膠質母細胞瘤范文
時間：2023-03-19 06:18:05
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篇1
【關鍵詞】
多形性膠質母細胞瘤；放射治療；基因表達譜
Expression profile of glioblastoma tissue before-and-after the radiotherapy and Its Significance
YAO Zhi-qiang, LU Yi-cheng，YAO Lan,et al.
Department of Neurosurgery，No.150 Military Central Hospital of PLA, Henang,Luoyang 471031, China
【Abstract】 Objective
To study the change of gene express profile of glioblastoma(GBM) tissue before-and-after the radiation and analyze the correlation among the gene.Methods BioStarH-141s profile genechip which contained 13929 points of full length human genes was used to detect five GBM tissue before-and-after radiation and to analyse the genes expressed differently. Results The results showed that, after radiation of 60 Gy, there were 18 genes expressed differently, including 8 up-regulate genes and 10 down-regulate genes. And the gene group which changed the most obviously was related to the function of immunity, for instance, up-regulate genes: IL1RN.Some genes related to cell proliferation,apoptosis,cell cycle and DNA-repair system, also differently expressed in evidence. Conclusion The results indicated that, research the change of the gene express profile of GBM tissue before-and-after the radiation could better clarify the mechanism of radiation sensitivity. It may afford theoretic idea to find molecular markers to predict radiation sensitivity before or at the forepart of radiation therapy.
【Key words】
Glioblastoma；Radiotherapy；Gene expression；Genechip
基金項目：國家高技術研究發展計劃(863計劃)項目(項目編號：2005AA001070)
作者單位：471031洛陽,第一五O中心醫院神經外科(姚智強 鄭魯 劉忠于 劉軼剛 姚蘭)；第二軍醫大學附屬醫院神經外科(盧亦成 胡國漢)；復旦大學生命科學學院遺傳工程國家重點實驗室(孫如平)
通迅作者：盧亦成
腦膠質瘤是人類中樞神經系統最常見的腫瘤，占顱內原發惡性腫瘤的77%～80%，嚴重影響著人類的健康。在過去的40多年時間里，隨著對膠質瘤各項研究的深入，諸多生物治療方法已進入臨床試驗，但膠質瘤患者的平均生存時間并未得到明顯改善。目前對膠質瘤主要采用手術加放化療等綜合性治療，但并未能根治膠質瘤患者［1］。多形性膠質母細胞瘤對放射敏感性差異是導致腫瘤治療效果差及局部復發率、殘留率高的一個重要原因。以往僅能用PCR、 Northern blot或Western blot研究個別環節的個別或幾個基因結構或表達差異與放射敏感性的關系，無法很好地在分子水平上闡明腫瘤放射敏感性機制［2］。我們用含13929條人類全長基因cDNA表達譜芯片對5例對放射治療敏感的多形性膠質母細胞瘤患者同時進行放射治療前及放射治療60 Gy后免疫相關基因表達變化的檢測，以研究放射治療后免疫相關基因表達的改變，進行如下探討。
1 資料與方法
1.1 一般資料 48例多形性膠質母細胞瘤組織樣本取自第二軍醫大學附屬醫院神經外科及中國人民第150中心醫院神經外科2006~2009年手術切除的組織。選取其中5例對放射治療劑量60 Gy敏感性較好的多形性膠質母細胞瘤患者放療前及放療后進行檢測。5例患者為3例男性患者，2例女性患者，平均年齡45.7歲。對照3例正常腦組織標本來自于捐獻的標本。標本組織分2份，1份送病理檢查，1份馬上放液氮中凍存。
篇2
膠質母細胞瘤是腦占位性病變中惡性度最高、治愈效果最差、術后復發率最高的疾病［1］。一般對此類患者采取手術兼施放療或化療，但其療效仍不容樂觀，無法將其瘤細胞全部消滅，復發是其失敗的主要原因［2］。到了后期，疼痛不可避免，成為患者最常見、最難以忍受的癥狀。持續進行性加重的疼痛給患者帶來了極其痛苦的折磨和復雜的心理反應；同時，給其親人也帶來了許多負面影響。
隨著現代醫學模式的轉變，護理理念的改觀，護理心理學在臨床運用中的收效，不同程度地提高了整個護理隊伍的素質；同時，也給患者帶來了福音。為了減輕腦癌患者的痛苦，在給予三階梯止痛療法的同時予以相應的護理干預，將能收到良好的療效。下面介紹我科護理1例腦癌患者的情況。
1 病歷摘要
患兒，男，11歲。CT示：右頂葉膠質母細胞瘤術后復發，于2004年3月8日17∶30擬腦膠質母細胞瘤術后復發急診抱送入院。入病房搶救時，患者情緒激動，四肢亂動，用手捶打頭部。護士立即建立靜脈通道，快速靜滴20%甘露醇100ml，120滴/min，快速靜脈注射速尿20mg，肌內注射地塞米松5mg，吸氧1～2L/min。筆者手握患兒雙手，給予安慰和鼓勵，患兒漸漸安靜下來。之后，筆者時常為其講故事、笑話以及有關疾病治療、護理的知識，患兒每次都聽得很專心，并相信在醫療技術日益發達的今天，他的病一定可以治好。平時，要求其父母親多給他講故事，講他以前在學校里的情況，老師對他的贊賞等他感興趣的話題。護士為其進行血壓、脈搏、呼吸、瞳孔和神志的監測，qh。在觀察期間與患兒和其家屬進行有效交流，得到家屬的積極配合，同時護患關系也十分融洽。在晨晚間護理時，盡量使患兒處于一個安靜、舒適、空氣清新、溫度適宜的環境。保持床單位清潔，協助患兒洗漱，讓患兒穿著整齊。在第2天根據當時的病情，與責任護士一起為患兒制定有關護理干預實施的計劃。在護士監護、指導與患者的良好配合下，患兒住院14天后，家屬強烈要求出院。期間，患兒疼痛時，在應用三階梯止痛療法中輔以護理干預，患兒的痛閾有一定程度的上升，其耐受性有所增強。
2 護理措施
2.1 心理暗示
良性心理暗示［3］可引導患者痛苦意境或淡化疼痛意念，分散注意力。視患者情況允許，鼓勵其多聽音樂、聽廣播等。
2.2 轉移止痛［4］
臥位舒適，回憶過去值得留戀、愉快的人和事，或談其感興趣的話題、講故事、講笑話等。能轉移患者注意力，以達到轉移止痛的效果。
2.3 放松止痛
全身放松能給人輕松感，同時肌肉松弛可阻斷疼痛反應。指導患者進行緩慢腹式呼吸，伸腿，屈膝，打呵欠等動作。
2.4 護理人員的非語言交流
匈牙利著名精神分析醫生巴特林博士認為：醫生護士本身就具有與精神安定劑相同的作用［5］。疼痛發作時，醫護人員高度的責任心，純摯的同情心，美好的語言，給予患者鼓勵、安慰的眼神，握手、為其撫摸等都能起到止痛的作用。
2.5 減少外界的刺激
保持病室安靜、空氣清新、溫度適宜等，使患者放松，以提高疼痛閾值。
2.6 給予患者重視與尊重［6］
鼓勵患者家屬予以積極的配合，如與患者多交談，協助患者完成日常工作，幫助患者樹立戰勝癌癥的信心，多加關心照顧患者，盡可能滿足其需求，提高其生活質量。
2.7 及時觀察止痛的效果
如止痛效果不明顯時，應按照三階梯止痛療法的治療原則進一步加強止痛。密切觀察止痛藥物的不良反應，及時予以預防和治療。
2.8 根據患者的需要執行保護性醫療制度。協助患者樹立戰勝疾病的堅強信心 在護理此例患者中，護理干預始終運用于護理過程中，收到了較好的效果。筆者體會到，護理干預在癌性疼痛三階梯止痛療法中起著不可替代的作用。它不僅能不同程度地減輕患者的痛苦，改善其生活質量，保護其臨終前的尊嚴。另外，及時進行有效的護理溝通，讓醫務人員成為患者最為信賴的朋友和護衛者，增強了醫患之間的信任度，使工作更易于開展。同時，也反映了整體護理的價值，體現出整體護理中以人為本的護理理念。
［參考文獻］
1 裘法祖.外科學.北京：人民衛生出版社，1994，277.
2 朱相達.死神逃跑.廣州日報，2003-10-11.
3 楊衛兵.心理護理在癌痛治療中的作用.護理研究，2003，17（2）:139.
4 尹文秀.癌癥患者疼痛的護理.同濟大學學報（醫學版），2001，22（6）:77.
