律失常的產生。而β受體阻滯劑正是通過抑制β腎上腺素能受體/cAMP/PKA途徑和SRF的表達降低miR-1水平，達到抗心律失常的目的和保護受損的心肌。

3.1.7 作用于靶向L型鈣離子通道基因

許多學者認為基因靶向治療有著非常廣闊的發展前景，已經在緩慢性心律失常、房顫、缺血性心肌病以及長QT綜合征等疾病的動物模型中進行了研究，并已取得令人振奮的結果。有學者在缺血性心肌病的豬動物模型中轉染KCNH2-G628S，發現心室刺激后發生惡性心律失常的幾率明顯低于轉染前。研究表明：可以通過靶向L型鈣離子通道基因逆轉心房顫動的心房電重構。改變心內傳導的策略主要集中在干預借施上：①通過將載有抑制性G蛋白（Gai2）的腺病毒的題因轉移至房室結來減少IcaL；②通過將Gem（Ras相關的小G蛋白）的基因轉移至肌纖膜來抑制IcaLα亞基開放。然而，基因與細胞轉變治療心津失常的領域目前仍處于起步階段，距離臨床為時尚早。其主要障礙有：治療方案在人體內的可實現性，潛在的致心律失常風險.基因表達的時限和地點，還有載體或轉基因潛在的毒性作用。

3.1.8 作用于縫隙連接

縫隙連接是存在于細胞間的蛋白質管狀，是一種動態結構，有多種因素參與調節通道的開放和關閉，如細胞內PH、Ca2+濃度和細胞膜電位等。縫隙連接有多種功能，它與細胞的代謝和分化，物質的運輸和電興奮的傳導等有密切關系。縫隙連接是由連接蛋白構成，在人體心臟內，連接蛋白（Cx）的Cx43， Cx40和Cx45蛋白在心肌細胞內單獨或共同表達，形成具有不同傳導性和控制性能的通道Cx43和Cx40在心房和傳導系統中均有表達成熟期的Cx40主要存在于心室中。心房顫動動物實驗及離體細胞研究顯示，縫隙連接功能與房顫的發生和持續密切相關，房顫反復發生或持續存在后，心房肌細胞的Cx43表達顯著減少，細胞間的傳導緩慢，傳導的各向異性增強，易形成微折返，加重房顫的發生發展。縫隙修飾劑是新近研究的旨在通過連接蛋白（形成縫隙連接通道的蛋白亞基）的作用改善細胞間偶聯的藥物（Cx）。縫隙修飾劑Rotigaptide（ZP123）是一種特異性縫隙連接調節劑，通過激活PKC改善縫隙連接間傳導，作用于Cx43，促進細胞耦合效應。在雄性SD大鼠離體左房代謝應激時，選擇性地防止心房傳導減慢，可在代謝性應激時減慢心房傳導預防房顫的發生。在慢性容量負荷過重的兔心臟，增加心房傳導速度。在犬模型中，可防止心肌缺血導致的傳導減慢和縮短房顫持續時間，改善持續室顫兔的除顫閾值。Rotigaptide不影響膜（離子）電流，致心律失常的風險很低。縫隙修飾劑AAP10 （WyethPharmaceuticals， Madison，NewJersey，USA）有可能通過提高Cx43依賴PKC的磷酸化來增加縫隙連接的傳導性，但由于穩定性差尚未用于臨床。GAP-134是一種二肽的縫隙連接調節劑，也能通過防止代謝應激引發的心房傳導速度下降而預防房顫的發生。這些藥物能否對慢性房顫心房重塑導致的房顫是否有效尚不清楚。

4 展望

目前，對于抗心律失常藥靶向治療研究不斷深入，許多新型靶點被發現，相應的一些特異性的或選擇性的作用于這些靶點的藥物被開發出來并應用于大型臨床試驗。但現在仍是抗心律失常藥靶向治療的初始階段，相信隨著心肌電生理和臨床藥理的不斷發展以及更多臨床試驗的進行，眾多新型靶向抗心律失常藥物將被陸續用于臨床，也會給心律失常的治療帶來新的曙光。總之，抗心律失常藥物的靶向治療是理論上理想的抗心律失常藥物發展的方向，深入研究和探討抗心律失常藥物靶向治療的作用靶點，提高靶向性治療的特異性和選擇性，則是我們在未來應該關注和把握的方向。

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篇6

文/郭靜超

時光荏苒，轉眼間，父母堅強有力的臂膀變得柔弱，高大的身影變得步履蹣跚，該是子女們擔起責任的時候了。近日，美國“簡化生活”網站刊文，幫我們發現父母的老化跡象，以便更好地照顧、保護他們。

