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【摘要】盡管晚期非小細胞肺癌的一線化療取得一些進展，但是大多數晚期非小細胞肺癌患者在初次化療后病情進展，進入二線治療。因此目前二線治療已經成為非小細胞肺癌臨床研究的焦點。二線治療藥物：多烯紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼顯著延長了患者的生存期，提高了生活質量。

【關鍵詞】非小細胞肺癌；二線；化療；靶向治療

Second-linetherapyforadvancednon-small-celllungcancer

XUJian-ping.PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciencesTumorHospital.Beijing100021，China

【Abstract】Despiteimprovementsinfirst-linechemotherapy，themajorityofpatientswithadvancednon-small-celllungcancer（NSCLC）progressafterinitialtherapyandarecandidateforsecond-linetherapy.Asaresult，second-linetherapyhasbeenamajorfocusofclinicalcancerresearch.Second-linetherapywithsingle-agentdocetaxel,pemetrexed，gefitinib,orerlotinibofferspatientsasignificantsurvivalandQOLadvantage.

【Keywords】NSCLC;second-line;chemotherapy;targetedtherapy

肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一,其中非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）約占80%。而60%患者就診時已屬晚期，治療主要采用以化療為主的綜合治療［1］。目前用于臨床的化療藥物如紫杉醇（paclitaxel）、健擇（gemcitabine）、伊立替康（irinotecan）、長春瑞濱（vinorelbine）等對初治非小細胞肺癌患者單藥有效率為20%～30%。與順鉑聯合應用時緩解率為35%～50％，中位生存期為9～11個月，66％～78％的癥狀得到改善，1年生存率接近35%。鉑類與第三代化療藥物聯合方案已經成為當今晚期非小細胞肺癌標準一線化療方案，盡管晚期非小細胞肺癌的一線化療取得一些進展，但其療效仍不盡如人意。大多數晚期非小細胞肺癌患者在初次化療后病情進展，進入二線治療。因此人們更關注非小細胞肺癌二線治療的臨床效果。目前二線治療已經成為非小細胞肺癌研究的焦點。

1二線化療

1.1多烯紫杉醇（docetaxel，TXT）它是一個半合成的紫杉類衍生物，誘導和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制已形成的微管解聚，產生穩定的微管束。由于微管束的正常動態再生受阻，細胞在有絲分裂時不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制了細胞的分裂和增殖。在體外人瘤株篩選和動物試驗中對多種腫瘤均有效，屬于廣譜的抗腫瘤植物藥。劑量限制性毒性為中性粒細胞減少。體液潴留多見于多療程化療后的患者，適量的皮質甾體類激素能預防其發生。泰索帝對順鉑耐藥的NSCLC無臨床交叉耐藥。國外一組Ⅱ期研究證實，在初次含順鉑化療失敗或復發的NSCLC，泰索帝可產生16%～25%的緩解率。7個Ⅱ期研究的312例NSCLC病人，單藥泰索帝100mg/m2,3周為一周期，總的緩解率為14%～20%,中位生存時間最長不超過7個月，1年生存率為25%～44%。因此單藥泰索帝成為第一個NSCLC含鉑類化療失敗后的標準二線治療。2000年，Shepherd等［2］（TXT317試驗）開展的一項有影響的臨床試驗，應用單藥泰索帝75mg/m2二線治療NSCLC病人，與最好的支持治療比較，中位存活時間分別為7.5個月及4.6個月，生存時間延長2個月（P=0.01）,1年生存率分別為37%及12%，1年生存率提高25%（P=0.003）。明顯延長了晚期非小細胞肺癌病人的生存時間并改善了癥狀。在提高生存質量（疼痛減輕、疲勞恢復）方面較最佳支持療組具有明顯優勢（P<0.05）。這表明泰索帝二線治療優于最佳支持治療［3］。TXT320試驗，TXT75mg/m2或100mg/m2，與NVB或IFO二線治療NSCLC的Ⅲ期臨床試驗，第一組TXT100mg/m2;第二組TXT75mg/m2;第三組NVB30mg/m2,每周1次,4周為一周期;第四組IFO2g/m2,每日1次，連續3天,4周為一周期相比較。盡管有的病人既往化療應用過紫杉醇，TXT100mg/m2及TXT75mg/m2組的總的緩解率分別為11.9%及7.5%，而NVB及IFO組的緩解率僅為1%。TXT75mg/m2組的生存時間最長,32%的病人生存超過1年，其他兩組分別為21%及19%（χ2檢驗P=0.025）。據上述兩個大型的Ⅲ期臨床隨機研究（TAX317和TAX320）顯示,Docetaxel二線治療的有效率分別是7.1%和6.7%,中位TTP分別為10.6周和8.5周,1年生存率分別為37%和32%,優于最佳支持治療和去甲長春花堿、異環磷酰胺［4，5］，因此泰索帝成為目前晚期NSCLC二線治療的標準方案。