篇3
神經系統腫瘤因其致死率及致殘率非常高，而受到人們的廣泛關注。目前神經系統腫瘤的治療以手術、放療和化療為主，雖有一定的療效，但復發率較高。因此，需要探索新的治療方法，與傳統療法相結合，起到輔助或提高療效的目的。免疫治療由于創傷小、針對性強而備受關注，而腫瘤特異性抗原的獲得是進行免疫治療的前提。但目前，神經系統腫瘤的特異性抗原非常少，因此，應用作用相對廣泛的腫瘤相關抗原治療神經系統腫瘤具有一定的發展前景，癌—抗原（Cancer-Testis Antigen， CT抗原）就是其中之一。神經系統腫瘤中CT抗原的相關研究近年來已有很大進展，現綜述如下：
1 CT抗原概述
1.1 CT抗原基因及功能
CT抗原是一類具有特異性表達模式的腫瘤相關抗原，其表達具有以下特點［1］：①具有共同的表達模式，即在非的正常組織幾乎不表達，而在各種腫瘤組織中有不同頻率的表達；②大多數CT抗原位于X染色體上；③通常是以多個家族成員的形式存在；④在各種來源不同的腫瘤組織中，CT抗原的表達常具有異質性。
目前已發現96個CT抗原，分別由15個基因家族和31種基因編碼。根據CT抗原定位是否在X染色體上，可將CT抗原基因分為兩大類：①X-CT抗原，定位在X染色體上，集中在Xp11和Xq26～28兩個區域，此類基因基本都是多基因家族，包括MAGE，GAGE，NY-ESO-1，SSX，XAGE，SPANX以及最近新發現的CT45等［1～3］20種基因或基因家族。②nonX－CT抗原，則定位在不同的常染色體上，如SCP-1、CT9、CT46定位在1號染色體上，OY-TES-1定位在12號染色體上等［1，4～6］，多為非家族性基因。對CT抗原功能的研究目前還很少，只對少數幾種CT抗原的功能有所了解。例如，CAGE－1作為細胞和頂體的重要組成部分，對頭部頂體蛋白的包裝起重要作用［3］；SCP-1為聯合復合體的主要成分，與染色體配對、交換及分離密切相關［7］；SSX基因可能與抑制轉錄有關等［8］。
1.2 CT抗原的表達特征及機理
首個CT抗原的發現源于黑色素瘤，但隨著研究的不斷深入，發現CT抗原實際上是一種廣譜的腫瘤抗原，它在多種腫瘤組織中均有不同的表達。總體來說，CT抗原在腫瘤組織中的表達具有以下特征：①同一CT抗原在不同腫瘤組織的表達頻率不同；②不同CT抗原在同一腫瘤組織的表達頻率也不同；③CT抗原的表達具有“群集性”，即同一腫瘤組織可同時表達多種CT抗原。
目前CT抗原表達機理尚未完全闡明。主要的研究集中于MAGE家族，一些學者報道［9］體外用去甲基化誘導劑5-AZA-CdR可誘導多種腫瘤細胞和正常細胞表達MAGE基因。但是，去甲基化機制并不能解釋所有CT抗原的表達機制。有研究發現在基因組廣泛去甲基化的結腸癌中，許多CT抗原的表達缺如［10］。因此，CT抗原特異性表達除了去甲基化誘導機制外，可能尚與其它機制有關，其在腫瘤異性表達的機制還有待于進一步的研究和證明。
2 CT抗原在神經系統腫瘤中的表達情況
目前，CT抗原在神經系統腫瘤組織中的表達情況研究較少，只有MAGE等幾個CT抗原家族有相關報道，現將其研究進展介紹如下：
2.1 MAGE家族
MAGE是首個被報道的CT抗原，是一個由A、B、C、D、E、F六個亞家族組成的大家族，其家族成員均定位于X染色體上。其中，MAGE－A、B、C三個亞家族由于具有CT抗原的表達模式，因此歸屬于CT抗原［1］。目前對神經系統腫瘤中MAGE基因在mRNA水平的表達報道較多。其中，研究較多的神經系統腫瘤類型包括惡性膠質瘤、神經母細胞瘤、腦膜瘤及髓母細胞瘤等，見表1。表1 不同神經系統腫瘤中MAGE的mRNA表達 (略) 注：［ ］引文，-未檢測，GBM惡性膠質瘤，NB神經母細胞瘤，MB髓母細胞瘤
同時，MAGE基因在神經系統腫瘤組織中的蛋白水平的表達也有相關報道。Liu G等［12］應用流式細胞儀檢測，發現MAGE－A1在原發性多形性膠質母細胞瘤中的蛋白表達率為38％（26/43）；Kuramoto等［18］應用免疫印跡分析的方法檢測了MAGE－1和MAGE－4在膠質瘤中的表達，其表達率分別為85.7%（12/14）和35.7%（5/14）；同時，該研究小組還利用免疫組化法證實了MAGE－1蛋白存在于膠質瘤細胞的胞漿中； Wolfl等［16］檢測了神經母細胞瘤中MAGE－A1和MAGE－A3/A6的蛋白水平的表達，其結果表明，MAGE－A1和MAGE－A3/A6在蛋白水平的表達與mRNA水平大體一致，只是染色模式存在一定的異質性，即MAGE的免疫反應只見于單個的腫瘤細胞或者是較小的腫瘤區域。
盡管研究結果表明MAGE基因在腫瘤組織中的表達存在差異，但整體來看，MAGE基因家族中的某些成員在特定的神經系統腫瘤組織中具有較高的表達，因此，MAGE家族作為免疫治療的靶分子成為可能。
2.2 NY－ESO－1 NY－ESO－1是應用重組子表達克隆的抗原血清學鑒定（Serological Identification of Recombinant Expression Clongings，SEREX）技術鑒定的一種CT抗原。NY－ESO－1基因家族共有三個成員，其中基因NY—ESO－1、LAGE-1屬CT抗原［1］。
目前分別從mRNA水平、蛋白質水平研究了NY－ESO－1在神經系統腫瘤中的表達情況。在mRNA水平，Wolfl等［16］應用RT－PCR檢測發現神經母細胞瘤組織中NY－ESO－1的表達率為28％（19/68）。Soling等［13］應用同樣的技術發現NY－ESO－1在神經母細胞瘤組織中的表達率為36％（35/98），且發現其表達可能與患者的年齡、腫瘤組織分化類型、血清鐵蛋白水平等有關。Rodolfo等［19］則報道，在包括手術及化療前后的原發性神經母細胞瘤組織中NY－ESO－1的表達率為55％（11/20）；而在神經母細胞瘤細胞株的表達率僅為25％，且應用維甲酸未能影響NY－ESO－1在神經母細胞瘤細胞株的表達。Sahin等［17］應用RT－PCR檢測了88例腦腫瘤，其中包括星形細胞瘤、間膠質瘤、腦膜瘤、室管膜瘤，但卻未發現一例表達NY－ESO－1。
在蛋白質水平，Wolfl等［16］運用免疫組化技術分析19例神經母細胞瘤組織，發現其表達模式與MAGE－A1和MAGE－A3/A6極為相似，即都具有蛋白與mRNA表達一致的特點，并且染色模式均存在一定的異質性。而Rodolfo等［19］也運用免疫組化技術分析神經母細胞瘤標本中NY－ESO－1的表達情況，發現其蛋白的表達率為82％（18/22），其免疫反應可見于標本的大部分腫瘤細胞中。染色可見于神經母細胞的神經胞質和細胞胞質，染色強度普遍較高，且其染色強度與腫瘤細胞分化程度無關。
由于NY-ESO-1在蛋白水平的高表達，并且較多的研究結果表明NY-ESO抗原的免疫原性極強［20］，因此，NY-ESO在神經系統腫瘤組織中的免疫治療具有廣闊的前景。
2.3 NY－SAR－35 NY－SAR－35是2002年應用SEREX技術新發現的一種CT抗原。經序列分析推測，它可能具有細胞表面分子和分泌分子的功能。NY－SAR－35除了在限制性表達外，還在肉瘤、黑色素瘤、肺癌、食管癌及乳腺癌中表達［7］。
范容等［21］對NY－SAR－35在腦膜瘤中的表達進行了研究，發現其在腦膜瘤中的表達率為36.59％（15/41），明顯高于正常組織的表達率13.79（4/29），并經統計學分析NY－SAR－35的表達與病人性別、年齡大小、腫瘤性質和病理分級無關。
2.4 SSX家族 SSX基因又稱滑膜肉瘤X斷裂點基因（synovial sarcoma X breakpoint， SSX），是一個由9個成員組成的多基因家族。其中SSX－1、SSX－2、SSX－3和SSX－4通過SEREX技術鑒定，發現具有CT抗原的特征［1］。
Sahin等［17］對SSX－1、SSX－2和SSX－4在腦腫瘤的表達進行了研究，發現星形細胞瘤標本中SSX－4的表達率為27％（10/39），SSX－2為11％（4/39），而SSX－1則僅在兩例IV級星形細胞瘤中表達，表達率僅為5％（2/39）；在其所檢測的間變性膠質瘤中，SSX－4的表達率為40％（2/5）。Chi等［22］應用RT－PCR技術檢測了神經母細胞瘤，發現SSX－2的表達率為72％（13/18），SSX－4則為67％（12/18）。由此可以看出SSX家族在神經系統腫瘤中有一定水平的表達，但不同亞家族之間表達頻率不同。SSX基因在神經系統腫瘤組織中的蛋白水平表達暫無相關報道，但隨著SSX抗體的商品化，將會有更新的研究進展。
2.5 GAGE家族 GAGE家族是應用CTL克隆技術鑒定出的CT抗原，包括八個亞家族。有報道［23］稱GAGE各家族成員可作用于細胞增強其抗凋亡功能，且研究發現其表達的存在可能與某些腫瘤患者的預后不良有關。
Scarcella等［11］檢測了GAGE在60例高度惡性腦腫瘤中的表達情況。研究結果發現：GAGE－1在20例成人多形性膠質母細胞瘤組織的表達率為65％，9例兒童多形性膠質母細胞瘤組織的表達率為11％，15例成神經管細胞瘤組織的表達率為13％，14例腦室管膜瘤組織的表達率為43％；利用通用引物擴增GAGE－3、GAGE-6及GAGE-8的mRNA的共同序列，發現20例成人多形性膠質母細胞瘤組織的表達率為75％，9例兒童多形性膠質母細胞瘤組織的表達率為78%，15例髓母細胞瘤組織的表達率為47%，14例腦室管膜瘤組織的表達率為93％；并且在兩例未確定類別的高度惡性腦腫瘤組織中也檢測到GAGE－3、GAGE-6及GAGE-8的表達。另外，Cheung等［24］發現GAGE在67例神經母細胞瘤組織中的表達率為82％。由此可知GAGE家族在多種神經系統腫瘤組織中有一定的表達，并在不同神經系統腫瘤組織中的表達不一。
2.6 SCP－1 SCP一1是應用SEREX方法鑒定的一種CT抗原。SCP-1編碼一種參與減數分裂的特異性蛋白。目前研究已發現SCP一1在多種腫瘤，例如惡性膠質瘤、乳腺癌、腎癌以及卵巢癌中都有較高的表達頻率［24］。Sahin等［17］應用RT－PCR技術檢測了39例星形細胞瘤和38例腦膜瘤，SCP－1的表達率分別為40％和18％。SCP-1在惡性腫瘤中有較高的表達頻率，是否說明SCP-1趨向于惡性腫瘤尚有待于進一步研究。
2.7 CT46 CT46是2005年應用生物信息庫分析法新發現的CT抗原，為單拷貝基因。其編碼的蛋白可能與細胞的減數分裂有關［4］。CT46除在表達外，在卵巢也有微弱的表達，而在其它組織的表達率最高不及其在表達的1％。
Chen等［4］應用定量RT-PCR技術檢測了CT46在神經母細胞瘤細胞株中的表達情況，結果表明，在神經母細胞瘤中的表達率僅為0％（0/5），盡管如此，但由于目前對其研究較少，尚不能確定CT46在其它神經系統腫瘤組織中表達情況如何，有待進一步研究。
3 應用CT抗原對神經系統腫瘤治療的展望
利用CT抗原特異性表達的特性對神經系統腫瘤進行免疫治療具有非常重要的意義。Liu等［12］研究發現MAGE－1可在惡性膠質瘤中表達，且可以被細胞毒性T細胞識別。使用IFN－γ或5-AZA-CdR作用于膠質母細胞瘤，可使MAGE的mRNA表達率明顯提高，而且可以促進自身MHC抗原表位的顯露，進而提高細胞毒性T淋巴細胞的識別活性。這表明MAGE－1有可能作為惡性膠質瘤的特異性靶抗原，從而應用于惡性膠質瘤中CD4、CD8依賴性的T細胞的主動免疫治療及過繼性免疫治療。Ishida等［14］也通過研究發現MAGE的基因產物可作為神經母細胞瘤的特異性免疫治療的可靠選擇。Rodolfo等［19］發現NY－ESO－1抗體反應陽性及全身性T細胞反應強烈持久的神經母細胞瘤患者預后較好，他們還發現神經母細胞瘤患者自身分泌的NY－ESO－1特異性T淋巴細胞可特異性識別神經母細胞瘤細胞，這表明含有HLA Ⅰ、Ⅱ二重特異性NY－ESO－1抗原肽有可能應用于以樹突狀細胞為基礎的免疫治療。
Cilensek等［23］通過對GAGE家族的研究發現，GAGE-7B、GAGE-7C具有抗IFN－γ和CD95受體誘導的凋亡反應；此外，GAGE-7C尚能給予細胞抵抗治療因素紫杉酚及γ射線的作用。如果通過免疫治療使GAGE家族在人體滅活，不但可以使腫瘤對放療、化療敏感度增高，而且還能使細胞恢復其凋亡活性。目前CT抗原在神經系統腫瘤中的應用也進入臨床試驗階段，例如Yu等［25］應用腫瘤組織勻漿激發的樹突狀細胞疫苗來作用于腫瘤病人，同時應用MAGE－1作為標記來評價抗原特異性免疫應答，發現試驗組的生存中值（133周）比對照組（30周）有明顯提高。但應用CT抗原對神經系統腫瘤進行免疫治療還未得到廣泛開展，制約其開展的重要因素之一是CT抗原在神經系統腫瘤中的表達譜尚不十分清楚。
目前研究已經證實部分CT抗原在神經系統腫瘤中表達，但表達率都相對較低。今后，一方面還需要繼續尋找更多能在神經系統腫瘤中有高表達的CT抗原；另一方面還需對已知的CT抗原進行廣泛的篩選，從中獲取較完整的CT抗原表達譜。隨著CT抗原在神經系統腫瘤中的表達譜的建立，以CT抗原為靶向，對神經系統腫瘤進行免疫治療必將成為可能。
【參考文獻】
Scanlan MJ， Simpson AJ， Old LJ. The cancer/testis genes: review， standardization， and commentary ［J］. Cancer Immunity， 2004， 4:1-15.
Chen YT， Scanlan MJ， Sahin U， et al. Identification of cancer/testis-antigengenes by massively parallel signature sequencing ［J］. Proc Natl Acad Sci USA， 2005，102(22):7940-7945.