跡象一：總愛犯些小錯誤

身體的老化會讓父母的思維以及行動變得遲緩。美國布朗大學醫學院醫學博士瓊?特諾認為，如果老人的頭腦依然清晰，認知能力沒有下降，就不需太過擔心。如果他們走路時不容易摔倒，能照顧自己，就可以獨自生活。子女們可以采取必要的措施保證老人的安全，如在光滑的地板上鋪地毯，在浴室鋪防滑墊，在洗手間安裝扶手，讓臥室燈光亮一些，安裝夜燈，重新調整櫥柜的擺設，讓父母常用的東西觸手可及等。

但是，若老人經常犯一些以往不會犯的小錯誤，如燒煳菜、忘記關煤氣等，就需要子女細心照顧，并安排老人體檢，確定他們是否患認知障礙癥。

跡象二：家里不如以前干凈

美國洛杉磯社會福利工作者夏洛特?施皮格爾曼說，如果父母家里變得不再干凈，尤其是一些矮柜子較臟，可能意味著他們肢體有不適，如患關節炎等，使得他們難以做出彎腰打掃的動作；如果家中有異味，而父母并未察覺，可能是他們的感官功能退化了，對灰塵或變質食物不敏感。美國杜克大學行為科學臨床副教授麗莎?格威瑟建議，子女應該定期聘請家政人員為父母打掃房間。

跡象三：冰箱食物過于單一

看看父母的廚房或冰箱，如果里面的食物種類單一、已過期或者缺乏營養，就應為父母采購一些烹飪方便又營養的食材。為了讓父母吃得更健康，美國華盛頓公共利益科學中心營養專家邦尼?利伯曼建議，應盡可能讓他們吃些清淡而營養豐富的菜肴，這樣可以避免攝取過多的熱量、飽和脂肪、糖和鹽，進而降低患心臟病、高血壓和糖尿病的風險。還可以為父母訂一份健康報紙，讓他們從中獲得更多專業的建議。

跡象四：不認真吃藥

美國馬里蘭州圣十字醫院芭芭拉?素帕尼克表示，很多慢性病患者害怕吃藥有副作用，見病情好轉就停藥，直到病情加重，才重新開始吃藥。如果父母有慢性病，一定要留意藥量變化，確保他們堅持服藥。

跡象五：存款突然變少

隨著年齡的增加，老人面對欺詐時的警惕性就會減弱，常常會成為商業詐騙的首選對象。因此，子女應該適時地詢問父母的財務狀況，如果發現他們的存款有突然變少等情況，應核實財產去向。子女平時也要了解父母的理財渠道，告訴他們銀行的客服電話，如接到銀行卡或理財方面的短信或電話，方便及時咨詢，以便核實。

鄰里共享“小藥箱”

文/溫乃鵬

一天晚上，我和妻剛剛入睡就聽到輕輕敲門聲，我們趕忙爬起來，從房門貓眼往外一看，原來是樓上的張大姐。

她進屋后便說：“真是太不好意思了，深更半夜地打擾你們。老頭子突然拉肚子，沒到兩個鐘頭去了四五次廁所，早就知道你家有個小藥箱，不知道有沒有治拉肚子的藥？”“您千萬別著急，我家還真有專治拉肚子的藥，吃上幾粒準好……”沒等我把話說完，老伴已經找到了“整腸生”，把藥遞給了張大姐，說：“按說明書的藥量，快給他服用吧！”

篇7

二、緣詞析句，捕捉內涵在學生了解童第周家庭貧窮環境后，圍繞課后思考·練習2，細讀課文。然后以問題導路，引導學生根據上下句聯系，思考、議論、分析，由詞及句而段，讀懂課文各部分內容。

1．“校長要他退學，經他再三請求，才同意他跟班試讀一個學期。”（“再三”是什么意思？他“再三請求”說明了什么？）引導學生學習第二自然段，著重理解詞語：基礎差、吃力、平均，和三個“才”字各說明了什么意思？（強調家庭貧窮與文化基礎差之間的內在聯系）讓學生在理解前兩句的意思之后，把握“再三”的意思，領會“再三請求”的蘊含。