1.2培美曲塞（pemetrexed，ALIMTA）是一種多靶點葉酸抑制劑的抗代謝藥，抑制DNA合成的三種關鍵酶：胸苷酸合成酶,二氫葉酸還原酶和環氧丙酰胺核糖核苷酸甲基轉移酶（GARFT），從而抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成,抑制腫瘤細胞的復制。劑量限制性毒性為骨髓抑制、黏膜炎及腹瀉,所有這些毒性通過補充葉酸及VitB12明顯降低。2003年，澳大利亞學者Smit等［6］進行了培美曲塞二線治療81例NSCLC的Ⅱ期臨床試驗，均為一線治療中或一線治療結束后3個月內腫瘤進展，培美曲塞500mg/m2d1，21天為一周期。入組病人按既往是否使用鉑類藥物分為兩組，其中79例可評價療效，有效率為8.9%（既往應用鉑類藥物組的有效率為4.8%，未應用鉑類藥物組為14.1%），中位緩解期為6.8個月，中位生存期為5.7個月，6個月的生存率為48%，疾病進展的中位時間為2個月。主要毒性為可逆性骨髓抑制。因而認為非鉑類藥物一線化療失敗后3個月內的晚期NSCLC，培美曲塞作為二線治療方案是有效的。2004年Hanna等［7］應用培美曲塞和泰索帝二線治療571例NSCLC的Ⅲ期隨機對照研究，提供了進一步的證據，培美曲塞500mg/m2靜注，補充葉酸、VitB12及地塞米松;泰索帝75mg/m2d1靜注，同時服用地塞米松，21天為一周期。既往90%應用鉑類，28%應用紫杉醇。共化療2241周期（中位3，范圍0～20）。培美曲塞和泰索帝的緩解率分別為9.1%及8.8%，病情穩定率分別為45.8%（n=264）及46.4%（n=274），中位生存期分別為8.3個月及7.9個月，1年生存率分別為29.7%及29.7%，培美曲塞的療效與泰索帝相似。Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少發生率分別為5.3%及40.2%，P<0.001，發熱性中性粒細胞減少發生率分別為1.9%及12.7%，P<0.001，貧血發生率分別為4.2%及4.3%，血小板下降發生率分別為2%及<1%。Hanna等的研究表明,培美曲塞和泰索帝二線治療NSCLC療效相近（緩解率、無病生存時間及總的生存時間）。但培美曲塞與泰索帝相比臨床耐受好，骨髓抑制輕。2006年的ASCO會議上，Demarinis［8］更新了該研究的生存期結果。此研究分析了自2003年1月首次資料分析以來23個月內所搜集到的數據。結果顯示,培美曲塞組和泰索帝組的OS相似,分別為8.3個月和8.0個月,風險比也相當。再次表明培美曲塞作為NSCLC的二線治療藥物,對生存期的影響與泰索帝相似,在毒副反應方面比泰索帝明顯減少,患者更容易耐受。2004年培美曲塞被美國FDA批準用于NSCLC的二線治療。

