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【論文關鍵詞】細胞凋亡；信號傳導

【論文摘要】凋亡是細胞的主動死亡過程，此過程涉及一系列基因的激活表達和調控。在細胞的正常發育過程中，約有半數細胞通過凋亡途徑被清除。由于細胞凋亡在胚胎發育、新舊細胞更替、免疫反應終止、腫瘤發生和自發抑制，以及許多免疫性、神經退行性疾病和衰老等方面均發揮重要作用，闡明細胞凋亡的發生及其調控機制將對相關疾病的治療展示光明的前景。本文就細胞凋亡信號傳導途徑研究及其最新進展作一綜述。

細胞凋亡主要通過受體介導的信號途徑誘導細胞凋亡因子或刺激因素通過第二信使系統傳遞信號，信號傳遞途徑決定了細胞的命運。本文嘗試從細胞凋亡信號傳導途徑角度來對其機制做一概述。

1死亡受體信號通路

死亡受體配體主要通過以半胱氨酸蛋白酶下幾個方面啟動信號傳導：受體齊聚、特殊銜接蛋白募集和caspase級聯活化。

以Fas/FasL為例：Fas是一種跨膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受體超家族成員，它與FasL結合可以啟動凋亡信號的轉導引起細胞凋亡。其活化包括以下步驟：首先配體誘導受體三聚體化，然后在細胞膜上形成凋亡誘導復合物，這個復合物中包括帶有死亡結構域的Fas相關蛋白FADD[2]。Fas又稱CD95，是由325個氨基酸組成的受體分子，Fas一旦和配體FasL結合，可通過Fas分子啟動致死性信號轉導，最終引起細胞一系列特征性變化，使細胞死亡。Fas作為一種普遍表達的受體分子，可出現于多種細胞表面，但FasL的表達卻有其特點，通常只出現于活化的T細胞和NK細胞，因而已被活化的殺傷性免疫細胞往往能夠最有效地以凋亡途徑置靶細胞于死地。Fas分子胞內段帶有特殊的死亡結構域。三聚化的Fas和FasL結合后，使三個Fas分子的死亡結構域相聚成簇，吸引了胞漿中另一種帶有相同死亡結構域的蛋白FADD[3]。FADD是死亡信號轉錄中的一個連接蛋白，它由兩部分組成：C端（DD結構域）和N端（DED）部分。DD結構域負責和Fas分子胞內段上的DD結構域結合，該蛋白再以DED連接另一個帶有DED的后續成分，由此引起N段DED隨即與無活性的半胱氨酸蛋白酶8（caspase-8）酶原發生同嗜性交聯，聚合多個caspase-8的分子，caspase-8分子遂由單鏈酶原轉成有活性的雙鏈蛋白，進而引起隨后的級聯反應，活化caspase-8通過兩個平行級聯刺激細胞凋亡：直接切割和活化caspase-3；切割Bid（Bcl-2家族蛋白），截型Bid（tBid）移位至線粒體，誘導細胞色素C釋放，從而活化caspase-9和caspase-3，作為酶原而被激活，引起下面的級聯反應，細胞發生凋亡[4]。TNF誘導的細胞凋亡途徑與此類似[5]。TNF和DR-3L能夠傳導促凋亡和抗凋亡信號。TNFR和DR3通過接頭蛋白TRADD和活化caspase-8加速細胞凋亡。另一方面，活化NF-κB和誘導存活基因（IAP）的一種接頭蛋白復合物（包括RIP）可抑制細胞凋亡。通過Apo2L誘導細胞凋亡需要caspase活性，但是否需要接頭蛋白參與尚不清楚。

2線粒體信號通路

線粒體改變引起細胞凋亡已知有三種機制：①電子傳遞、氧化磷酸化和ATP產生的破壞；②釋放激發caspase家族的蛋白，如細胞色素C；③改變細胞氧化還原潛能。能促進線粒體功能障礙的因素很多，包括各種有害刺激和信號傳遞過程，其中某些配體/受體相互作用最為重要。配體與靶細胞表面受體相結合，導致復雜的多蛋白復合物形成，即將凋亡信號傳遞給效應蛋白酶FLICE，FLICE與caspase-8相互反應，可激活caspase-8，caspase-8激活后就通過某些不明的機制引發線粒體功能障礙[6]。

線粒體功能障礙導致細胞色素C釋放，細胞色素C從線粒體釋放是細胞凋亡的關鍵步驟，釋放到細胞漿的細胞色素C在dATP存在的條件下能與凋亡激活因子1結合，使其形成多聚體，并促使caspase-9與其結合形成凋亡小體，caspase-9被激活，被激活的caspase-9能激活其它的caspase如caspase-3等，caspase-3又激活DNA斷裂因子，導致靜息狀態的核酸內切酶激活，最終引起DNA斷裂[7-8]。從線粒體功能障礙到DNA斷裂，是細胞凋亡生化途徑的共同途徑。由于各caspase可相互激活，所以caspase蛋白酶級聯反應是導致細胞凋亡結構改變的主要環節。線粒體功能障礙在細胞凋亡發生機制中起關鍵作用。

3內質網信號通路

這一信號傳導通路包括非折疊蛋白反應和鈣離子起始信號等機制，內質網應激可特異性激活caspase-12，caspase-12裂解caspase-3等下游效應蛋白酶，最終導致細胞凋亡。

內質網相關細胞凋亡是不同于受體介導或線粒體介導DNA損傷的另一種新的細胞凋亡途徑。內質網與細胞凋亡相聯系表現在兩個方面：一是內質網對Ca2+的調控，二是內質網應激反應。內質網是細胞內最重要的蛋白質合成折疊的場所，同時也是細胞內Ca2+的主要儲存庫，它包含有鈣調節分子伴侶，后者在糖基化蛋白質和非糖基化蛋白質的正確折疊中起重要作用；內質網腔內還包含有凋亡蛋白(如caspase-12，Bap31和Bcl-2)。鈣調節分子伴侶凋亡蛋白決定了細胞對內質網應激和凋亡的敏感性。相對高濃度的Ca2+一方面可以激活胞質中的鈣依賴性蛋白酶,另一方面可以作用于線粒體，影響其通透性的改變，進而促進凋亡。位于內質網上的抑凋亡蛋白Bcl-2則可以調節內質網腔中的游離Ca2+濃度，使胞質中的Ca2+維持在合適的中等濃度水平，從而起到抑制凋亡的作用。內質網內錯誤折疊蛋白質聚集就會導致內質網分子伴侶基因表達激活，內質網未折疊反應(UPR)機制包括定位于內質網膜上的轉錄因子ATF6激活，內質網膜激酶IREI的聚集并抑制另一個內質網膜激酶PERK的表達，進一步使錯誤折疊蛋白質降解。當未折疊蛋白質過度聚集變成有毒性時就會觸發細胞凋亡。信號主要通過caspase-12下傳。Bap31可能通過Ca2+介導內質網和線粒體前凋亡信號交流，從而聚集caspase-12和鈣聯結蛋白calnexin。

4結語

細胞凋亡是有核細胞死亡的生理性通道，通過凋亡清除不必要的、損傷的或病毒感染的細胞，維持機體內環境的穩定。細胞凋亡的失調被認為在自身免疫性疾病、病毒感染、AIDS、心血管疾病、骨質硫松癥、老化、腫瘤形成、神經退行性疾病(帕金森氏病)中發揮重要作用。因此，有關細胞凋亡機制在未來的研究還將進一步深入，所取得的進展將為這些疾病發病機理的闡述提供理論依據，也使通過調節凋亡過程治療這些疾病成為可能。

參考文獻

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