2．“第三學期，童第周更加發憤學習。”（“發憤”的意思是什么？聯系下文，說說童第周是怎樣發憤學習的。）在學生懂得童第周為什么要爭氣的原因后，齊讀第三自然段，思考“發憤”的意思。引導學生學習時找出描寫童第周“發憤學習”的具體內容。講讀時引導學生：①緊承上文，說說“更加發憤學習”的原因。②童第周是怎樣發憤學習的？讓學生依據時間：每天天沒亮，夜里；以及地點變換：校園的路燈下面，廁所外邊的路燈下面，理解詞語：悄悄、溜、努力、終于。弄清每句話的意思。③這一自然段哪幾句是具體描寫童第周發憤學習的？④童第周發憤學習的結果如何？⑤童第周是怎樣想的？這里的“爭氣”是什么意思？（第一要有信心，我并不比別人笨；第二要努力，家里窮可以促使自己發憤。）再通過進一步朗讀第二大段，加深對本段內容的理解。最后引導學生總結學習這一段的方法。（緊扣“爭氣”，按原因、經過、結果、感想進行敘述。）

3．“教授自己做了幾年，都沒有成功；同學們誰都不敢嘗試。童第周不聲不響地刻苦鉆研，他不怕失敗，做了一遍又一遍，終于成功了。”（童第周取得成功靠的是什么？）圍繞這一重點句，先讓學生復習鞏固第二段落的學習方法，通過朗讀第三大段，即第4、5、6自然段，理解童第周“為中國人爭氣”的原因，爭氣的經過、結果，和他的思想感受的線索，放手讓學生自己通過閱讀，抓關鍵詞語理解，著重捕捉，領會句子內涵，弄懂本段內容。①理解詞語：資助、貧窮落后、瞧不起。搞清童第周為誰爭氣？為什么？（爭氣的原因）②童第周做成功了一項什么實驗？“熟練”、“耐心”、“細心”說明了什么？（手術難度很大）③“教授自己做了幾年，沒有成功；同學們誰都不敢嘗試”說明了什么？童第周又是怎樣做的？“不聲不響”、“不怕失敗”、“終于”說明了什么？表現了童第周的什么精神？（勤奮努力和卓越才干）④“震動”的意思是什么？在句中說明了什么？童第周又是怎樣想的？這里的“爭氣”又是什么意思？（第一要有自信心，中國人并不笨；第二要努力，國家窮促使中國人努力。）通過本段閱讀，檢查學生自學能力，讓學生掌握由詞及句而段，讀懂文章內容的學習方法。

三、貫穿“爭氣”，加深理解全文圍繞“爭氣”，記敘了童第周發憤學習，迎頭趕上同學和刻苦鉆研，完成科學實驗的事。總結課文時，要圍繞課后“思考·練習”1的兩個問題，讓學生默讀全文，并畫出“一定要爭氣”的句子。齊讀童第周中學和留學時思想感觸的句子，進行句子比較，意思比較，讀懂童第周由“誤”而產生“爭氣”的信念，根據“并不……笨”而“努力”“能辦到”的文章結構。通過點撥、剖析，進一步理解童第周不甘落后，發憤學習和刻苦鉆研的精神，以及為中國人爭氣的愛國主義思想。啟發學生要充滿信心，勤奮學習，為人民爭氣，為祖國爭氣。

篇8

關鍵詞 靶向給藥 藥劑學 藥物載體 化學傳遞系統

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.26.001

TDDS的分類與作用特點

分類:①按載體的形態和類型可分為微球劑、毫微球劑、脂質體、包合物、單克隆抗體偶聯物等;②按靶向源動力可分為被動靶向制劑、主動靶向制劑、前體靶向制劑等。被動靶向制劑是目前應用最多、最主要的一類靶向制劑,其中最引人注目的是脂質體、毫微膠囊、毫微粒和微球制劑;③按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑等;④按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統、眼部給藥系統、直腸給藥系統、結腸給藥系統、鼻腔給藥系統及皮膚給藥系統等;⑤按靶向性機理可以分為物理靶向制劑、化學靶向制劑、免疫靶向制劑和雙重、多重靶向制劑等。

作用特點:被動靶向即自然靶向,藥物以微粒(乳劑、脂質體、微囊、微球等)為載體通過正常的生理過程運送至肝、脾、肺等器官[1]。被動靶向制劑的作用機制為:網狀內皮系統具有豐富的吞噬細胞,可將一定大小(直徑27μm)的微粒作為異物攝取于肝、脾;較大(直徑730μm)的微粒不能濾過毛細血管床,被機械截留于肺部;而直徑