Alsheimer M， Drewers T， Schutz W， et al. The cancer/testis antigen CAGE-1is a component of the acrosome of spermatids and spermatozoa ［J］. Eur J Cell Biol， 2005，84(2-3):445-452.
Chen YT， Venditti CA， Theiler G， et al. Identification of CT46/HORMAD1， an immunogenic cancer/testis antigen encoding a putative meiosis-related protein ［J］. Cancer Immunity， 2005，5:9-17.
Ono T， Kurashige T， Harada N， et al. Identification of proacrosin bindingprotein sp32 precursor as a human cancer/testis antigen ［J］. Proc Natl Acad Sci USA，2001，98(6):3282-3287.
Tureci O， Sahin U， Zwick C， et al. Identification of a meiosis-specific protein as a member of the class of cancer/testis antigens ［J］. Proc Natl Acad Sci USA，1998，95(9):5211-5216.
Kalejs M， Erenpreisa J. Cancer/testis antigens and gametogenesis: a review and“brain-storming" session ［J］. Cancer Cell Int，2005，5(1):4-14.
Lim FL， Soulez M， Koczan D， et al. A KRAB-related domain and a novel transcription repression domain in proteins encoded by SSX genes that are disrupted in human sarcomas ［J］. Oncogene，1998，17:2013-2018.
De Smet C， Lurquin C， Lethe B， et al. DNA methylation is the primary silencing mechanism for a set of germ line- and tumor-specific genes with a CpG-rich promoter ［J］. Mol Cell Bool，1999，19(11):7327-7335.
Scanlan MJ， Gure AO， Jungbluth AA， et al. Cancer/testis antigens: an expanding family of targets for cancer immunotherapy ［J］. Immunol Rev，2002，188:22-32.
Scarcella DL， Chow CW， Gonzales MF， et al. Expression of MAGE and GAGE in high-grade brain tumors: a potential target for specific immunotherapy and diagnostic markers ［J］. Clin Cancer Res，1999，5(2):335-341.
Liu G， Ying H， Zeng G， et al. HER-2， gp100， and MAGE-1 are expressed in human glioblastoma and recognized by cytotoxic T cells ［J］. Cancer Res，2004，64(14):4980-4986.
Soling A， Schurr P， Berthold F， et al. Expression and clinical relevance of NY-ESO-1， MAGE-1 and MAGE-3 in neuroblastoma ［J］. Anticancer Res，1999，19(3B):2205-2209.
Ishida H， Matsumura T， Salgaller ML， et al. MAGE-1 and MAGE-3 or -6 expression in neuroblastoma-related pediatric solid tumors ［J］. Int J Cancer，1996，69(5):375-380.
Corrias MV， Scaruffi P， Occhino M， et al. Expression of MAGE-1， MAGE-3 and MART-1 genes in neuroblastoma ［J］. Int J Cancer，1996，69(5):403-407.
Wolfl M， Jungbluth AA， Garrido F， et al. Expression of MHC class I， MHC class II， and cancer germline antigens in neuroblastoma ［J］. Cancer Immunol Immunother，2005，54(4):400-406.
Sahin U， Koslowski M， Tureci O， et al. Expression of cancer testis genes in human brain tumors ［J］. Clin Cancer Res，2000，6(10):3916-3922.
Kuramoto T. Detection of MAGE-1 tumor antigen in brain tumor ［J］. Kurume Med J，1997，44(1):43-51.
Rodolfo M， Luksch R， Stockert E， et al. Antigen-specific immunity in neuroblastoma patients: antibody and T-cell recognition of NY-ESO-1 tumor antigen ［J］. Cancer Res，2003，63(20):6948-6955.
Jager E， Stockert E， Zidianakis Z， et al. Humoral immune responses of cancer patients against "Cancer-Testis" antigen NY-ESO-1: correlation with clinical events ［J］. Int J Cancer，1999，84(5):506-510.
范蓉，肖紹文，羅昱，等.癌－抗原基因NY－SAR－35在人腦膜瘤中的表達［J］.中華神經外科雜志，2005，21(2):109.
Chi SN， Cheung NK， Cheung IY. Expression of SSX-2 and SSX-4 genes in neuroblastoma ［J］. Int J Biol Markers，2002，17(4):219-223.
Cilensek ZM， Yehiely F， Kular RK，et al.A member of the GAGE family of tumor antigens is an anti-apoptotic gene that confers resistance to Fas/CD95/APO-1， Interferon-gamma， taxol and gamma-irradiation ［J］. Cancer Biol Ther，2002，1(4):380-387.
Cheung IY， Cheung NK. Detection of microscopic disease: comparing histology， immunocytology， and RT-PCR of tyrosine hydroxylase， GAGE， and MAGE ［J］. Med Pediatr Oncol，2001，36(1):210-212.
篇4
【關鍵詞】 腦;膠質瘤;放射治療;化學治療
Abstract：Objective To prospectively study the survival of adult patients with grade Ⅱ～Ⅳ cerebral gliomas received radiochemotherapy postoperatively. MethodsFrom sept. 1999 to may 2003， 80 adult postoperative patients with grade Ⅱ～Ⅳ cerebral gliomass were treated and pided into two groups randomly，each had 40 cases. One group(RT group) was irradiated with DT50～60 Gy merely and the other (RCT group) combined with chemotherapy(VM26 and MeCCNU) after DT20 Gy and 4～6 cycles of chemotherapy were delivered within 4～6 months. ResultsThe 1， 3， and 5 year survival rate of patients of RCT group was 85.00%、52.50%、30.00% while the survival rate of RT group was 62.50%、27.50%、15.00%， respectively. The difference of the survival rates between two groups was significant（χ2=5.07，P=0.024）. Based on pathological grades，however，it was suggested that only the patients with grade Ⅲ gliomas of RCT group had better prognosis than ones of RT group (χ2=3.96， P=0.047).The similar results were not found in patients with grade Ⅱ or Ⅳ gliomas. ConclusionGiven concurrent radiochemotherapy postoperatively， the survival could be improved in adult patients with grade Ⅲ gliomas. And the data suggested that VM26 combined with MeCCNU should be an effective chemotherapeutic scheme. AS to grade Ⅳ gliomas， more novel chemotherapeutic methods shoud be studied. The patients with grade Ⅱ gliomas needn’t receive chemotherapy besides postoperative radiotherapy.
Key words：Cerebral glioma;Radiotherapy;Chemotherapy
0引言
原發性腦腫瘤中約60%為膠質瘤，腦膠質瘤治療首選手術，但對于病理分級Ⅱ級以上腫瘤，往往由于難以徹底切除而需要輔助放化療，以提高療效。目前，Ⅱ級膠質瘤術后放療后是否需要聯合化療仍有爭論，而Ⅲ、Ⅳ級膠質瘤大多主張術后放化療，但術后放療時機、化療藥物的選擇以及放化療聯合方式尚無定論。1999年9月～2003年5月間我院收治Ⅱ級以上腦膠質瘤術后成人患者80例，給予單純術后放療或同步放化療聯合治療，以觀察不同病理分級腦膠質瘤術后聯合放化療的療效。
1資料和方法
1.1入組條件及分組 ①經手術肉眼全切，或部分切除腫瘤者；②術后病理診斷為膠質瘤Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ級；③Karnofsky評分≥60分；④年齡18周歲以上；⑤無明顯放化療禁忌證且同意接受放化療聯合治療；⑥完成全程治療且資料基本完整；⑦對符合入組條件病例采用信封法，隨機分為兩組：單放組（單純放療組）與聯合組（同步放化療組）。
1.2臨床資料 兩組共80例患者均經手術治療，其臨床資料見表1，經統計分析兩組具有可比性。
表180例患者的一般臨床資料（略）
1.3治療方法 ①單純放療組：均于術后2～4周內開始放療，給予6MV X線局部照射（CT或MRI所示腫瘤病灶水腫區外2～3cm，DT50 Gy后縮至1～2cm）， DT50～60 Gy，25～30次，5～6周，常規分割；②同步放化療組：術后放療時機及方法同單純放療組。同時，于外照射20 Gy后行同步化療，方案均為MV，即VM26(替尼泊甙)200mg/m2，d1～3分3天靜滴、MeCCNU(司莫司汀)100mg/m2，d4～5分兩天口服；VM26每4周重復1次，MeCCNU每8周重復1次，于放療開始后4～6個月內完成4～6周期化療。
1.4隨訪情況 單純放療或同步放化療后，第1年每3個月隨訪一次，第2年起每半年隨訪一次，隨訪至今。單放組與聯合組分別有1例、4例截尾值，總刪失率為6.25%。
1.5統計學方法 數據采用SPSS12.0統計軟件分析。KaplanMeier法計算生存率，LogRank檢驗差異，其余數據為χ2檢驗。
2結果
2.1兩組病例生存情況 兩組總的1、3、5年生存率及中位生存期分別見表2，經LogRank檢驗同步放化療組生存率明顯優于單純放療組(χ2=5.07，P=0.024)，兩組病例生存曲線見圖1。
表2兩組生存情況（略）
圖1兩組病例生存曲線（略）
2.2不同病理分級生存情況 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級腦膠質瘤各自的1、3、5年生存率及中位生存期見表3。經LogRank檢驗，Ⅲ級腦膠質瘤同步放化療的生存率明顯優于單純放療(χ2=3.96，P=0.047)，Ⅱ級、Ⅳ級腦膠質瘤兩種療法的生存率無差異。
表3Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級腦膠質瘤生存率(%)及中位生存期(MST，月)情況（略）
3討論
原發腦膠質瘤按WHO組織學分級Ⅰ、Ⅱ級為低分級膠質瘤，Ⅲ～Ⅳ級為高分級膠質瘤[1]。毛細胞型或Ⅰ級星形細胞瘤行完全/近全切除后可以不作術后放療，更不必行化療。Ⅱ級膠質瘤術后放化療的研究尚無明確定論，但Eyre等[2]的前瞻性隨機研究表明，Ⅱ級膠質瘤術后放化療與單純術后放療比較，并沒有顯示出生存期上的獲益。高分級膠質瘤目前已然趨于常規術后聯合放化療，尤其是膠質母細胞瘤[3]。本文研究的設計為探討成人Ⅱ級以上膠質瘤的術后放化療療效，排除了已有定論的Ⅰ級膠質瘤，同時也排除了未成年患者由于病例數少、放化療劑量耐受力偏低及化療周期偏少可能造成的干擾。本文中術后放療劑量采用國內外常用的DT50～60 Gy，有資料表明[4]，高于60 Gy照射不僅毒性反應較大，甚至生存率反而降低。本文結果顯示，成人Ⅱ級以上膠質瘤的術后同步放化療1、3、5年生存率優于術后單純放療，從總體上看術后同步放化療可以提高生存。若按不同病理分級進行比較，Ⅲ級腦膠質瘤術后同步放化療的生存率明顯優于術后單純放療，而對于Ⅱ級、Ⅳ級腦膠質瘤兩種療法的生存率無差異。本文Ⅱ級腦膠質瘤術后放化療未取得生存改善，與上述Eyre等人的報道一致，提示可能不必給予放化療聯合治療，或者需進一步尋找更為敏感的藥物與方案；本文Ⅳ級腦膠質瘤的術后放化療療效未提高可能與所采用的化療方法有關。Ⅳ級腦膠質瘤（膠質母細胞瘤）是成人最常見的原發腦腫瘤，術后放化療可提高療效，但是生存期仍然很短。近年膠質母細胞瘤放化療的主要進展是EORT2004年發表的放療聯合TMZ（temozolomide）的Ⅲ期研究[5]結果：573例膠質母細胞瘤隨機分成標準放療組與聯合組（放療+放療中每天TMZ化療，然后續以最多6周期的TMZ輔助化療），結果顯示中位生存期為聯合組15個月、放療組12個月（P
【參考文獻】
［1］Shaw EG， Tatter SB， Lesser GJ， et al. Current Controversies in the radiotherapeutic management of adult lowgrade glioma[J]. Semin Oncol， 2004，31(3):653655.