1.3新藥Vinflunine（VFL），一種新的氟化的長春花植物堿衍生物，動物實驗具有高度的抗腫瘤活性。VFL320mg/m2，3周為一周期，單藥治療既往接受鉑類化療的NSCLC病人，62例可評價療效，38例（61%，95%，CI49%～73%）腫瘤得到控制，5例（8%，95%，CI1%～15%）達PR，持續5.8個月（95%，CI416%～719%），33例（53%，95%，CI41%～66%）SD，PFS為2.6個月（95%，CI1.4%～3.8%），15.8%周期（25.4%的病人）出現Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞下降，10.4%周期（23.8%的病人）出現Ⅲ度貧血及血小板少見，≥Ⅲ度非血液學毒性包括肌痛（5%周期，15.9%病人）、疲乏（1.9%周期，6.4%的病人）、口腔炎（1.4%周期,4.8%的病人）、便秘（2.3%周期,7.9%的病人）、腹痛及關節痛（1.4%周期，4.8%的病人）。認為VFL對疾病控制率及PFS的療效樂觀，毒性易于處理并可逆，進一步臨床試驗正在進行［9］。

2靶向治療

雖然細胞毒藥物的新藥研發不斷進步,但對于提高晚期NSCLC的生存期十分有限。隨著對腫瘤生物學認識的加深，我們把針對細胞受體、基因、調控分子等信號傳導為靶點的治療，稱之為“靶向治療”。研究最為廣泛的靶向治療藥物主要有EGFR家族抑制劑、血管生成抑制劑、信號傳導抑制劑、凋亡誘導劑和環氧化酶抑制劑等。

2.1吉非替尼（gefitinib，ZD1839）是與ATP競爭性結合的小分子,能選擇性抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶,影響信號傳導。吉非替尼治療NSCLC的研究最為廣泛。Ⅰ期研究表明對包括NSCLC在內的多種實體瘤有效。國外兩個Ⅱ期臨床研究（IDEAL1［10］和IDEAL2［11］）結果顯示，口服吉非替尼（250mg/d）作為二線或三線治療化療失敗的NSCLC，其有效率分別為18.4%和12%，癥狀緩解率分別為40.3%和43%，生存期分別為7.6個月和7個月,1年生存率分別為35%和27%，前者的疾病控制率和疾病無進展生存期（PFS）分別為54.4%和2.7個月。IDEAL1和IDEAL2二線或三線治療NSCLC優于常規二線化療藥物docetaxel的7%～10%的有效率。另外靶向治療如果有效，它是真正意義上的有效，較化療有效時間持久，IDEAL1的中位有效持續時間為13個月，IDEAL2為7個月。疾病相關癥狀的改善常出現在服藥后的8～10天。Gefitinib的療效和既往化療、PS評分、EGFR表達尚無明確相關，女性、腺癌、不吸煙者、EGFR突變和含支氣管肺泡癌成分者對Gefitinib有較好的療效。250mg劑量組較500mg耐受性好，毒副作用包括腹瀉和皮疹，皮疹的發生可能和療效相關。ISEL研究［12］比較了Gefitinib與最佳支持治療二線治療晚期NSCLC，雖然總體上Gefitinib未能較最佳支持治療進一步改善總體生存，但亞組分析顯示，該藥明顯延長亞洲患者總體生存。2006年NCCN指南（中國版）推薦吉非替尼用于二線或三線治療晚期NSCLC。