主動靶向是指表面經修飾后的藥物微粒不被單核吞噬系統識別,或其上連接有特殊的配體,使其能夠與靶細胞的受體結合等。主動靶向制劑的作用機制為:通過周密的生物識別設計,如抗體識別、受體識別、免疫識別等將藥物導向特異的識別靶。有人形象地將主動靶向制劑稱為“藥物導彈”。抗體識別是利用抗體與抗原的特異性結合將藥物導向特定的組織或器官。受體識別是因為體內某些組織和器官中存在一些特殊的受體,能選擇性地識別具有特異性的配體,利用受體與配體的專一性結合,將藥物與配體共價結合制成共軛物,就可將藥物導向特定的靶組織。

前體靶向制劑的作用機制

一些藥物與適當的載體反應制備成前體藥物,給藥后藥物就會在特定部位釋放,達到靶向給藥的目的。目前研究較多的是腦靶向給藥系統和結腸靶向給藥系統。有研究[2]將5氨基水楊酸通過氮雙鍵與具有靶向黏附成分的單體和高分子聚合物聯結制成側鍵共軛物即前體藥物,該共軛物口服后黏附于結腸黏膜表面并逐漸水解,其偶氮雙鍵釋放出5氨基水楊酸,而無生理活性的高分子聚合物會逐漸排出體外,因此具有較好的結腸靶向特異性。

TDDS最突出的特點就是能將治療藥物最大限度地運送到靶區,使治療藥物在靶區的濃度超過傳統制劑的數倍甚至數百倍,同時由于藥物在正常組織的分布量較傳統制劑少,藥物的不良反應明顯減輕,從而達到高效低毒的效果。

抗體介導的靶向給藥:mAb是藥物良好的靶向性載體,將其通過共價交聯或吸附到藥物載體(如脂質體、毫微粒、微球、磁性載體等)或藥物具有自身抗體(如紅細胞)或抗體與細胞毒分子形成結合物,避免其對正常組織毒性,選擇性發揮抗腫瘤作用。徐鳳華等[3]利用己二酰肼制備腙鍵連接的聚谷氨酸表阿霉素,然后使其與單抗交聯制得耦合物。耦合物較好地保留了抗體活性,體外細胞毒性較游離藥物略有下降,但表現出單抗介導的靶細胞選擇性殺傷作用,為其進一步制備細胞靶向的腫瘤化療藥物奠定了基礎。

化學傳遞系統:化學傳遞系統(CDS)是一種輸送藥物透過生理屏障到達靶部位,再經生物轉化釋放藥物的藥物傳遞系統。

參考文獻

1 徐穎,周世文.肝靶向載藥緩釋毫微粒的研究進展[J].重慶醫學,2000,29(4):355-357.

篇9

【關鍵詞】靶向；特點；應用；新劑型；靶向制劑

1.靶向制劑

靶向制劑的定義：靶向制劑亦稱靶向給藥系統。系指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環而選擇性地濃集定位于靶組織。靶器官、靶細胞或細胞內結構的給藥系統。

2.靶向制劑的分類

2.1靶向制劑按藥物作用水平分類

將靶向給藥制劑分為3個組別：一級靶向，如微粒載體制劑只能將藥物輸送至特定的器官；二級靶向系指能將藥物輸送至某器官的特定部位；三級靶向，系指能將藥物輸送至特定部位的病變細胞內。如若能將藥物制成三級靶向，則可使藥物在細胞水平上發揮作用，藥物可專門攻擊病變細胞，對正常細胞沒有或幾乎沒有不良的影響，可使藥物的療效達到最理想的程度。

2.2靶向制劑按載體分類

生物粘附微球靶向制劑：生物粘附微球是指藥物與粘附材料分散在載體中或粘附材料包裹藥物的微球。由于這類微球在到達粘膜表面時，其中粘膜表面滯留較長的時間，從而真正達到持續釋放藥物的目的，因而可進一步提高難溶性藥物、胃腸道吸收部位狹窄藥物的生物利用度。

3.靶向制劑的特點

3.1定位濃集

在靶器官或作用部位釋藥，同時全身攝取很少。這樣，既可以提高療效，又可降低藥物的毒副作用。能到達靶器官、靶細胞、甚至細胞內的結構，并要求有一定濃度的藥物停留相當長時間，以便發揮藥效。

3.2控制釋藥

許多藥物在體內迅速被代謝或排泄，故作用時間較短。將藥物包封成脂體，由于減少了腎排泄和代謝而延長其在血液中的滯留時間，使某些藥物在體內恒定地緩慢釋放，從而延長藥物的作用時間。

控制釋放系統是以時辰藥物治療學位指導，時辰藥理學原理為設計依據，根據人體生物節律變化特點，利用相關技術和輔料調節制劑的釋藥行為，按照生理和治療需要而定時、定量釋藥的一種新型給藥體系。控制試劑可按需要再預訂時間內控制釋藥速率，使人體獲得平穩有效治療的血藥濃度。使療效一劑量最佳化、減少用藥劑量，服用次數和藥物的不良反應。