[2]Eyre HJ， Crowley JJ， Townsend JJ， et al. A randomized trial of radiotherapy versus radiotherapy plus CCNU for incompletely resected lowgrade gliomas: a Southwestern Oncology Group Study[J]. J Neurosurg， 1993，78(3):909912.
[3]顧科，張軍寧.腦膠質瘤放化療研究進展[J].實用癌癥雜志，2005，20（6）：665667.
[4]秦德興，墨浩，歐廣飛，等.腦膠質母細胞瘤放化療療效觀察[J].中華腫瘤雜志，2001，23(1):168169.
[5]Stupp R， Mason WP， Van Den Bent MJ， et al. Concomitant and adjuvant temozolomide(TMZ) and radiotherapy(RT) for newly diagnosed glioblastoma multiforme(GBM): conclusive results of a randomized phase Ⅲ trial by the EORT(Brain & RT Groups and NCIC Clinical Trials Group)[J]. J Clin Oncol， 2004，22(Suppl 145):26.
篇5
2003年～2014年我該院經手術切除、病理證實的中樞神經系統腫瘤標本1000例。所有標本均經4%甲醛固定，石蠟包埋，制成4μm的組織切片，HE染色。由兩位病理專家經光鏡初檢后，對部分疑難病例進一步作免疫組織化學染色，按2007年WHO中樞神經系統腫瘤新分類并結合臨床作出病理診斷。
2結果
2.1神經上皮組織腫瘤508例神經上皮組織腫瘤中各亞型分類情況。
2.1.1星形細胞腫瘤
包括九小類共390例，約占神經上皮組織腫瘤的76.8%。其中①毛細胞型星形細胞瘤共計16例，年齡4～41歲，平均18.63歲，腫瘤位于幕下者12例，占75%。②多形性黃色瘤型星形細胞瘤：2例，男、女各1例，平均年齡22.5歲，腫瘤位于頂葉和顳頂葉。③彌漫性星形細胞瘤：共計140例，男：女約為1.63：1.00，平均年齡36.96歲，＜40歲59例，占65.56%，腫瘤位于幕上82例，占91.11%。④間變性星形細胞瘤、膠質母細胞瘤各141例，（各占31.38%）。間變性星形細胞瘤、膠質母細胞瘤構成比在各個年齡段的分布不相同，差異有統計學意義，30歲以后發病人數逐漸增多，呈上升趨勢。
2.1.2少突膠質細胞腫瘤
66例，（占13.0%），平均年齡36.9歲，間變性少突膠質細胞瘤26例，平均年齡40.19歲，＞40歲者14例，占53.85%，2.1.3少突-星形細胞腫瘤49例，（占9.6%）。其中少突-星形細胞瘤38例，平均年齡41.90歲，＞40歲者27例，占71.05%，間變性少突-星形細胞瘤11例，平均年齡47.2歲。＞40歲者6例，占54.55%。
2.1.3腦膜腫瘤
共492例（占49.2%），腦膜皮細胞腫瘤共432例，占87.8%，其中良性各型腦膜瘤404例，占92.87%，不典型腦膜瘤25例，間變性腦膜瘤6例。女：男約為2.18：1.00。腦膜瘤男性和女性總體分布不同，差異有統計學意義，女性對于男性。其他腦膜相關的腫瘤血管母細胞瘤44例，位于小腦者36例，占86.36%。
3討論
按照2007WHO中樞神經系統腫瘤新分類重新分類后，本組1000例病例中神經上皮腫瘤仍居首位，占全部中樞神經系統腫瘤的50.8%，高于文獻報道37.64％。其中星形細胞腫瘤是起源于星形膠質細胞的腫瘤，是神經上皮腫瘤中最常見的組織學類型，占神經上皮腫瘤的76.8%，高于國內外文獻報道58.93%～60%。少突膠質細胞瘤是顱內起源于少突膠質細胞的腫瘤，是膠質瘤的一種獨立類型，占神經上皮腫瘤的13.0%，與文獻報道的結果接近。腦膜瘤居第二位，占中樞神經系統腫瘤的49.2%，高于文獻報道34.64%～38%。本組病例的中樞神經系統腫瘤發病部位以幕上占優勢。幕下最常見的部位是小腦。小腦好發腫瘤共36例，主要包括毛細胞型星形細胞瘤18例，占50.0%；腦膜瘤18例，占50.0%。了解和掌握各種腫瘤的好發部位，為以后的工作提供幫助和指導。通過1000例中樞神經系統腫瘤復習，對2007年版WHO中樞神經系統腫瘤分類的新認識，與2000年WHO關于中樞神經系統腫瘤分類相比，2007年版WHO中樞神經系統腫瘤分類對各個腫瘤的發病率、患者的年齡和性別分布、部位、臨床表現、影像學特點、大體和組織病理學形態、免疫標記、細胞增殖狀況、遺傳學和分子改變、預后因素進行了細致的修訂和更新，提供了大量的信息。對部分腫瘤的WHO的分級進行了修訂，如2007年WHO中樞神經系統腫瘤分類標準“小腦脂肪神經細胞瘤”由原來的WHOⅠ級變為WHOⅡ級。有文獻報道，該腫瘤復發率約為50％，一般進展較為緩慢，偶有較快復發者。同時增加了有關遺傳學研究進展，如血管母細胞瘤，免疫組織化學標記α-inhibin和D-240對其診斷及鑒別診斷有一定的意義。間變性少突膠質細胞瘤的定義中增加了1p和19q雜合子缺失。本組病例雖然未見小腦脂肪神經細胞瘤，但在2007年版WHO中樞神經系統腫瘤分類中對其預后的變化值得注意。
4總結
篇6
關鍵詞：殼多糖酶3樣蛋白1 癌癥 應用價值 腫瘤標志物
殼多糖酶3樣蛋白1(chitinase-3-like protein 1,CHI3L1）從屬于糖苷水解酶18基因家族，是一種分泌型糖蛋白，分子量約為40 kDa，具有碳水化合物結合域，有類似凝集素的作用，在不同物種均有表達并發揮重要的生物學作用[1]。在人體內多種細胞可表達CHI3L1，包括巨噬細胞、中性粒細胞、軟骨細胞、滑膜細胞、成骨細胞和血管平滑肌細胞等，但對于其配體及其特性仍有待探索[2-4]。有研究表明，CHI3L1與癌癥的發生發展密切相關，其可通過調節一些生物過程，包括但不限于氧化損傷反應，細胞凋亡，Th1/Th2炎癥平衡和M2巨噬細胞分化等來發揮作用[5-6]。近年來，有關CHI3L1與癌癥關系的研究逐年增多。
CHI3L1有結合多個受體的能力，可參與多種細胞反應[7]。如，CHI3L1可以與晚期糖基化終產物受體（receptor of advanced glycation endproducts,RAGE）、白細胞介素-13受體α2鏈（interleukin-13 receptorα2chain,IL-13Rα2）受體結合，誘導炎性小體激活，細胞凋亡，癌變和腫瘤血管生成[8]，在免疫應答、炎癥和細胞外基質組成等方面都有重要的作用，可以調節腫瘤微環境影響腫瘤的生長、轉移和對治療的反應等。因此，有研究者推薦CHI3L1可作為一種新的腫瘤標志物，應用于膠質母細胞瘤、骨肉瘤、結直腸癌、肺腺癌、乳腺癌和宮頸癌等[9-12]。
1 CHI3L1在癌癥發展中的作用機制
CHI3L1可能通過免疫應答和細胞因子來影響癌癥的生長。研究表明，T細胞中CHI3L1的表達降低會激活Th1反應并增加γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2）的表達，從而抑制肺轉移[6]。在胃癌和乳腺癌中，M2巨噬細胞分泌的CHI3L1可以激活IL-13Rα2并激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信號通路，從而促進與癌癥進展相關的金屬蛋白酶基因的表達[13]。
另有研究表明，CHI3L1相關信號通路與癌癥發展直接相關。在膽管癌細胞系中，CHI3L1通過蛋白激酶B(protein kinase B,Akt）/細胞外調節蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinases,ERK）介導途徑，促進腫瘤生長和遷移[14]。下調CHI3L1的表達可以降低前列腺癌侵襲和轉移的發生率，相反其過表達會增加細胞錨定非依賴性生長能力，導致更多侵襲和轉移發生[15]。
氧化應激也可能是CHI3L1影響癌癥進展的一種潛在機制。Ma等[16]研究表明，CHI3L1可以通過增加活性氧和氧化性DNA損傷，促進結腸炎相關癌進展。
此外，CHI3L1在癌癥的血管生成和腫瘤微環境的調節中具有促進作用。癌癥相關成纖維細胞分泌的CHI3L1可以介導乳腺癌的生長和轉移[17]。CHI3L1還可能通過使機體產生免疫抑制微環境來誘導癌癥發展。如，CHI3L1可以調節2型免疫，包括促進巨噬細胞募集和轉變，從而使腫瘤進展和轉移[17]。突變型CHI3L1的表達會減少乳腺癌細胞生長和血管形成[18]。此外，在人膠質母細胞瘤的內皮細胞血管生成和腫瘤特征形成方面，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）可能與CHI3L1有協同作用[19]。有研究還發現CHI3L1在宮頸癌患者中可誘導血管生成和血管生成擬態形成[18]。而在廣泛期小細胞肺癌患者的循環腫瘤細胞中，CHI3L1可通過對巨噬細胞和炎癥因子的調節，介導腫瘤的侵襲和進展[20]。在神經膠質瘤中，茴香霉素誘導的CHI3L1表達降低可以使癌癥侵襲性特征減弱[21]。此外，信號傳導與轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）抑制劑可調節CHI3L1表達來抑制膠質母細胞瘤細胞系的生長[22]。
2 人類癌癥中CHI3L1的表達情況
CHI3L1在多種癌癥患者組織或血漿中的表達增加。Wang等[23]報道過在非小細胞肺癌組織中，CHI3L1的表達顯著上調。有研究者建議將其作為一種預后不良的腫瘤標志物。在人類膠質母細胞瘤患者中，CHI3L1表達水平較高的生存率較差[19]。最近的一項研究表明，在腦室下區Ⅱ型膠質母細胞瘤中CHI3L1的表達率為58%(77個樣本中有45例）[24]。在人星形細胞瘤組織中CHI3L1也為高表達水平[12]。在人狀甲狀腺癌組織中CHI3L1也表達增加，且其表達水平與腫瘤大小、淋巴結轉移和侵襲有關[25]。在黑色素瘤患者中CHI3L1表達與預后不良相關，在這個研究中值得注意的是，腫瘤相關巨噬細胞表達CHI3L1的水平顯著高于黑色素瘤細胞[26]。在膽管癌患者中血清CHI3L1升高往往意味著存活期變短，但癌細胞本身僅表達低水平CHI3L1[14]。CHI3L1在早期子宮內膜癌中也有表達，并推薦作為高危患者的預后標志物[27]。在結腸直腸癌患者中常可檢測到CHI3L1，但在健康個體的結腸中很少有CHI3L1的表達，Johansen等[28]推薦其作為預測患結腸直腸癌風險的生物標志物。
與之前提到的研究報道結果相反，在Thorn等[29]的研究中，腫瘤細胞/基質CHI3L1表達高比值與骨肉瘤患者較長的總體生存成正相關。另有研究表明，血清學CHI3L1與發生第二原發癌的風險無顯著相關性[30]。這些結果表明CHI3L1在不同腫瘤細胞和微環境中的表達不盡相同。
因此，CHI3L1與腫瘤不良預后之間的關系仍沒有定論，亟需進一步研究CHI3L1表達水平與癌癥預后的相關性。
3 癌癥發展中CHI3L1相關的信號通路
CHI3L1具有調節癌癥微環境和免疫應答的作用。有研究表明CHI3L1在Th2細胞中顯著增高，調節多種細胞因子表達，包括IL-2、IFN-γ和IL-4[6]。
血管生成是CHI3L1影響癌癥進程的另一可能機制。CHI3L1通過激活粘著斑激酶（focal adhesion kinase,FAK）和ERK-1/ERK-2活性從而使VEGF和血管生成增加[19]。特別是膜受體syndecan-1和整合素αvβ5作為觸發分子引發CHI3L1信號傳導級聯反應。CHI3L1與RAGE結合并誘導癌細胞增殖，其中ERK1/2-MAPK途徑在RAGE-CHI3L1下游信號級聯反應中起作用[19]。
已發現CHI3L1在膠質母細胞瘤衍生的細胞系U87和內皮細胞中直接誘導VEGF和VEGF受體2的表達[19,31]。還有研究表明，在膠質母細胞瘤患者中腫瘤血管穩定性和通透性與CHI3L1表達相關[32]。
此外，CHI3L1可使U87細胞中磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinae,PI3K)-AKT途徑激活[19,31]，并能與巨噬細胞中的IL-13Rα2結合[7]。這些信號傳導途徑能夠增強射線抗性減少腫瘤細胞死亡，并且在黑素瘤肺轉移中起到重要作用[19,31]。
CHI3L1在小細胞肺癌循環腫瘤細胞中高表達，有報道顯示，通過上調上游刺激因子-1(upstream stimulatory factor 1,USF1）使CHI3L1表達減少可以抑制肺癌轉移[33]。在人成纖維細胞中，CHI3L1有類胰島素樣生長因子-1的作用，能增加基質金屬蛋白酶-1的表達和細胞外基質重塑[34]。這些研究表明CHI3L1可通過血管生成和炎癥相關的信號傳導途徑調節腫瘤微環境和基質反應性。
4 CHI3L1用于治療癌癥的研究
依據相關研究結果，CHI3L1有希望成為治療癌癥的新靶點。已證實，咖啡因可通過調節氧化應激來抑制CHI3L1，減少結腸炎相關癌的腫瘤進展[16]。咖啡因通過抑制CHI3L1/AKT和PI3K信號通路發揮對炎癥性腸病的保護作用[35]。此外，通過對CHI3L1的抑制作用，咖啡因可減少氧化造成的DNA損傷。因此，有研究者建議將CHI3L1作為結腸炎相關癌的治療靶點。在膠質母細胞瘤患者中，CHI3L1的表達下調可增加患者對PI3K/AKT抑制劑的敏感性[36]。CHI3L1的另一種抑制劑茶堿，也被證實具有抗腫瘤活性。茶堿可使細胞周期G1期阻滯和血管生成素-2的下調，從而抑制人直腸癌細胞的增殖[37]。
在Chiang等[38]的研究中，CHI3L1通過調節一種特殊的蛋白質表達干擾紫杉醇的抗腫瘤作用，減少人卵巢癌細胞的凋亡。在腦腫瘤模型中，抗CHI3L1抗體聯合放射治療，是抑制腫瘤血管形成和進展的協同治療方法[31]。這些研究表明，CHI3L1是一個治療耐藥性癌癥的潛在靶點。
CHI3L1靶向治療用于抑制腫瘤轉移方面，目前已有不少研究。在肺癌轉移中，CHI3L1與小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA）結合后可顯著增強抗腫瘤免疫力，如可增強Th1和細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic lymphocyte,CTL）的免疫應答和抑制黑素瘤肺轉移[6]。另一項研究報道顯示，CHI3L1與乳腺癌轉移相關[39]。甲殼素[β-（1-4）-聚-N-乙酰基D-葡糖胺]可通過產生IFN-γ和減少趨化因子2和基質金屬蛋白酶9表達來阻斷CHI3L1的作用并抑制乳腺癌的轉移。上述研究表明，CHI3L1誘導的血管生成與癌細胞抗藥（射線）性相關。還有研究表明，CHI3L1的下調減少了肺腫瘤的發展和轉移[33]。