2.2厄洛替尼（erlotinib，tarceva）是一種口服的選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。其分子結構與吉非替尼稍微不同,側鏈成鏡像對稱,因此它與表皮生長因子受體酪氨酸激酶區ATP結合袋結合的親和力更高、特異性更強。BR21試驗［13］是酪氨酸激酶抑制劑治療NSCLC第一次顯示出生存優勢的臨床試驗。Erlotinib有效率為8.9%，而安慰劑有效率<1%，中位有效持續時間分別為7.9個月和3.7個月。與安慰劑相比,中位PFS更具優勢，分別為2.2個月和1.8個月（HR=0.70，P<0.001），中位OS兩者分別為6.7個月vs4.7個月（HR=0.73,P<0.001），非吸煙者生存更具優勢（HR=0.4）。5例患者因為毒性終止治療。另一方面，Erlotinib明顯改善患者疾病相關癥狀，提高患者生活質量。與乳腺癌Her-2和herceptin療效關系不同，EGFR表達（IHC）與TK抑制劑療效間沒有顯示出明顯關聯，EGFR拷貝數（FISH）、EGFR突變（測序）與TK抑制劑療效明顯相關，特別是存有突變。NSCLC的EGFR突變患者約85%是19號外顯子缺失和21號外顯子L858R點突變，尤以前者獲益更為明顯。與Gefitinib相似,不吸煙者、女性、腺癌特別是肺泡癌和東方人對Erlotinib療效較好，日本人的療效是西方人療效的3倍。皮疹與生存明顯相關，無皮疹者中位生存1.5個月，Ⅱ～Ⅲ皮疹者為19.6個月，Gefitinib這種關系不如Erlotinib明顯。厄洛替尼在單藥（150mg/d）作為二、三線治療的Ⅲ期臨床試驗（BR.21）中已被證實能顯著延長各種類型NSCLC患者的生存期,在全世界超過60個國家被批準用于晚期NSCLC二、三線治療。TRUST［14，15］是一項給晚期NSCLC患者提供厄洛替尼治療的大型、Ⅳ期開放性臨床研究。結果顯示,特羅凱對亞洲晚期肺癌的疾病控制率為77%，中國大陸更高達81%，PFS為4.2～6.5個月,而3～4度的毒性發生率<3%。82%的患者出現皮疹,但嚴重皮疹的發生率僅為10%,其他副作用也少見。可以這樣說,厄洛替尼是晚期NSCLC患者的有效并可良好耐受的治療藥物。

2.3其他靶向藥物ZD6474是一種口服制劑,能通過靶向抑制VEGF、EGF和RET受體酪氨酸激酶活性而達到抗腫瘤作用［16］。Natale等［17］比較了ZD6474與吉非替尼在一線或二線以鉑類為基礎的化療失敗（因毒性或腫瘤進展）的患者中的療效和毒性,共168例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者入組，ZD6474（n=83）的PFS（11.0周）明顯高于吉非替尼組（n=85）的PFS（8.1周），8周疾病控制率兩組分別為45%和34%。在間歇后，37例從吉非替尼轉為ZD6474治療,其中16例獲得8周疾病控制，29例從ZD6474轉為吉非替尼治療，7例獲得8周疾病控制。兩者OS差異無顯著性,分別為6.1個月和7.4個月。副作用主要是腹瀉、皮疹和無癥狀的QT延長。此研究結果表明ZD6474獲得了比吉非替尼更長的PFS,值得進一步的大樣本隨機對照研究。有學者［18］評價了ZD6474單藥治療鉑類化療失敗的NSCLC患者的療效和毒性,在53例可評價患者中，6例PR（11%），27例疾病得到控制（51%），主要毒性作用同上。Heymach等［19］進行的隨機雙盲研究,比較了ZD6474（100mg或300mg）+多西他賽（DOC）與DOC單藥相比治療以鉑類為一線化療失敗的局部進展或轉移NSCLC的療效和毒性。共入組127例患者,隨機分到ZD6474100mg+DOC（n=42），ZD6474300mg+DOC（n=44），DOC單藥（n=41）。結果顯示三組的PFS分別為19周、17周及12周。亞組分析顯示,不管患者的組織學類型是否為腺癌,在PFS上ZD6474+DOC均比DOC單藥有優勢。

Sorafenib是一種小分子的Raf激酶抑制劑，還可以阻斷VEGFR、PDGFR、Flt-3和c-Kit激酶,主要副作用是皮疹和腹瀉。Sorafenib單藥二線治療晚期NSCLC，入組54例患者，其中49例為Ⅳ期患者，51例可評價的患者中，4例（8%）PR，59%的患者達SD，MST為29.3周，中位TTP為14.7周,常見的毒副作用包括腹瀉（40%）、手足綜合征（37%）、疲乏（27%）和惡心（25%），1例患者因咯血而死亡［20］。另一項Ⅰ期臨床試驗sorafenib（200mg或400mgbid）聯合iressa（250mgbid）治療復發的NSCLC，32例病人入組，主要毒副作用是腹瀉（53%）、ALT升高（41%）、疲乏（37.5%）、皮疹（22%）、手足綜合征（12.5%）和高血壓（12.5%），1例（3%）患者PR，20例（63%）SD，中位PFS為18周［21］。