3.3低毒副作用

靶向制劑注射給藥后，改變了藥物的體內分布，主要在肝、脾、骨髓等單核-巨噬細胞較豐富的器官濃集，這種體內分布的改變必然減少心臟、腎臟和其他正常組織細胞中的藥物濃度，因此將對心、腎有較強毒性的藥物如阿霉素、兩性霉素等制成脂質體，可明顯降低其心、腎毒性，這也是靶向制劑用于抗癌藥物的主要優點之一。

3.4提高藥物制劑的生物利用度

生物利用度是指藥物被集體吸收進入循環的相對量和速率，用F表示，F=(A/D)X100%,A為進人體循環的量，D為口服劑量，影響生物利用度的因素較多，包括藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦形劑及生產工藝等，生物利用度是藥物制劑質量的一個重要指標。

生物利用度有絕對和相對兩種概念：絕對生物利用度是指該藥物靜脈注射時100%被利用，是該藥物的其它劑型與其劑量相等時被機體吸收利用的百分率；相對生物利用度則是以某種任意指定的劑型（如口服水制劑）為100%被利用，然后測定該藥物其它劑型在相同條件下的百分利用率。因此，生物利用度是衡量一些不同之際劑型療效的一個重要指標。

4.靶向制劑的應用

4.1以生物粘附微球為載體的應用

某些藥物如呋塞米、維生素B2等僅在小腸上段有很窄的吸收部位，口服給藥由于胃腸排空的影響，生物利用度很低。采用聚乙烯為載體制成生物粘附性微球，與非粘附性微球作對照，呋塞米的粘附微球組藥時，曲線下面積是對照組的118，維生素B2的尿液回收率提高了211倍，同時平均滯留時間（MRT）也延長了。

凱時注射液為了前列地爾脂微球載體靶向制劑，其常用量為10～20，用量小，對全身血影響小，不良反應少。它能特異性地作用缺血局部，明顯擴張病變后狹窄的血管，改變腦細胞缺血缺氧狀況，提高病人生存質量，是預防和質量蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的較好藥物，值得臨床推廣。

4.2以納米粒為載體的應用

最新的研究表明：甘油三酯和油類聯合的固液二相載藥系統，比傳統的硬脂酸載藥系統具有更大的載藥量，并且更適用于臨床。尖銳濕疹具有高復發性，其中潛伏感染被認為是主要復發原因。研究表明以特定脂質體包裹后的鬼臼毒素（PPT）納米制劑具有較好的皮膚靶向性，能改善PPT的藥代動力學性質，并在減少藥物濃度的情況下提高PPT外用的安全性，同時提高療效，明顯降低尖銳濕疹的復發率。

4.3以脂質體為載體的應用

脂質體對癌癥具有明顯的靶向作用。阿霉素是臨床常用的蒽環類抗惡性腫瘤藥物，抗瘤譜廣療效好。但該藥物毒性作用嚴重，使阿霉素的臨床應用受到限制。20世紀70年代末，開始研究用脂質體作為蒽環類抗癌藥物的有效載體。現在臨床前藥理實驗已證明，用脂質體載運阿霉素抗瘤作用類似或稍強于游離的阿霉素制劑，而毒性則明顯減輕。近年美國FDA已批準了阿霉素脂質體。楊秀玲等報道了脂質體包封阿霉素后可顯著增加其靶向性，85%～90%的藥物在單核巨噬細胞系統釋放，大大降低了阿霉素對心臟、骨髓的毒性，抗癌活性明顯增高。

綜上所述，國內外藥學工作者在靶向制劑的研究方面已做了大量工作，尤其在抗癌藥物靶向制劑研究開發方面取得了重大進展，有些制劑已用于臨床，并顯示了令人古文物的前景。

5.靶向制劑的問題及前景

靶向制劑一直被認為is一類極具市場開發潛力的新劑型，其獨特的優勢正在逐漸被人們重視和接受，尤其是抗腫瘤領域的廣泛運用，但是其目前仍存在很多的問題，導致某些藥物難以推向市場，如：對于生物黏附性測定方法的問題等；對于微球制劑，藥物的包封率和載藥量低的問題，還有微球制備過程中殘留溶劑的毒性問題，藥物穩定性問題；對于納米粒制劑，粒徑的大小和包封率問題。