5 小結
癌癥作為21世紀人類的主要死亡原因之一，現代醫學一直在尋找治療癌癥的有效方法。而CHI3L1因其在免疫應答、炎癥和細胞外基質組成等方面的重要作用，對腫瘤的生長、轉移和對治療的反應等都有重要影響，有希望成為治療癌癥的一個重要靶點，用于抑制腫瘤進展、轉移等方面。針對CHI3L1的新型治療方法或將為癌癥的治療開辟一條新的道路。
參考文獻
[1]Hussain M,Wilson JB.New paralogues and revised time line in the expansion of the vertebrate GH18 family[J].J Mol Evol,2013,76(4):240-260.
[2]Kognole AA,Payne CM.Inhibition of mammalian glycoprotein YKL-40:IDENTIFICATION OF THE PHYSIOLOGICAL LIGAND[J].J Biol Chem,2017,292(7):2624-2636.
[3]Sanchez C,Mazzucchelli G,Lambert C,et al.Comparison of secretome from osteoblasts derived from sclerotic versus non-sclerotic subchondral bone in OA:A pilot study[J].PLoS One,2018,13(3):e0194591.
[4]Shao R.YKL-40 acts as an angiogenic factor to promote tumor angiogenesis[J].Front Physiol,2013,4:122.
[5]Chen Y,Zhang S,Cao J,et al.Shrimp antiviral mja-miR-35targets CHI3L1 in human M2 macrophages and suppresses breast cancer metastasis[J].Front Immunol,2018,9:2071.
[6]Kim DH,Park HJ,Lim S,et al.Regulation of chitinase-3-like-1 in T cell elicits Th1 and cytotoxic responses to inhibit lung metastasis[J].Nat Commun,2018,9(1):503.
[7]He CH,Lee CG,Dela Cruz CS,et al.Chitinase 3-like 1 regulates cellular and tissue responses via IL-13 receptorα2[J].Cell Rep,2013,4(4):830-841.
[8]Subramaniam R,Mizoguchi A,Mizoguchi E.Mechanistic roles of epithelial and immune cell signaling during the development of colitis-associated cancer[J].Cancer Res Front,2016,2(1):1-21.
[9]Fuksiewicz M,Kotowicz B,Rutkowski A,et al.The assessment of clinical usage and prognostic value of YKL-40 serum levels in patients with rectal cancer without distant metastasis[J].Technol Cancer Res Treat,2018,17:1533033818765209.
[10]Mitsuhashi A,Matsui H,Usui H,et al.Serum YKL-40 as a marker for cervical adenocarcinoma[J].Ann Oncol,2009,20(1):71-77.
[11]Rusak A,Jablonska K,Piotrowska A,et al.The role of CHI3L1expression in angiogenesis in invasive ductal breast carcinoma[J].Anticancer Res,2018,38(6):3357-3366.
[12]Steponaitis G,Skiriute D,Kazlauskas A,et al.High CHI3L1expression is associated with glioma patient survival[J].Diagn Pathol,2016,11:42
[13]Chen YL,Zhang SY,Wang QZ,et al.Tumor-recruited M2macrophages promote gastric and breast cancer metastasis via M2 macrophage-secreted CHI3L1 protein[J].J Hematol Oncol,2017,10(1):36
[14]Thongsom S,Chaocharoen W,Silsirivanit A,et al.YKL-40/chitinase-3-like protein 1 is associated with poor prognosis and promotes cell growth and migration of cholangiocarcinoma[J].Tumor Biol,2016,37(7):9451-9463.
[15]Jeet V,Tevz G,Lehman M,et al.Elevated YKL40 is associated with advanced prostate cancer(PCa)and positively regulates invasion and migration of PCa cells[J].Endocr Relat Cancer,2014,21(5):723-737.
[16]Ma JY,Li RH,Huang K,et al.Increased expression and possible role of chitinase 3-like-1 in a colitis-associated carcinoma model[J].World J Gastroenterol,2014,20(42):15 736-15 744.
[17]Cohen N,Shani O,Raz Y,et al.Fibroblasts drive an immunosuppressive and growth-promoting microenvironment in breast cancer via secretion of Chitinase 3-like 1[J].Oncogene,2017,36(31):4457-4468.
[18]Ngernyuang N,Shao R,Suwannarurk K,et al.Chitinase 3like 1(CHI3L1)promotes vasculogenic mimicry formation in cervical cancer[J].Pathology,2018,50(3):293-297.
[19]Francescone RA,Scully S,Faibish M,et al.Role of YKL-40 in the angiogenesis, radioresistance, and progression of glioblastoma[J].J Biol Chem,2011,286(17):15 332-15 343.
[20]Hamilton G,Rath B.Circulating tumor cell interactions with macrophages:implications for biology and treatment[J].Transl Lung Cancer Res,2017,6(4):418-430.
[21]Heiland DH,Ferrarese R,Claus R,et al.c-Jun-N-terminal phosphorylation regulates DNMT1 expression and genome wide methylation in gliomas[J].Oncotarget,2017,8(4):6940-6954.
[22]Miyata H,Ashizawa T,Iizuka A,et al.Combination of a STAT3 inhibitor and an mTOR inhibitor against a temozolomide-resistant glioblastoma cell line[J].Cancer Genomics Proteomics,2017,14(1):83-91.
[23]Wang XW,Cai CL,Xu JM,et al.Increased expression of chitinase 3-like 1 is a prognosis marker for non-small cell lung cancer correlated with tumor angiogenesis[J].Tumor Biol,2015,36(2):901-907.
[24]Batista K,Costa B,Pablo I,et al.Analysis of Olig2 and YKL-40 expression:a clinicopathological/immunohistochemical study for the distinction between subventricular zoneⅡandⅢglioblastomas[J].Folia Neuropathol,2016,54(1):31-39.
[25]Luo DY,Chen HB,Lu PH,et al.CHI3L1 overexpression is associated with metastasis and is an indicator of poor prognosis in papillary thyroid carcinoma[J].Cancer Biomark,2017,18(3):273-284.
[26]Krogh M,Christensen I,Bouwhuis M,et al.Prognostic and predictive value of YKL-40 in stage IIB-III melanoma[J].Melanoma Res,2016,26(4):367-376.
[27]Kemik P,Saatli B,Yildirim N,et al.Diagnostic and prognostic values of preoperative serum levels of YKL-40,HE-4and DKK-3 in endometrial cancer[J].Gynecol Oncol,2016,140(1):64-69.
[28]Johansen JS,Christensen IJ,Jorgensen LN,et al.Serum YKL-40 in risk assessment for colorectal cancer:a prospective study of 4,496 subjects at risk of colorectal cancer[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2015,24(3):621-626.
[29]Thorn AP,Daugaard S,Christensen LH,et al.YKL-40 protein in osteosarcoma tumor tissue[J].APMIS,2016,124(6):453-461.
[30]Hvolris MH,Piper TB,Hammer E,et al.Increased serological cancer-associated biomarker levels at large bowel endoscopy and risk of subsequent primary cancer[J].Scand J Gastroenterol,2016,51(7):860-865.
[31]Faibish M,Francescone R,Bentley B,et al.A YKL-40-neutralizing antibody blocks tumor angiogenesis and progression:a potential therapeutic agent in cancers[J].Mol Cancer Ther,2011,10(5):742-751.
[32]Pinet S,Bessette B,Vedrenne N,et al.TrkB-containing exosomes promote the transfer of glioblastoma aggressiveness to YKL-40-inactivated glioblastoma cells[J].Oncotarget,2016,7(31):50 349-50 364.
[33]Kim KC,Yun J,Son DJ,et al.Suppression of metastasis through inhibition of chitinase 3-like 1 expression by miR-125a-3p-mediated up-regulation of USF1[J].Theranostics,2018,8(16):4409-4428.
[34]Salvatore V,Focaroli S,Teti G,et al.Changes in the gene expression of co-cultured human fibroblast cells and osteosarcoma cells:the role of microenvironment[J].Oncotarget,2015,6(30):28 988-28 998.