Sunitinib是一種口服小分子制劑，阻斷腫瘤細胞的VEGFR、PDGFR、Flt-3和c-Kit激酶活性，常見的副作用包括疲乏、腹瀉、骨髓抑制、皮疹等［22］。Sunitinib治療肺癌的研究正在進行中，一項研究入組63例既往治療失敗的晚期NSCLC,單藥sunitinib50mg/d，連服4周休2周直至病情進展，有效率為9.5%，SD為41%［23］。

3聯合治療

3.1聯合化療一些研究探討了泰索帝單藥與聯合用藥二線治療晚期NSCLC的療效。Park等［24］應用卡鉑聯合泰索帝二線治療22例晚期NSCLC，卡鉑AUC=5d1，泰索帝75mg/m2d1，21天為一周期。1例（4.5%）PR，7例（31.8%）SD，14例（63.6%）PD，中位生存時間為5個月，骨髓抑制為主要毒副作用（白細胞下降及血小板下降），但可很好地耐受。與其他二線化療方案相比，該研究的療效令人失望，認為二線治療已使用鉑類的晚期NSCLC，卡鉑聯合泰索帝似乎不可取。

Takeda等［25］二線治療65例ⅢB期及Ⅳ期病人，一組單用泰索帝60mg/m2d1;另外一組泰索帝60mg/m2d1，健擇800mg/m2d1、8，21天為一周期,治療直至腫瘤進展停藥。泰索帝聯合健擇總生存期風險比為0.89;中位生存時間分別為11.3個月及10.1個月，1年生存率分別為47%及38%，無病進展時間風險比為0.68;中位無進展生存時間分別為3.1個月及2.1個月。認為泰索帝聯合健擇對已治療的病人由于間質性肺病變的高危因素而毒性增大，因此單藥泰索帝仍為NSCLC標準的二線治療方案。

Pectasides等［26］應用單藥泰索帝與泰索帝聯合依立替康對比二線治療含鉑類化療復發后130例NSCLC患者，一組泰索帝75mg/m2d1;另外一組泰索帝30mg/m2d1、8,依立替康60mg/m2d1、8，21天為一周期，每周期評價毒性，每2周期評價療效。泰索帝聯合依立替康的總有效率高于單藥泰索帝，分別為20%及14%，但此種差異無顯著性（P=0.36），泰索帝聯合依立替康的TTP長于單藥組，分別為5.6個月及4.8個月,P=0.065，總的生存時間分別為6.5個月及6.4個月,P=0.49，1年生存率無明顯差別，分別為37%及34%，P=0.72。認為泰索帝聯合依立替康的有效率、中位生存期及1年生存率并不高于單藥泰索帝，單藥泰索帝仍為治療NSCLC標準的二線治療。

上述研究均發現兩藥聯合化療組客觀緩解率較單藥組有所提高或相似，但總的生存時間未見明顯延長，而毒性明顯增加，因此，目前晚期NSCLC二線治療不主張采用泰索帝的聯合方案。

