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［摘要］目的:通過參與兒童X連鎖慢性肉芽腫(X-CGD)的治療過程，探討兒科臨床藥師深入臨床的價值。方法:臨床藥師參與1例X-CGD患兒的治療過程，從藥物代謝動力學、藥物相互作用及藥物不良反應等方面優化給藥方案，開展藥學監護，實施個體化給藥。結果:臨床藥師在X-CGD患兒治療藥物的選擇、給藥時間調整、不良反應的監測等方面起到了積極的作用。結論:臨床藥師深入臨床，將藥學理論知識與臨床實踐相結合，最大限度地發揮了藥物的治療作用，減少藥物不良反應的產生，在醫療團隊中實現自己的價值。

［關鍵詞］臨床藥師;X連鎖慢性肉芽腫;藥學監護

慢性肉芽腫病(chronicgranulomatousdisease，CGD)是一種少見的原發性免疫缺陷病，是由于編碼吞噬細胞內還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAPDH)過氧化物酶復合物各組分的基因缺陷引起，致使吞噬細胞殺菌能力減弱或喪失，導致反復感染，以及過度炎癥反應形成肉芽腫［1］。X連鎖隱形遺傳方式(X-linkedrecessive，XLR)最常見，占所有患者的65%，由編碼pg91phox蛋白的CYBB基因突變引起［2］。本文報道臨床藥師參與1例洋蔥伯克霍爾德菌合并結核感染的X連鎖慢性肉芽腫(X-CGD)患兒全過程的藥物治療并進行藥學監護，在治療中對抗感染藥物品種以及給藥時機的選擇、藥物相互作用、不良反應的判斷等方面進行分析和干預，取得一定的效果。

1病例資料

患兒男，1歲10個月，體質量12.5kg。主訴:發熱伴咳嗽8d。家族史:有一哥哥于10月齡因敗血癥死亡。既往史:新生兒肺炎，6個月時患肛周膿腫，1歲1個月患EB病毒感染，1歲8個月患粟粒性肺結核，1歲9個月患手足口病。入院查體:左側腋窩可觸及腫大淋巴結，腹部稍膨隆。實驗室檢查:WBC19.52×109/L，N69.1%，L24.2%，CRP119mg/L，血沉52mm/h。CT示雙肺多發結節，結合臨床病史考慮結核灶，兩肺上葉炎癥，左側腋窩多發腫大淋巴結伴鈣化灶。入院診斷:支氣管肺炎;粟粒性肺結核。