[35]Lee IA,Low D,Kamba A,et al.Oral caffeine administration ameliorates acute colitis by suppressing chitinase 3-like 1expression in intestinal epithelial cells[J].J Gastroenterol,2014,49(8):1206-1216.
[36]Wang YB,Wong CW,Yan MF,et al.Differential regulation of the pro-inflammatory biomarker,YKL-40/CHI3L1,by PTEN/Phosphoinositide 3-kinase and JAK2/STAT3 pathways in glioblastoma[J].Cancer Lett,2018,429:54-65.
[37]Peng H,Su Q,Lin ZC,et al.Potential suppressive effects of theophylline on human rectal cancer SW480 cells in vitro by inhibiting YKL-40 expression[J].Oncol Lett,2018,15(5):7403-7408.
篇7
【關鍵詞】 腦惡性膠質瘤； 替莫唑胺； 外放射； 安全性
中圖分類號 R739.41 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2016）4-0017-02
doi：10.14033/ki.cfmr.2016.4.009
腦膠質瘤為中樞神經系統常見腫瘤，發病率約占原發性顱內腫瘤的50%，其中惡性膠質瘤占膠質瘤的80%以上[1]。腦膠質瘤具有較高的死亡率和復發率，平均生存期約12個月，嚴重威脅著患者的生命健康和生活質量[2]。本文采用替莫唑胺聯合外放射對腦惡性膠質瘤患者進行治療，取得良好效果，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2010年6月-2013年3月筆者所在醫院收治的74例腦惡性膠質瘤患者，排除嚴重肝腎功能損害者、妊娠期或哺乳期婦女，74例患者術后經病理組織學診斷為腦惡性膠質瘤。將其隨機分為兩組，觀察組37例，男20例，女17例，年齡18～69歲，平均（42.7±6.1）歲；間變性星形細胞瘤22例，膠質母細胞瘤15例；腫瘤直徑3～7 cm，平均（4.1±1.3）cm。對照組37例，男18例，女19例，年齡19～66歲，平均（41.3±7.5）歲；間變性星形細胞瘤24例，膠質母細胞瘤13例；腫瘤直徑2～6 cm，平均（3.9±1.5）cm。兩組患者的年齡、性別、疾病類型及腫瘤大小等方面比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
所有患者均給予外放射治療，采用常規分割，2 Gy/d，5 d/周，6周為一周期，總劑量為60 Gy；觀察組在此基礎上聯合使用替莫唑胺，于外放射治療2 h前口服替莫唑胺膠囊100 mg/（m2?d），在第1天化療前30 min給予100 ml鹽酸格拉司瓊葡萄糖注射液，靜滴，以減輕胃腸道反應。
1.3 觀察指標與療效判定標準
比較兩組臨床有效率、控制率、不同時期存活率及惡心嘔吐、血小板減少、白細胞下降等不良反應發生情況。療效判定標準：完全緩解：可見病灶完全消失，且維持4周以上；部分緩解：病灶體積縮小≥50%，并維持4周以上；穩定：病灶體積縮小
1.4 統計學處理
采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。P
2 結果
2.1 兩組治療效果比較
觀察組末次治療后有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（字2=5.4094，P
2.2 兩組不同時期存活情況比較
觀察組1、2、3年存活率分別為67.6%、48.7%、35.1%，對照組分別為43.2%、24.3%、13.5%，兩組比較差異均有統計學意義（P
2.3 兩組不良反應發生情況比較
觀察組惡心嘔吐、血小板減少、白細胞下降發生例數均少于對照組，兩組比較差異均有統計學意義（P
3 討論
腦惡性膠質瘤呈浸潤性生長，生長速度快，常侵犯大腦的重要功能和解剖區域，臨床治療方法有外科手術切除、化療、放射治療等[5]。替莫唑胺是咪唑四嗪類藥物，為第二代烷化劑類抗腫瘤藥物，經非酶催化水解為活性產物5-咪唑-4-酰胺和替莫唑胺酸代謝物，5-咪唑-4-酰胺可分解為5-氨基-咪唑-4-酰胺與重氮甲烷，其可有效通過患者的血腦屏障，從而達到腦膠質瘤術后化療的目的，同時該藥具有口服吸收迅速、生物利用度高等優點，已成為NCCN指南推薦的應用于惡性腦膠質瘤的首選藥物[6-7]。重氮甲烷通過對DNA的甲基化作用于腫瘤細胞的核酸、蛋白質及肽親核區，起到抗腫瘤活性作用。同時，替莫唑胺具有放療增敏性，與外放射療法有協同效應，可降低耐藥性，延長患者的生命[8-9]。
本研究采用替莫唑胺聯合外放射治療術后腦惡性膠質瘤患者，末次治療后臨床有效率、控制率分別為64.9%、86.5%，均高于采用外放射治療的對照組，兩組比較差異均有統計學意義（P
總之，腦惡性膠質瘤術后使用替莫唑胺聯合外放射進行治療，臨床效果較好，不良反應較少，可提高患者生存率，值得臨床推廣。
參考文獻
[1]武新虎，朱錫旭，沈澤天，等.替莫唑胺治療復發性惡性腦膠質瘤療效[J].江蘇醫藥，2012，38（7）：788-790.
[2]王孝深，胡超蘇，何霞云，等.惡性膠質瘤常規放療與三維適形放療的療效比較[J].腫瘤，2008，28（12）：1069-1073.
[3]狄淬礪，馬曉東，許百男，等.放療同步替莫唑胺化療治療惡性膠質瘤臨床觀察[J].軍醫進修學院學報，2010，31（6）：551-554.
[4]潘永，要潔，馮威健，等.替莫唑胺應用于腦惡性膠質瘤的研究現狀[J].山東醫藥，2012，52（12）：96-100.
[5]王躍偉，劉建波，李會榮，等.腦惡性膠質瘤術后適形放療聯合不同形式化療的臨床觀察[J].鄭州大學學報（醫學版），2012，43（7）：367-370.
[6]李荔榮，趙建偉，胡昌辰，等.福莫司汀化療聯合立體定向放射治療腦膠質瘤的臨床療效觀察[J].中外醫學研究，2013，11（23）：19.
[7]何景揚，林瑞藹.惡性膠質瘤手術后放療的臨床療效及預后影響因素[J].中外醫學研究，2012，10（21）：26-27.
[8] Stupp R， Hegi M E，Mason W P，et al.Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomized phase Ⅲ study：5-year analysis of the EORTCNCIC trial[J].Lancet Oncol，2009，10（5）：459-466.
篇8
【關鍵詞】 顯微手術；膠質瘤；島葉
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.06.049 文章編號：1004-7484（2013）-06-2909-02
島葉膠質瘤是一種原發于島葉，且可累及相鄰額葉、顳葉以及深部基底節區的膠質瘤。病灶部位較為隱匿，且臨床癥狀多表現輕微，當瘤體體積較大時，容易包繞側裂區的血管，還可侵及相鄰的重要神經結構，因此手術治療難度較大，且容易發生并發癥。我院對葉膠質瘤患者采用翼點入路顯微鏡手術進行治療，取得了滿意的療效，現總結報道如下：
1 資料與方法
1.1 一般資料 選取2010年3月至2012年9月期間，我院收治的島葉膠質瘤患者共18例，其中，男13例，女5例；年齡16-57歲，平均（35.5±3.8）歲；瘤體直徑3-6cm，平均（4.5±1.4）cm。10例患者腫瘤位于左側，8例位于右側。13例因癲癇起病，5例因嚴重頭痛或者對側肢體欠靈活而就診。經查體明確5例患者側在對側肢體輕癱。
1.2 方法 患者均接受氣管插管全麻，進行額顳開顱并經翼點入路，直接打開硬腦膜，以暴露外側裂。于顯微鏡直視下進行側裂池解剖，將腦脊液放出。然后打開側裂池，尋找到腫瘤以后，先進行瘤體內部切除，然后沿瘤體的邊沿將瘤體與顥葉、額葉的黏連分離，將瘤體充分切除，徹底止血以后常規關顱。手術后視患者情況予以抗生素、脫水藥物以及抗癲癇藥物進行治療。術后1個月進行常規放療。
2 結 果
2.1 手術療效 經顯微手術治療后，12例患者腫瘤近全切除，6例患者次全切除，無死亡例，術后3例患者腫瘤對側肢體發生肌力下降，另有1例左側腫瘤患者發生了運動性失語癥，予以擴血管藥物治療以后癥狀明顯改善或者消失，其余患者均未出現肢體活動障礙以及失語癥等。
2.2 術后病理診斷 經術后病理診斷證實，11例為星型細胞瘤，4例為間變性星型細胞瘤，另3例為多型性膠質母細胞瘤。所有患者均接受術后隨訪，隨訪時間為6-12月，其中1例多型性膠質母細胞瘤患者術后6個月內復發，擇期再次手術后痊愈，其余患者經顱腦CT或者MRI檢查，均未見復發，均正常生活。
3 討 論
目前治療腦膠質瘤的首選方式是進行手術切除治療，相關研究表明，腦膠質瘤患者經廣泛切除以后能夠獲得較長的生存期，尤其是積極進行手術切除能夠有效提高膠質瘤級別較低患者的生活質量以及生存期。有研究認為，全切除或者次全切除腫瘤相比于單純活檢更具生存優勢。
島葉膠質瘤是一種位于外側裂深部的腫瘤，瘤體所處的位置較深，且多被額顳葉所覆蓋，瘤體大多為低密度的惡性膠質瘤。由于額葉的后下方為運動性語言中樞，當受到創傷后可導致運動性失語；而顳上回后部屬于聽覺性語言中樞，受到損傷后可引發感覺性失語。傳統切除手術是經顳葉或者額葉將腫瘤切除，手術視野較小，切除范圍嚴重受限，因而很容易造成正常腦組織以及血管受損，手術后可出現嚴重并發癥，嚴重影響手術效果及患者的康復。
經翼點入路將瘤體切除，利用顯微鏡直視下將側裂池蛛網膜分離，并逐漸將額顳葉腦組織分開，通常不需要對正常腦組織進行過度牽拉即可充分暴露腫瘤。該術式入路離腫瘤較近，能夠快速阻斷腫瘤的血供，且對于正常腦組織的牽拉較輕，可有效切除腫瘤，并發癥較少，是一種安全有效的方式。
手術切除島葉膠質瘤時，由于腦組織功能區直接受損或者側裂血管發生閉塞、痙攣甚至斷裂等，均將引發偏癱或者失語癥等術后并發癥。因此，術前應熟練掌握腦對側裂區的解剖知識，術中精確應用顯微鏡技術。手術中解剖外側裂，有效分開額葉顳葉，并充分暴露腫瘤是手術成功的關鍵，應注意避免過度牽拉顳葉及額葉。同時，應注意保護患者的側裂血管，嚴密保護側裂靜脈、動脈及其分支等。術中可采用棉片浸罌粟堿常規濕敷血管，以免發生血管痙攣。在充分暴露腫瘤以后，應先將瘤體內部分塊切除，使其充分減壓，然后再沿瘤體邊界將腫瘤徹底分離、切除。由于腫瘤組織以及正常腦組織中常分布水腫區，僅憑肉眼很難分辨瘤體邊界。采用顯微鏡技術視野清晰，可實現腫瘤全切且不損傷患者的正常腦組織。本研究發現，在顯微鏡下島葉膠質瘤尤其是低級別膠質瘤的邊界清晰可見，便于全切。本組11例患者為星型細胞瘤，均實現了全切，術后未發現嚴重并發癥。
總之，經翼點入路顯微鏡下手術切除島葉膠質瘤，入路切除方式非常符合腦組織的解剖結構，能夠清楚地分辨出瘤體邊界，并最大限度地將瘤體切除，且不損傷正常腦組織以及重要血管，可有效減少手術副損傷，術后并發癥少，因而可改善患者的生存質量，并延長生存期，是一種安全有效的術式，值得推廣應用。
參考文獻
[1] 王，馮富強，冀培剛，等.術中超聲引導下島葉膠質瘤的顯微外科手術治療[J].實用腫瘤學雜志，2012，26（5）：458-460.