一項Ⅱ期臨床試驗，評估每2周一次應用依立替康聯合健擇治療難治或耐藥的30例NSCLC病人,依立替康150mg/m2，隨后應用健擇1000mg/m2d1、15，28天為一周期。結果，27例病人可評價療效、生存時間及毒性，Ⅲ度血液學毒性包括白細胞下降（11.1%），貧血（14.8%），血小板下降（7.4%），Ⅲ度非血液學毒性包括腹瀉（3.7%），肝臟損傷（3.7%），呼吸困難（3.7%）及惡心（3.7%）。無Ⅳ度血液學毒性和非血液學毒性發生。療效PR:5/27（18.5%），SD：9/27（33.3%）及PD:13/27（48.1%）。中位生存時間為7.5個月，1年生存率為34.9%。認為2周方案的依立替康聯合健擇治療難治或耐藥的NSCLC具有抗腫瘤活性，易于耐受，療效高，中位生存時間長［27］。Kouroussis［28］的一項Ⅱ期臨床試驗，健擇與草酸鉑聯合二線治療24例NSCLC病人。健擇1500mg/m2d1、8，草酸鉑130mg/m2，d1、8，21天為一周期。所有病人皆可評價毒性，23例病人可評價療效，3例PR（13%;95%，CI0.72%～26.81%），6例SD（26%），中位無進展生存期為3個月（范圍1～12.7個月），中位生存時間為5.6個月（范圍1～14個月），無Ⅳ度白細胞下降發生，Ⅲ度白細胞下降4例（17%），Ⅲ度貧血3例（12.5%），Ⅲ度血小板下降2例（8%），Ⅲ度神經毒性2例（8%），健擇與草酸鉑聯合化療的毒性易于耐受，對已治療病人的療效并未明顯提高。因而認為健擇及依立替康單藥及聯合化療的結果，并不優于泰索帝或培美曲塞。

3.2化療聯合靶向治療分子靶向藥物聯合化療藥物二線治療晚期NSCLC的研究正在進行中。EGFRTKIs毒性低，與化療藥物毒副作用不疊加，因此人們一直對化療藥物聯合TKI治療NSCLC寄予厚望，然而吉非替尼和厄洛替尼聯合化療的隨機對照研究結果均為陰性，未見聯合應用可以增加療效，但有無表皮生長因子受體突變、性別、吸煙及用藥順序可能會影響結果，研究中雖有部分患者受益，但其療效仍待深入研究。

一項Ⅱ期培美曲塞聯合奧沙利鉑、貝伐單抗二線治療晚期NSCLC臨床研究報道，共入組36例患者，31例可評價療效，其中PR8例（26％），SD14例（45％），中位無進展生存期為5.8個月，中位生存時間為10.9個月。研究表明該聯合方案反應率令人鼓舞，患者可以耐受，值得進一步研究。

3．3靶向藥物聯合治療一項Ⅱ期臨床研究中Herbst等［29］報道了40例治療后復發的NSCLC接受厄洛替尼150mg/d聯合貝伐單抗15mg/kg的研究結果，8例（20％）達到部分緩解（PR），26例（65％）疾病穩定（SD），中位生存時間為12.6個月，中位無進展生存期為6.2個月，一年生存率高達54%。該項研究提示貝伐單抗和厄洛替尼兩種不同作用機制的靶向藥物聯合，用于難治性晚期NSCLC是安全和有效的，顯示出較好的應用前景,但需要更大樣本的臨床研究進一步證實。該研究也是靶向藥物聯合運用在肺癌中的首個成功報道。4小結

總之，晚期非小細胞肺癌一線化療失敗后，可選擇的二線藥物為：多烯紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼等。二線化療應進行多少周期缺乏隨機對照Ⅲ期研究的證據目前尚未定論。目前證據不支持晚期非小細胞肺癌二線化療采用二藥聯合方案。晚期非小細胞肺癌二線方案選擇的主要目的是延長患者生存期，提高生活質量。在生存時間、生活質量與治療不良反應間尋找最佳平衡點是二線方案選擇的重要指導思想。而二線治療是優先選擇靶向藥物還是細胞毒藥物目前也未定論。很明顯，NSCLC這類實體瘤不是單個分子生物學事件。NSCLC生物學上的異質性使之僅有少部分患者對EGFRTKIs治療效果較好。靶向藥物之間的聯合或靶向藥物與化療藥物的聯合可能具有較好的應用前景。在評價新的治療和制定治療措施時，生存期和生活質量應該較腫瘤療效（腫瘤反應率）更為重要。靶向藥物與化療藥物有效的配合將給患者帶來更大的益處。

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