雖然應用于臨床的報道還很少，但在動物實驗中對癌癥的化療采用靶向制劑的效果是肯定的。在臨床上應用的前景廣闊，如用以減輕癌癥的轉移程度、縮小腫瘤組織的體積，或者在手術除去腫瘤主體后，采用靶向制劑化療，都將明顯增加殘留癌細胞根除的可能性，今后必將會在臨床上逐步應用于推廣。

篇10

廣東省人民醫院副院長吳一龍對《21CBR》記者回憶起一個故事：如果不是發現及時，一個叫做王軍的肺癌病人，可能會因為檢測報告被掉包而誤服靶向藥，從而貽誤治療時機。

如果沒有基因突變，靶向藥物對癌細胞發揮作用的機會微乎其微。吳一龍打電話詢問為王軍做基因檢測的第三方機構，對方回應：曾為該病人進行的基因突變檢測結果是陰性。

吳一龍讓王軍在醫院重新做檢查，證明確實如此。“我們懷疑是不是中間出了問題。因為樣本往往是通過中間機構（從醫院）送到檢測機構的。”吳一龍攤開兩手，“這簡直就是拿生命開玩笑。”

一位不愿具名的基因檢測公司員工，對《21CBR》記者證實了這種懷疑。“某些基因檢測公司做假報告，在醫生和靶向藥物銷售人員的影響下人為提高陽性比例。更惡劣的是，有的根本沒有做檢測，數據完全是假的。”

基因檢測，只是靶向藥物治療的一個小環節，一個判斷病人是否適合用藥的準入門檻。檢驗顯示的陽性比率越高，意味著被出售的靶向藥物越多。在《21CBR》記者的采訪中，類似的故事時有出現。

實際上，在抗癌市場上迅速壯大的靶向藥物，于中國的腫瘤治療史上發展了不到10年，在臨床應用上至今仍存在諸多未知空間。對于缺乏臨床治療專業認知的患者來說，靶向藥物可能是“神藥”，又可能是徒耗金錢的無效藥，乃至變成“毒藥”——尤其當商業的利益，或者技術的無知凌駕于醫療的道德操守上時。

檢測之亂

“你的化療方案有點過激了。你聽說過靶向藥物沒有？它只殺死癌細胞而不殺死正常細胞。如果再配合中藥調理，你會舒服很多。”在廣東某省級中醫醫院腫瘤科，一個主任醫生對李芳這樣說。

李芳是一位退休的職高老師，2011年11月被確診為非小細胞肺癌，腺癌，4期（晚期）。之前，她只能趴在茶幾上睡覺。腫瘤已經壓迫了她的氣管，如果她稍微臥倒，就會感到窒息，無法透氣，不得不坐起來。

化療的副作用也在折磨這個不幸的肺癌患者。在做了2期化療后，她的頭發基本，經常性的嘔吐導致了食管反流。

李芳耐受不住，于是到這家中醫院尋求幫助。這個主任醫生給她推薦了易瑞沙，“你會發現這更管用，痛苦更少。”然而這位主任醫生沒有告之這種治療的必要前提：基因突變。

同樣的情形，在美國，美國食品藥品監督管理委員會（FDA）規定，醫生開具靶向藥物處方前必須為患者做基因檢測，但在中國卻沒有強制、普遍的要求。

靶向藥物是根據“靶點”精準攻擊癌細胞的藥物，而這種靶點是腫瘤細胞特有的、基因所決定的特征性位點。目前較為常用的肺癌靶向藥如易瑞沙和特羅凱，其靶點為EGFR（表皮生長因子）。對于大多數非小細胞肺癌患者，只有基因中存在EGFR突變，才能形成靶向藥物攻擊的“靶點”。

沒有做檢測的李芳不知道，她并沒有產生EGFR基因突變，卻認為真正的曙光出現了。因為醫生告知：“靶向藥物將是靈丹妙藥，即使無法消滅癌癥，也能更好地提高生活質量。”李芳放棄了化療，轉而以靶向藥物加中藥調理去對抗癌魔。

李芳的病情發生了崩潰式的進展。兩個月內，她服用易瑞沙并沒有引起任何常見不良反應，但是胸悶和咳嗽卻不斷加劇。靶向藥物沒有起到任何效果，卻耽誤了原本的化療療程，使得下一次化療跟上一次的間隔超過了50天的時間上限。她更失去了更多存活時間，2012年5月份去世了。

李芳的遭遇，是靶向藥物從“神藥”變成“毒藥”的典型案例。另外有些故事則相對幸運。一位叫做小何的患者家屬告訴記者，他的母親很幸運，盡管從未做過基因檢測，也吃了易瑞沙一年了，但她母親仍獲得了治療的效果。