篇9
腦膠質瘤是醫學治療的難點之一，手術切除腫瘤不僅難度大，而且容易復發［1,2］。放療和化療對術后殘存的腫瘤細胞雖有一定的清除作用，但療效均不理想。神經干細胞的出現，為膠質瘤的治療帶來了新的希望。意大利米蘭神經科學家Finocchiaro博士的最新研究證實，中樞神經系統的神經干細胞是治療腦神經膠質瘤的有效手段［3］。
1 干細胞
干細胞的研究始于60年代，由加拿大科學家恩尼斯特•莫科洛克和詹姆士•堤爾提出的［4］。干細胞(Stem Cell)是一種未充分分化，尚不成熟的細胞，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，醫學界稱之為“萬用細胞”。干細胞是一類具有自我更新和分化潛能的細胞。
2 干細胞分類
2.1 根據來源不同分類 干細胞根據來源不同分為胚胎干細胞和成體干細胞。
2.2 按能力分類 干細胞按能力可以分為以下四類：全能干細胞、萬能干細胞、多能干細胞和專一性干細胞。
2.3 人體干細胞分類 全功能干細胞和多功能干細胞。
2.4 神經干細胞 關于神經干細胞的研究起步較晚，直至90年代初，Reynolds等才從成年小鼠腦紋狀體分離出能在體外不斷分裂增殖、具有多種分化潛能的細胞群，并正式提出了“神經干細胞(neural stem cells，NSCs)”的概念［5］。神經干細胞是干細胞的一種，是一種具有終身自我更新能力的細胞，其子細胞能分化產生神經系統的各類細胞，干細胞經過不對稱分裂產生一個祖細胞和另一個干細胞，祖細胞具有有限的自我更新能力，并自發分化產生成神經元細胞和成膠質細胞等，從而生成神經元及神經膠質細胞。由于分離神經干細胞所需的胎兒腦組織較難取材，加之胚胎細胞研究的爭議尚未平息，因此神經干細胞的研究仍處于初級階段。
2.4.1 神經干細胞的特征
2.4.1.1 有增殖能力 即在一定的條件下能夠不斷分裂增殖，使得在體外能夠大量擴增培養。
2.4.1.2 在整個生命過程中能自我維持或自我更新 所謂自我維持是指將干細胞的屬性從親代細胞傳遞到子代細胞，即在分裂增殖過程中子代細胞仍然維持干細胞的屬性。
2.4.1.3 能通過擴增祖細胞而產生大量的后代
2.4.1.4 具有向神經組織多細胞系分化的能力 即具有分化為神經系統大部分類型細胞的能力。
2.4.1.5 損傷或疾病能刺激神經干細胞的分化 正常情況下，成年哺乳動物腦內的神經干細胞處于靜息狀態，在一定的信號刺激下，神經干細胞開始分裂增殖并分化為神經元或神經膠質細胞。
2.4.2 神經干細胞的獲得
2.4.2.1 用逆轉錄病毒為載體向神經細胞內導入原癌基因 用逆轉錄病毒為載體向神經細胞內導入V-myc等原癌基因，使部分細胞獲得持續分裂的能力。但這種方法轉染率較低且獲得的細胞也不穩定。
2.4.2.2 通過誘導胚胎干細胞使其分裂成神經干細胞 目前，定向誘導分化的條件還不確定。
2.4.2.3 從胎腦或成年腦中分離出神經干細胞 用特殊的無血清培養基結合一些細胞因子的作用進行體外培養。這是目前大多數研究所采用的方法。
2.4.2.4 在一定的條件下，使膠質細胞的前體細胞逆分化為神經干細胞。
2.4.2.5 脂肪組織 來自于美國Duke大學的Kristine Safford博士指出，脂肪組織中有一族細胞基質可分化成不同類型的神經細胞，且這些細胞具有中樞神經細胞和膠質神經細胞的特性［6］。該發現將有助于更多的研究人員致力于開發脂肪組織，使之成為基于細胞治療的可靠來源。
3 膠質瘤
膠質瘤是顱內最為常見的惡性腫瘤，約占顱內腫瘤的45％～50％。但臨床治療效果卻不盡人意［7~10］。近來隨著對神經干細胞的分離、鑒定及其在體外培養等方面的研究不斷取得進展，神經干細胞由于其獨特的特性，為中樞神經系統疾病的治療提供了新的途徑。
3.1 概述 膠質瘤是發生于神經外胚層的腫瘤，故亦稱神經外胚層腫瘤或神經上皮腫瘤。腫瘤起源于神經間質細胞，即神經膠質、室管膜、脈絡叢上皮和神經實質細胞，即神經元。大多數腫瘤起源于不同類型的神經膠質，但由于其組織發生學來源及生物學特征類似，對發生于神經外胚層的各種腫瘤，一般都稱為神經膠質瘤。
3.2 分型
3.2.1 星形細胞瘤 是發生于星形細胞的腫瘤，占膠質瘤中的半數以上。星形細胞瘤可分為纖維型和原漿型兩類腫瘤，在腦內呈浸潤性生長，大小不一，可以侵犯1個或2個以上的腦葉，甚至經胼胝體侵入對側大腦半球。
3.2.2 多形性膠質母細胞瘤 多發生在大腦半球，很少發生在小腦，是成年人比較多見的惡性膠質瘤，發生率僅次于星形細胞瘤。腫瘤浸潤范圍比較大，可以侵犯幾個腦葉，或經胼胝體侵犯對側大腦半球。瘤組織周圍顯著水腫，甚至液化，出現假性分界，其實質瘤細胞浸潤范圍遠較肉眼所見廣泛得多。
3.2.3 少突膠質細胞瘤和少突膠質母細胞瘤 發生于少突膠質細胞的腫瘤。患者多是中年人，也可見于兒童，主要發生在大腦半球白質內。
3.2.4 室管膜瘤和室管膜母細胞瘤 常和腦室壁和中央管有聯系，多見于第四腦室、側腦室和脊髓內，患者多為幼兒和青年人。
3.2.5 混合性膠質瘤 腫瘤是由兩種或者兩種以上的膠質瘤類型所組成，各占相當的分量，這種膠質瘤多見于小兒，可見于小腦及大腦內。
3.2.6 髓母細胞瘤 主要發生在小腦蚓部，可突入第四腦室內，亦可侵入周圍組織，是小兒顱內較常見的惡性腫瘤。常沿腦脊液呈種植性播散。
3.2.7 脈絡叢狀瘤 發生在腦室內脈絡叢，好發于第四腦室和側腦室，可經第四腦室側孔突入小腦橋腦角內生長。多發生在青年人，比較少見。
3.3 神經干細胞治療膠質瘤的現狀 腦膠質瘤高增殖和侵襲行為是當今的治療難點，以至于能有效地“逃避”外科手術、放療、化療及免疫治療等方案，導致患者最終的不可治和死亡。目前顯微手術只能做到肉眼切除，而不少呈“樹根狀”生長的腦膠質瘤細胞浸潤到正常腦組織內，成為無法全切的根源；放療副反應大，常引起骨髓抑制［11,12］；化療的毒性反應大、難以跨越血腦屏障及“多藥耐藥”尚無法解決［13］。腦膠質瘤的神經干細胞治療是近年最令人矚目的研究領域。
體內、外的神經干細胞對膠質瘤細胞均有強烈的追蹤能力，同時能夠穩定表達外源基因的產物；用神經干細胞作載體基因治療膠質瘤，有可能成為治療膠質瘤的一種新的有效方法。
3.3.1 NSC治療膠質瘤的途徑
3.3.1.1 將NSC注射植入荷瘤鼠腦內 植入的神經干細胞向膠質瘤部位遷移，將腫瘤包圍起來使其增長、發展局限化，并可能分泌某些因子，致使大塊腫瘤縮小。Aboody等［14］研究發現，當神經干細胞植入荷瘤鼠體內腫瘤后，它們會遍布整個腫瘤，并隨腫瘤向其他部位遷移。如果植入腦內遠離腫瘤的部位，神經干細胞也會穿過正常組織向腫瘤部位遷移。神經干細胞在遷移的過程中一旦發生不對稱分裂，會產生一個祖細胞和一個神經干細胞，祖細胞會不斷分化成熟，到達目的地后分化為一個功能細胞。目前對神經干細胞具有向腫瘤趨向性遷移的機制還不十分清楚，可能與腫瘤細胞所釋放的某些因子或被腫瘤所破壞的腦組織釋放的某些因子有關。
3.3.1.2 作為載體運送治療基因 神經干細胞具有很強的分裂、增殖、自我更新及與正常腦組織整合的能力，可作為運送治療基因的理想載體，利用神經干細胞具有向膠質瘤遷移的特性對膠質瘤進行基因治療。應用神經干細胞作為載體介導基因治療可采用多種目的基因，如腫瘤信號傳導因子、細胞周期調節因子、促凋亡基因、血管生成移植因子免疫增強基因及腫瘤壞死因子等。
3.3.2 NSC治療膠質瘤的優勢 理論上講，任何一種中樞神經系統疾病都可歸結為神經干細胞功能的紊亂。腦和脊髓由于血腦屏障的存在，使之在干細胞移植到中樞神經系統后不會產生免疫排斥反應。神經干細胞在神經發育和修復受損神經組織中發揮著重要的作用。
神經干細胞治療膠質瘤有兩大優勢：一是直接采用神經干細胞移植可以修復和代替受損的腦組織，能夠重建部分環路和功能。二是利用神經干細胞作為基因治療載體，用于顱內腫瘤和其它神經疾病的基因治療，可彌補病毒載體的一些不足。
神經干細胞作為膠質瘤基因治療的載體有以下好處：一是可以穩定表達外源的殺傷基因，對腫瘤細胞起到持續的殺傷作用。二是神經干細胞可以和正常腦組織整合，修復由于腫瘤的侵襲作用所受損的腦組織。這可能與腦內的神經干細胞具有向膠質瘤遷移的特性有關。
3.3.3 神經干細胞應用于基因治療存在的問題
3.3.3.1 神經干細胞數量少，體外培養時易分化 如何獲得大量的保持其分化潛能的神經干細胞，還需要進一步研究。
3.3.3.2 建立永生化的神經干細胞系 雖可提供細胞數量上的保證，但存在潛在的致瘤性問題。
3.3.3.3 加強人神經干細胞的研究迫在眉睫 目前神經干細胞的研究對象絕大多數為大鼠和小鼠，而鼠與人之間的種屬差異是顯而易見的。
3.3.3.4 轉染目的基因的長期穩定表達及調節問題
3.3.3.5 神經干細胞遷移的機制及調控仍不十分清楚
3.4 神經干細胞治療膠質瘤的前景 腦膠質瘤是醫學治療的難點之一，手術切除腫瘤困難，且術后容易復發。由于神經干細胞具有遷移的特性，利用神經干細胞的這種特性，可以通過神經干細胞攜帶并向腦部釋放藥物以達到治療膠質瘤的目的。但目前對神經干細胞自身所具有的諸如增殖、分化以及對膠質瘤細胞的追蹤能力等調控機制仍不清楚，對移植后神經干細胞的遷移速度、分化方向等尚缺乏有效的調控手段，使移植治療的效果受到一定的限制。此外，神經干細胞的來源、分離、培養及鑒定等還有許多工作要深入開展，如果能從自體中分離誘導出神經干細胞，有可能解決神經干細胞的來源問題。
4 結論
不管怎樣，神經干細胞的出現畢竟為膠質瘤的治療樹立了一個新的里程碑，相信隨著人們對神經干細胞和膠質瘤了解的不斷深入，最終一定會利用神經干細胞達到控制并最終治愈膠質瘤的目的。
參考文獻
［1］ Fan S,Sun Z,Jiang D,et al.BmKCT toxin inhibits glioma proliferation and tumor metastasis.Cancer Letters,2010, 291(2):158-166.
