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【關鍵詞】消化性潰瘍藥物治療進展

【摘要】消化性潰瘍(pepticulcer，PU)主要指胃潰瘍(gasticulcer，GU)和十二指腸潰瘍(duodenaulcer，DU)，因其發病與胃酸和胃蛋白酶的消化作用有關，故稱為消化性潰瘍。該病的發生與多種因素有關，其機制較為復雜，概括為胃、十二指腸黏膜侵襲因素和黏膜自身防御-修復因素之間失衡所致。近年的研究已經明確，幽門螺桿菌和非甾體抗炎藥是損害胃十二指腸黏膜屏障從而導致消化性潰瘍發病的最常見病因。臨床上用于潰瘍病的藥物很多，然而就其主要的藥理作用來看，主要有減少胃酸，增強胃和十二指腸黏膜的防御能力和根除幽門螺桿菌三個環節。現結合近年來國內外相關刊物關于消化性潰瘍藥物治療的研究報道，將治療消化性潰瘍藥物的藥理及臨床應用綜述。

一、抑制胃酸治療

1.1堿性抗酸藥物胃酸是正常人體生理所必需，酸過低將導致消化不良等影響，ph=4是胃液殺菌效應的臨界水平。因此，目前國內外學者都主張適度抑酸。制酸藥與胃內鹽酸作用形成鹽和水使胃酸降低。種類繁多，有碳酸氫鈉、碳酸鈣、鋁碳酸鎂等。其中鋁碳酸鎂起效時間短，作用持久，可與胃酸充分反應，其酸反應率可達98%～100%。因其具有鋁、鎂兩種金屬離子，從而互相抵消了便秘和腹瀉的不良反應，要優于其他的堿性藥物。在臨床試驗中發現，鋁碳酸鎂治療十二指腸潰瘍6周愈合率為78.5%，治療胃潰瘍8周愈合率為87.5%，總有效率為100%。其治療作用在于：(1)結合和中和H+，從而減少H+向胃黏膜的反彌散同時也可減少進入十二指腸的胃酸；（2）提高胃液的pH，降低胃蛋白酶的活性。胃液pH1.5～2.5時胃蛋白酶的活性最強。制酸藥分可溶性和不溶性兩大類。碳酸氫鈉屬于可溶性，其他屬于不溶性。前者止痛效果快但長期和大量應用時，副作用較大。

1.2H2受體阻滯劑(H2RA)壁細胞存在組胺H2、乙酰膽堿（毒蕈堿M1受體）和促胃液素三種受體，受刺激則分泌鹽酸，阻斷它們將抑制酸分泌。這三種受體阻滯劑目前均已開發，而組胺H2受體阻滯劑的研究發展極快。首先應用于臨床的是西咪替丁(Cimetidine，1975年)，繼之雷尼替丁(ranitidine，1981年)、法莫替丁(famotidine，1981年)、羅沙替丁(roxatidine，1982年)、尼扎替丁(nizatidine，1987年)先后問世，并投入臨床應用。后四者的療效和作用選擇性比西咪替丁更高，副作用更小。它們作用時間長，能顯著抑制胃酸分泌，療效極好。從而，消化性潰瘍的藥物治療進入了一個新時代，它幾乎可以完全替代傳統的制酸劑和抗膽堿劑，是治療消化性潰瘍的主要藥物。H2受體阻滯劑不僅對高酸分泌的十二指腸潰瘍，對呈現低酸分泌的胃潰瘍也有效，它兼有改善胃黏膜微循環的作用，其適應征是十二指腸潰瘍、老年性潰瘍、吻合口潰瘍、Zollinger-Ellison綜合征等。副作用輕微，偶可出現白細胞減少、肝功能輕度損害，下丘腦一生殖腺功能減退、精子缺乏等。

1.3質子泵抑制劑（PPI）包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等。質子泵抑制劑為苯并咪唑的衍生物，是治療酸相關性潰瘍的首選藥物，能迅速穿過胃壁細胞膜，聚積在強酸性分泌小管中，轉化為次磺胺類化合物，后者與H+，K+-ATP酶α亞基中半胱氨酸殘基上的巰基作用，形成共價結合的二硫鍵，使H+，K+-ATP酶失活，從而抑制其泌酸活性。質子泵抑制劑與抗HP抗生素聯合應用，可明顯提高HP的根治率。PPI發展較快，其第一代(奧美拉唑)藥動學和藥效學存在一定的缺陷。奧美拉唑的血藥濃度與給藥劑量呈非線性關系，在不同患者中具有明顯差異，導致了該藥對不同患者臨床抑酸療效的差異。給藥時間、食物和抗酸藥的存在均對第一代PPI的藥效影響較明顯。而第二代（蘭索拉唑、尼扎拉唑）、第三代（雷貝拉唑）PPI這方面的影響較小。另外，第一代PPI還存在起效較慢，只有在多次給藥后才能發揮最大的抑酸作用。此外還存在著某些局限性，如促進愈合和癥狀緩解作用不穩定、胃排空延遲、壁細胞腫脹及給藥后有明顯的胃酸高峰等，影響了相關疾病的治療效果。近年來問世的新一代PPI雷貝拉唑(rabeprazole)已在不同程度上克服了原有同類產品的某些缺陷。其主要特點有：（1）臨床抑酸效果好；（2）抑酸作用起效快；（3）晝夜均可維持較高的抑酸水平；（4）療效確切，個體差異小；（5）與其他藥物之間無相互影響；（6）副作用小。新一代PPI與第一代PPI比較，能夠更強、更快地發揮抑酸作用。Williams等的研究表明，雷貝拉唑發揮抑制胃酸分泌的作用較奧美拉唑更快、更安全。對胃、十二指腸潰瘍合并HP陽性患者治療，其潰瘍愈合率可達92.0%，HP清除率可達86.0%。PPI治療中存在的問題：（1）長期抑酸導致黏膜增殖旺盛，有可能發展為高胃泌素血癥;（2）動物實驗有可能發生類癌樣變，但人類如何尚不清楚；（3）長期應用使胃處于無酸狀態，有利于胃內細菌繁殖，有亞硝酸胺等致癌物質增加的危險；（4）治療原則是恢復胃的正常功能，過度抑酸處于非生理狀態。因此認為使用PPI治療一般療程不宜太長，劑量不宜太大。