“可能她屬于那些基因有突變的患者。”這位患者的主治醫生給出了解釋，但并不贊同不進行檢測的行為。然而，在一些醫療并不發達的地區，有許多像小何母親這樣的病人——許多醫生甚至沒有檢測的意識或者沒條件去給病人做基因檢測。

這種矛盾有時激化了腫瘤治療的醫患關系。在北京曾經發生過這樣的官司，某醫院為一名患者檢測出適合用某靶向藥物的結果，但病人花費數十萬錢財用藥后發現無效，到另一家醫院進行檢測卻發現其并不適合使用靶向藥物，繼而把某醫院告上了法庭。

開發和制造靶向藥物的企業，對基因檢測的現狀并非不知情。“通過對醫院收治的肺癌病人進行資料統計，會發現相當多病人沒有進行基因檢測。”羅氏制藥一名銷售部門的顧問對《21CBR》記者說，“根據第三方醫藥咨詢機構的調查，中國肺癌患者里至少有60%沒有進行基因檢測，有的地方離譜到90%以上。”

實際上，基因檢測的普及與靶向藥物的銷售有著重要關系。譬如，靶向藥企業會與醫生保持聯系，免費為病人做基因檢測；有的企業也會通過對醫療和檢測機構提供定期培訓，來推動基因檢測的普及與標準化。

受訪者們形容，跨國藥企對基因檢測的態度是矛盾的。一名在北京工作的前跨國藥企高層說：“如果已知某類檢測的陽性率不高，他們就不會愿意去推廣。”廣州一家基因檢驗公司的人員也對《21CBR》記者表達了類似的觀點，當制藥商發現某類基因檢測的結果使得用藥更有效，有利于自家藥物的銷售，就會更加積極地推廣基因檢測。

病急投“靶”

“肺癌靶向藥是上帝賜給亞裔人群的神藥。”這是在采訪中，記者不時聽到的一句話。

這涉及到不同人種的基因差異問題。通常歐美人群的EGFR基因突變率只有10%左右，低于亞洲人群30%以上的突變率。突變率越高，意味著肺癌靶向藥物的適應人群越廣。

近年，靶向藥物正成為抗癌領域的新星，為很多癌癥患者及家屬們帶來了希望，又導致了各種原因的濫用。

吳一龍曾遇到不少這樣的病人。有一位從事IT工作的男性肺癌患者，由于基因檢測結果呈陰性，被告知不能服用靶向藥。然而，這位患者離開醫院后，自己在網上求醫問藥，得出了“服用易瑞沙是最安全的治療方法”這個結論，義無反顧地購藥服用。

“他根本就不是讓我給他看病，他只是在問，你覺得我這個決定怎么樣，授權哪個醫生好。”吳一龍感到沮喪而無奈，“我只好告訴他，我上次跟你講得這么明確，然后你做了選擇，今天何必再來找我，作這個佐證呢？”

實際上，不規范地服用靶向藥物，可能會使后續治療陷入“無藥可醫”的境地。

來自江西的溫醫生坦言，有時家屬抱著“死馬當活馬醫”的想法，會促使靶向藥濫用的情況發生，“之前我勸一個未進行基因檢測的肺癌病患暫不使用靶向藥物，最后家屬的意見是把錢花上去，把藥用上去，別的啥都不管了！這種現象極普遍。在這樣強烈的要求下，醫生也只能開處方，你不給他用，他還說你醫術差”。

3月8日在廣州舉行的第十屆中國肺癌高峰論壇上，《21CBR》記者就“靶向藥物是否存在濫用”為主題在參會醫生中進行了調查，受訪的醫生都承認靶向藥物濫用的存在，有的醫生更坦言“濫用比例約為三分之一”。

在這個會議上，醫生們進行了一番爭論。在聽取了兩位醫生的演講以后，他們對現場介紹的一個病例進行投票——到底是以化療為主，還是以靶向藥物為主進行治療？這如同腫瘤科病房里的博弈。“化療藥物公司也在醫院開展推廣活動。”上海某醫藥代表培訓公司主管透露，“他們在醫院里介紹說，有基因突變的患者也可以使用化療。”

事實上，目前部分三甲醫院在碰到病人堅持反常規服用靶向藥物時，會先讓患者事先簽署自愿聲明，免除醫院后續的責任。

吳一龍估計，國內靶向藥物在肺癌治療的自行用藥或醫生不規范用藥的案例，在臨床上超過30%。“肺癌其實是一個非常復雜的大病，首先要確診，其次要判斷發展到什么程度，即便到了晚期，也不是所有患者都適合服用靶向藥。很多患者自作主張吃了一通藥，花了幾萬塊冤枉錢，反而耽誤了治療，簡直就是給醫生添亂。”