［2］ Chen HY,Shao CJ,Chen FR,et al.Role of ERCC1 promoter hypermethylation in drug resistance to cisplatin in human gliomas.Int J Cancer,2010,126 (8):1944-1954.
［3］ Tunici P,Bulte JW,Bruzzone MG,et al.Brain engraftment and therapeutic potential of stem/progenitor cells derived from mouse skin.J Gene Med,2006,8(4):506-513.
［4］ Anastassea-Vlachou C,Cassimos C,Messaritakis J,et al.A case of stem cell leukemia occurring in an infant 38 days old.Ann Paediatr,1961,196:310-315.
［5］ Morshead CM,Reynolds BA,Craig CG,et al.Neural stem cells in themammalian forebrain:a relatively quiescent subpopulation of subependymal cells.Neuron,1994,13(5):1071-1082.
［6］ Safford KM, Rice HE. Stem cell therapy for neurologic disorders: therapeutic potential of adipose-derived stem cells. Curr Drug Targets, 2005, 6(1):57-62.
［7］ Hwang JM, Cheon JE, Wang KC. Visual prognosis of optic glioma. Childs Nerv Syst, 2008, 24(6):693-698.
［8］ Burnet NG, Lynch AG, Jefferies SJ, et al. High grade glioma: imaging combined with pathological grade defines management and predicts prognosis. Radiother Oncol, 2007, 85(3):371-378.
［9］ Donato V, Monaco A, Rollo A, et al. Elderly and poor prognosis patients with high grade glioma: hypofractionated radiotherapy. Clin Ter, 2007, 158(3):227-230.
［10］ Strojnik T, R sland GV, Sakariassen PO, et al. Neural stem cell markers, nestin and musashi proteins, in the progression of human glioma: correlation of nestin with prognosis of patient survival. Surg Neurol, 2007, 68(2):133-143.
［11］ Poleck-Dehlin B, Duell T, Bartl R, et al. Genetic analyses permit the differentiation between reactive malfunctions (‘promyelocyte arrest’) and arising promyelocyte leukemia in a pregnant patient with a history of a medulloblastoma. Leuk Lymphoma, 2004, 45(9):1905-1911.
［12］ Miralbell R, Lomax A, Russo M. Potential role of proton therapy in the treatment of pediatric medulloblastoma/primitive neuro-ectodermal tumors: spinal theca irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 38(4):805-811.
［13］ Zhang JP, Shi HL, Sai K, et al. Individualized chemotherapy based on drug sensitivity and resistance assay and MGMT protein expression for patients with m alignant glioma――analysis of 42 cases. Ai Zheng, 2006, 25(12):1533-1537.
篇10
彌散張量成像（DTI）是在彌散加權成像（DWI）基礎上發展起來的一項磁共振功能成像新技術。DTI利用水分子擴散原理，通過評估水分子在體內的三維彌散狀態，顯示纖維束在腦實質內的走行，并通過對比纖維束走行的改變反映顱內腫瘤的范圍及對正常白質纖維束的影響，實現了無創及活體研究顱內腫瘤的方法，為確定治療方案及手術方式提供了重要的影像學依據。自1994年Basser等[1]提出了彌散張量成像的技術，DTI已經越來越廣泛地用于中樞神經系統疾病的研究，并在計算機重建技術的輔助下，發展為彌散張量纖維束成像（diffusion tensor tracking，DTT）。
1 彌散張量成像基本原理及基本參數
同DWI一樣，DTI也是水分子的彌散運動為成像基礎。在人體組織中，存在兩種彌散方式，即各向同性彌散（isotropic diffusion）和各項異性彌散（anisotropic diffusion）。在顱內腦脊液、大腦灰質，水分子向各個方向運動的幾率相當，接近于在純水中的彌散軌跡，稱為各向同性彌散；但是在大腦內水分子的運動是優先沿著白質纖維束彌散的，這歸結于細胞內的屏障如神經絲和細胞器，和細胞外的屏障如磷脂膜和膠質細胞。表現為其運動軌跡為橢圓，稱為各項異性彌散（anisotropic diffusion）。DTI是利用組織中水分子彌散的各向異性來探測組織微觀結構，能精確描述水分子在三維空間中的擴散軌跡， 并能對這種擴散作定量評價[2]。
目前DTI研究分為兩大方向：一是定量研究，主要參數有：表觀彌散系數（ADC），各向異性分數（FA）。這些參數可以幫助了解腦組織的解剖結構之外的生物學特性[3]，ADC值可用于預測膠質瘤術后放療的療效及無進展生存（TPP）等[4]；二是彌散張量纖維束成像（DTT），是以FA值為基礎合成的彩色圖像，通過計算機重建軟件，可以得到同腦內纖維走行一致的三維纖維束信號。隨著計算機軟件的不斷升級，得到的DTT圖像不斷優化和改進，甚至可以描繪出人腦完整的三維立體神經圖像。
2 DTI在膠質瘤的應用
膠質瘤（glioma）是發生在腦組織的最常見腫瘤，腦膠質瘤的病理類型主要有星形細胞起源腫瘤、少突膠質細胞起源的腫瘤、室管膜細胞起源的腫瘤、星形細胞-少突膠質細胞混合性起源的腫瘤。依據WHO標準可分四級：Ⅰ、Ⅱ級偏良性；Ⅲ、Ⅳ級偏惡性，占所有膠質瘤的77.5%，而且級別越高，惡性程度越高，特別是高級別膠質瘤，呈侵襲性浸潤生長，致殘率和致死率高，預后差。其主要的治療手段是手術和術后放療。目前膠質瘤手術切除主要依靠術者經驗行肉眼下全切除，術后易復發。DTI和DTT檢查可以用于顯示膠質瘤與周圍白質纖維的三維空間關系[5-6]，在指導手術入路、確定術中病灶切除范圍以及評估預后方面都非常重要。特別是用于運動區和視覺皮質區膠質瘤的手術計劃與導航，已作為2012年中國中樞神經系統惡性膠質瘤診斷和治療指南的強烈推薦方案。
2.1 判斷膠質瘤的惡性程度，明確腫瘤與周圍纖維的關系
術前通過DTI檢查，顯示腦白質各向異性的改變，再通過定量分析FA值的變化，初步推測腫瘤的良惡性和瘤細胞的侵及范圍。Beppu等[7]通過與病理結果對比發現，FA值可反映膠質母細胞瘤的細胞密度及增殖活性，提出腦膠質瘤級別越低，FA值降低越明顯。Chen等[8]回顧性研究了31例術后病理確診為膠質瘤患者的FA值，認為當FA閾值設置為0.25時，高級別膠質瘤患者與低級別膠質瘤患者的雙側FA比值存在著顯著差別，認為根據FA值在術前區分高低級別膠質瘤，從而指導選擇合適的手術方式，最大范圍地切除病灶。腫瘤與周圍神經纖維的關系也可以通過DTT檢查明確。腫瘤的浸潤性生長，對周圍的白質纖維束產生水腫、壓迫和浸潤。通常描述為以下4種類型：（1）移位，指白質纖維束保持正常的各向異性，位置和走行已發生改變；（2）水腫，在T2WI圖像上顯示為高信號，白質纖維束的各向異性及其位置尚正常；（3）浸潤，在移位或水腫的基礎上，白質纖維束變得稀疏，但尚能辨認；（4）破壞，是指白質纖維束出現斷裂，消失，不能辨認。低級別膠質瘤一般僅表現為移位和（或）水腫，高級別膠質瘤除表現為水腫、移位外，多有浸潤和破壞的征象，由此可初步鑒別腫瘤的級別和浸潤范圍。將FA值和增強MRI聯合應用，則可以提高判斷腫瘤惡性程度的準確性，確定合理手術方式，選擇恰當的切除范圍，最大范圍切除腫瘤并減少對正常纖維束的損害，提高手術的安全性。
2.2 在放療中的作用 放療是腦膠質瘤治療的第二重要手段，因為解剖位置或肉眼觀察有限等原因，手術不能完全切除的腦膠質瘤需要放療進一步根治。通過DTI及DTT檢查，可以明確區分腫瘤殘留灶及術后水腫區，分別勾畫為GTV和CTV，給予不同的治療劑量，達到既消除腫瘤，又避免局部功能損傷的目的。Chang等[9]認為彌散張量成像等磁共振功能成像在確定放療計劃中有助于辨別及區分顱內重要功能區域，從而避免功能損傷。腦腫瘤除了局部復發，還有可能發生對側腦半球轉移，究其原因，可能與腫瘤沿胼胝體纖維束走行方向發生的轉移有關，DTT通過纖維束重建成像，顯示腫瘤周圍纖維束走行，可以對腫瘤高危區域進行預防，避免遺漏。放療后的損傷與復發一直是診斷與鑒別的難點，需要通過多個定量參數及臨床表現進行分析，還有待于進一步的研究。Xu等[10]比較術后復發與放療損傷的區別時認為，ADC值在術后復發組里較放療損傷組明顯降低，而FA值明顯增高。
3 問題與展望
DTI和DTT通過追蹤水分子的彌散速度和方向的定量信息，顯示組織的纖維結構和病理狀態，并結合常規MRI檢查，為腦腫瘤診斷和臨床治療方案的制定提供了有力的影像學依據。目前DTI和DTT技術仍沒有廣泛應用于臨床，考慮原因主要有以下幾個因素：（1）DTI、DTT成像時間較長，而且數據處理也需要大量的人力及物力，絕大多數患者不具備這種經濟實力；（2）DTI、DTT成像數據的采集經常受到噪聲和偽影干擾，計算機重建的纖維束成像與實際纖維走行有一定誤差，需要改進數據采集設備。DTT是現今唯一的能夠在活體研究大腦白質纖維的方法，其應用價值前景是可以預見的，隨著科學的不斷更新發展，此技術也將會有更大的發展。
參考文獻
[1] Basser P J，Mattiello J，LeBihan D.MR diffusion tensor spectroscopy and imaging[J].Biophys J，1994，66（1）：259-267.
[2] Wieshmann U C，Symms M R，Parker G J，et al.Diffusion tensor imaging demonstrates deviation of fibres in normal appearing white matter adjacent to a brain tumour[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2000，68（5）：5012-5031.
[3] Gerstner E R，Batchelor T T.Imaging and response criteria in gliomas[J].Curr Opin Oncol，2010，22（6）：598-603.
[4] 曲金榮，李少武，艾林，等.膠質母細胞瘤術后表觀彌散系數預測放射治療療效和無進展生存期的研究[J].中國神經精神疾病雜志，2009，35（6）：331-335.
[5] Yoshioka H，Horikoshi T，Aoki S，et al.Diffusion tensor tractographypredicts motor functional outcome in patients with spontaneousintracerebral hemorrhage[J].Neurosurgery，2008，62（1）：97-103.
[6] Singh M，Jeong J，Hwang D，et al.Novel diffusion tensor imagingmethodology to detect and quantify injured regions and affectedbrain pathways in traumatic brain injury[J].Magn Reson Imaging，2010，28（1）：22-40.
[7] Beppu T，Inoue T，Shibata Y，et al.Fractional anisotropy value bydiffusion tensor magnetic resonance imaging as a predictor of celldensity and proliferation activity of glioblastomas[J].Surg Neuroi，2005，63（1）：56-61.
[8] Chen Y，Shi Y，Song Z.Differences in the architecture of lowgradeand high-grade gliomas evaluated using fiber density indexand fractional anisotropy[J].J Clin Neurosci，2010，17（7）：824-829.
[9] Chang J，Narayana A.Functional MRI for radiotherapy of gliomas.Technol Cancer Res Treat[J].Technol Cancer Res Treat，2010，9（4）：347-358.