1.4選擇性毒蕈堿受體阻滯劑哌吡氮平(pirenzepine)已廣泛應用臨床，它可選擇性地與壁細胞上的M1受體結合，阻斷乙酰膽堿的作用，抑制酸分泌。本品與老的抗膽堿劑不同，親和性強，口服可充分發揮抗酸作用。它不抑制胃排空，難以通過血腦屏障，故沒有中樞性抗膽堿作用，不引起瞳孔調節障礙、心動過速、排尿困難等。除有抑酸作用外，還有改善胃黏膜微循環，增加黏液分泌等細胞保護作用。長期給予中斷后，亦無酸反跳現象。哌吡氮平的療效與H2受體阻滯劑相匹敵，亦可作為治療胃十二指腸潰瘍的首選或并用藥物。商品名為必舒胃(Bisvanil)片，國內已有生產（商品名為圓星迪滅），用量為50mg/次，2～3次/d。有時可出現口渴、便秘、腹瀉、腹脹等不良反應。

二、胃粘膜保護劑

2.1黏膜屏障增強劑

2.1.1硫糖鋁1968年硫糖鋁(sueralfate)作為抗消化性潰瘍制劑在日本問世后，相繼在世界各國廣泛應用。硫糖鋁是硫酸化二糖和氫氧化鋁的復合物，在酸性胃液中，凝聚成糊狀黏稠物，可附著于胃十二指腸黏膜表面，與潰瘍面附著作用尤為顯著。硫糖鋁抗潰瘍作用機制之一是由于它覆蓋于潰瘍面之后，阻止胃酸、胃蛋白酶繼續侵襲潰瘍面，有利于黏膜上皮細胞的再生和阻止氫離子向黏膜內逆擴散，促進潰瘍愈合。硫糖鋁對胃酸沒有作用，但黏膜保護作用突出，使潰瘍愈合后的復發率下降。硫糖鋁治療十二指腸潰瘍，4～6周的愈合率為62%～88%，胃潰瘍4～8周的愈合率為50%～89%。與HZ受體拮抗劑相近。薈萃分析比較硫糖鋁與H2受體拮抗劑治療潰瘍病復發率，硫糖鋁組較H2受體拮抗劑組低15%。硫糖鋁是一種安全、易于耐受、不良反應小的藥物。不良反應發生率約為2%～4%，主要是便秘、口干、惡心、嘔吐、腹部不適、皮疹等。其中便秘發生率較多(2%)。這些不良反應輕微，大多可以耐受，除過敏癥外，一般無須停藥。

2.1.2膠體次枸櫞酸鉍膠體次枸櫞酸鉍(colloidalbismuthsubci-trate，CBS)是氫氧化鉍和枸櫞酸的絡合鹽。其主要作用是：在酸性環境下形成不溶性鉍鹽，覆蓋于潰瘍表面，阻斷胃酸、胃蛋酶的侵襲作用；促進前列腺素的合成并延緩其降解；刺激黏液和碳酸氫鹽的分泌并增加黏膜血流量；可使表皮生長因子聚集于潰瘍部位，促進愈合并殺滅Hp。CBS無抗酸作用，常用劑量為480mg/d，分2次或4次餐前30min口服。治療4周療程的胃潰瘍愈合率為70%～75%，十二指腸潰瘍的愈合率75%～85%。治療8周后胃潰瘍和十二指腸的愈合率分別為77%～87%和78%～85%。CBS對消化性潰瘍的療效大體與H2受體拮抗劑相似。CBS在常規劑量下是安全的，口服后主要在胃內發揮作用，僅約0.2%吸收入血，故嚴重腎功能不全者忌用該藥。因CBS含有鉍劑，不宜長期服用，以免體內過量蓄積，短期服用除可表現為黑舌和黑糞外，少數病人服藥后出現便秘、惡心一時性血清轉氨酶升高等。公務員之家

2.1.3合歡香葉酯(gefarnate)商品名胃加強G(wycakon-G)片，有增強胃黏膜血流，增強胃黏膜防御功能，促進組織修復，增加內源性前列腺素的合成等作用。治療潰瘍病的有效率為80.0%左右，為防止潰瘍瘢痕后的復發，適于長期應用。

2.2黏液合成分泌促進劑替普瑞酮(teprenone)促進胃黏膜修復因子高分子糖蛋白和磷脂的合成，提高胃黏膜防御能力，可增加內源性前列腺素的合成，對難治性潰瘍也有較好的療效，對消化性潰瘍的有效率為81.8%(324/396)。