靶向藥物所需的高額醫療費用，也讓患者容易對醫生產生信任危機。在北京某醫院陪父親就診的徐女士，就形容自己曾碰到過缺德的醫生——為她父親進行化療的主治醫生，在明知道病人的基因檢測呈陰性的情況下，兩次向病人家屬推薦服用靶向藥。“自費藥，平均每月花費2萬多。在利欲面前，難道除了熏心就別無他路了？”徐女士情緒激動地質問。

在廣東湛江某醫院陪親人就診的朱女士也有類似的遭遇，但她并不覺得是醫生為了賺黑心錢，“那些醫生水平有限，知識更新不快。我也想去大醫院看，可是排好長隊，拖不起”。

在中國，盡管不是所有醫生都具備治療肺癌的專業知識，他們卻都有開出靶向藥處方的權限。“在西方就很嚴格，有些藥只能由特定科室的醫生來開。”廣東省腫瘤醫院副院長徐瑞華對《21CBR》記者說。

各種原因造成的濫用，已經在客觀上給靶向藥物蒙上了陰影。一位醫生告訴記者，在3個月內，她已經收到了5例因為自行吃靶向藥而停止化療，最后發展成藥物性相關性肺間質纖維化的患者。

地下藥流動

又是一個星期三，住在上海市楊浦區的李老伯斜穿了大半個市區，來到位于徐匯區的一家醫院復查、取藥。

這是他罹患肺癌的第八個年頭，由于癌細胞擴散，兩年前他開始在醫生的建議下服用靶向藥物易瑞沙。然而，幫他控制住病情的“易瑞沙”來自印度。

“一開始我也是吃英國出的正版藥，一個月30片要16500元，實在太貴了。這個印度藥只要1500元，你看，我現在控制得也很好。”李老伯對記者說，“也不能說它假，反正就是走私貨唄，國家不認可。”

在中國，服用易瑞沙的費用約為每月1.5萬到2萬元。高昂的藥費令很多家庭無法承受。吳一龍說想不明白為什么這些藥這么貴，“我問過藥廠，你們這個藥就不能便宜點嗎？他們說這是總部定價，考慮到全球的情況。再加上這些藥的專利期還沒過，所以國家對售價是有保護的”。

易瑞沙在中國臨床應用了將近8年。在各種病友論壇上，癌癥患者的家屬們在討論著類似這樣的價碼：“治療乳腺癌的赫賽汀一個月需要耗費的藥費約為2.5萬元，治腸癌的愛必妥為7萬……”

在肺癌醫患圈內，“印度藥”的知名度日漸走高。由于印度政府不承認國際藥企的藥品專利，印度藥企生產了不少熱門靶向藥物的仿制品。在網絡上，有不少店家宣傳“印度版易瑞沙”等仿制藥，并信誓旦旦地表示，“來源可靠，質量保證，價格合理”。像李老伯這樣的患者，還會把購買和服用印度藥的經驗與病友分享。

事實上，在出現諸多抗癌假藥事件的中國，即使是相對價格低廉的印度藥，也有不法者偽劣仿制而謀財。然而，對于被病魔和經濟負擔雙重折磨的癌癥患者家庭來說，“印度藥”是延續希望的重要來源。在記者的暗訪中，一名印度藥販子不但保證“直接通過印度醫生出貨，1800元/盒”，還對假稱患者家屬的記者噓寒問暖。

歐美靶向藥物的銷售者對這種印度藥并無好感。易瑞沙的銷售代表向《21CBR》記者強調這些藥的風險，“印度藥的真偽很難鑒別，除非幫你代購的朋友很可信，否則有印度發票也不能說明什么。”一些醫生更對記者表示：“從來都反對患者自行購買印度藥。”

不過，據記者了解，部分醫生也有代銷印度版靶向藥的行為——正式的處方里并不允許出現印度藥，但很多醫生會提供指示，讓患者到指定的地點購買印度藥。前羅氏制藥的知情人士形容，醫生在其中“能得到30%以上的銷售回扣”。

“就像盜版光碟，你不能說它不能聽，但它不受法律保護。”廣東省某腫瘤醫院的一名基層醫生對《21CBR》記者說，“你不能不顧及患者的經濟能力。有時候碰上那些問去哪里買印度藥的患者，我會讓他們去找資歷更老的醫生。”