2臨床診療過程和藥學監護

2.1臨床診療過程患兒入院后給予異煙肼0.125g、利福平0.125g、吡嗪酰胺0.25g，po，qd抗結核治療;美羅培南0.25g靜脈滴注，q8h，抗感染;地塞米松3.5mg靜脈滴注，qd，抗炎治療。治療1周后，患兒持續高熱，結合患兒臨床癥狀及實驗室檢查，加用阿米卡星0.1g，q12h靜脈滴注，利奈唑胺125mg，q8h靜脈滴注抗結核治療。同時結合患者CT表現，不能排除真菌感染，選用伏立康唑50mg，q12h，口服抗真菌治療，患兒體溫仍高至39℃。骨髓培養:洋蔥伯克霍爾德菌。根據藥敏試驗結果加用左氧氟沙星0.2g，bid，繼續口服治療2周，患兒仍有高熱。腦脊液多次培養:洋蔥伯克霍爾德菌。停用左氧氟沙星換用環丙沙星0.1g，qd，靜脈滴注治療。治療期間患兒仍有間斷發熱，結合腦脊液生化結果及藥敏試驗，調整用藥，停用環丙沙星，換用頭孢他啶0.85g，q8h靜脈滴注，聯合復方磺胺甲唑0.7g，bid，口服治療，患兒體溫逐漸恢復正常。基因檢測:CYBB編碼基因突變，經家系驗證分析，受檢人母親該位點雜合變異。出院診斷:慢性肉芽腫;重癥肺炎;粟粒性肺結核;敗血癥;中樞神經系統感染(細菌性、結核性);鵝口瘡。出院繼續治療:異煙肼0.125g、利福平0.125g、吡嗪酰胺0.25g，qd，左氧氟沙星0.2g，bid，復方磺胺甲唑0.175g，bid，氟康唑50mg，qd，po。藥師參與整個治療過程，針對耐藥結核分枝桿菌、洋蔥伯克霍爾德菌，結合藥敏試驗結果，查閱相關文獻指南，從藥物代謝動力學、藥物相互作用、不良反應等方面，經與臨床醫師反復溝通討論，調整給藥方案，給予藥學監護，密切監測患兒腦脊液生化、肝腎功能、聽力功能及血常規，協助醫師正確合理地選擇了抗菌藥物。治療70d，患兒體溫控制平穩，實驗室指標逐漸恢復正常值，好轉出院。藥師對患兒家屬進行出院用藥教育及定期電話隨訪，患兒一般情況好，無發熱，用藥依從性良好。2.2藥學監護2.2.1治療藥物的選擇患兒此次入院前2個月因“咳嗽12d，發熱9d”入院，診斷為粟粒性肺結核，出院帶藥:異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素。此次又因“發熱伴咳嗽8d”入院，不能排除結核感染未能控制，臨床藥師進行藥學問診，患兒家屬由于鏈霉素的耳毒性，出院后自行停用鏈霉素。考慮到藥物暴露后可能產生藥物耐藥，鏈霉素的耐藥率高［3］，根據耐藥結核病化學治療藥物五步選藥法，換用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、阿米卡星、左氧氟沙星、利奈唑胺抗結核治療。患兒多次腦脊液培養:洋蔥伯克霍爾德菌。腦脊液生化:葡萄糖0.31mmol/L(正常值2.8～4.5mmol/L)，蛋白3.94g/L(正常值0.15～0.45g/L)，有核細胞數193×106/L(正常值＜30×106/L)。伯克霍爾德菌屬廣泛存在于自然界的土壤、水、植物、動物體內，也常存在于醫院環境中，最適宜生長溫度為30～37℃。洋蔥伯克霍爾德菌為院內感染的病原菌，是一組革蘭陰性非發酵菌，主要引起菌血癥、尿路感染、化膿性關節炎、腦膜炎和呼吸道感染，還可引起遺傳性囊性纖維化和慢性肉芽腫患者的感染［4］。英國CGD診療指南推薦使用環丙沙星治療［5］。趙順英等［1］研究結果顯示，洋蔥伯克霍爾德菌對復方磺胺甲唑敏感，對碳青霉烯類耐藥。藥敏試驗結果提示，洋蔥伯克霍爾德菌對頭孢他啶、美羅培南、復方磺胺甲唑、左氧氟沙星均敏感。考慮患兒存在中樞神經系統感染，而環丙沙星腦脊液濃度通常小于血清峰濃度的10%，且之前在使用左氧氟沙星、美羅培南的過程中，臨床癥狀未能有效控制，因此選用頭孢他啶聯合復方磺胺甲唑抗感染治療。患兒長期使用廣譜抗生素，易致深部真菌感染，慢性肉芽腫最易合并侵襲性曲霉菌感染，其中煙曲霉菌感染占首位［1］，根據抗真菌藥物抗菌譜，結合我院抗真菌藥物品種以及患兒家庭經濟因素，臨床藥師建議使用伏立康唑或兩性霉素B抗真菌治療。2.2.2藥物相互作用患兒在治療過程中聯合給予多種抗感染藥物治療，故臨床藥師對藥物相互作用進行分析。伏立康唑通過CYP450代謝，而利福平為CYP450誘導劑，兩者合用，伏立康唑Cmax及AUC分別降低93%、96%，臨床藥師考慮上述藥物相互作用，建議不聯合使用利福平與伏立康唑。因此在使用利福平期間，換用兩性霉素B抗真菌治療。此外，利福平與復方磺胺甲唑聯用時，利福平明顯增加TMP的清除，因此可適量增加復方磺胺甲唑的劑量。該患兒復方磺胺甲唑使用劑量為0.7g，bid，po。兩性霉素B在堿化尿液時可增強排泄，防止或減少腎小管酸中毒的可能。而環丙沙星在堿性尿液時，導致結晶尿和腎毒性，因此臨床藥師建議:環丙沙星滴注時間為早上8:00、凌晨1:00，滴注時間＞1h。兩性霉素B為中午12:00，滴注時間＞6h。2.2.3不良反應的監測患兒診斷為慢性肉芽腫，此次為結核分枝桿菌合并洋蔥伯克霍爾德菌感染。在抗結核治療過程中，可能會出現各種不同程度的不良反應，其中以肝損傷最為多見［6］。患兒在治療中查血生化示天門冬氨酸氨基轉移酶24U/L、丙氨酸氨基轉移酶28U/L、堿性磷酸酶147U/L，未出現肝功能損害。除此之外，該患兒先后使用鏈霉素、阿米卡星抗結核治療，兩性霉素B抗真菌治療。由于氨基糖苷類抗生素均可引起可逆或不可逆的前庭、耳蝸及腎臟的毒性損害，兩性霉素B可造成不同程度的腎功能損傷，因此治療過程中，臨床藥師密切監測患兒聽力及腎功能［7］。患兒病程中聽力誘發電位(治療第14天)檢測示:左側聽力未通過，右側勉強通過。患兒通過行為聽力測試。但考慮治療需要，與家屬簽訂知情同意書后，繼續給予原藥物治療方案。腎功能提示:尿素3.21mmol/L，尿酸390μmol/L，肌酐14μmol/L，胱抑素-C0.98mg/L，未出現藥物性腎損害。利奈唑胺常見不良反應包括惡心、嘔吐等胃腸道癥狀及失眠、頭暈、藥物熱、皮疹等。嚴重不良反應包括血液學異常、神經病變等。近年來關于利奈唑胺對于血小板減少的報道及研究較多，但因對于血小板減少癥的定義及患者入選排除標準的不同，文獻報道的血小板減少的發生率不同［8］。該患兒使用利奈唑胺抗結核治療，臨床藥師給予密切監測，血小板計數均在正常值范圍內。

3討論

慢性肉芽腫患兒由于存在免疫缺陷，往往會出現反復危及生命的感染。最常見的感染為肺炎、皮膚膿腫、肝膿腫、骨髓炎和敗血癥等。易感病原體為曲霉菌、洋蔥伯克霍爾德菌、黏質沙雷菌、奴卡菌金黃色葡萄球菌、結核分枝桿菌。肺部感染病原菌主要為曲霉菌，膿腫主要為金黃色葡萄球菌，骨髓炎主要為黏質沙雷菌，敗血癥主要為沙門菌。洋蔥伯克霍爾德菌是第二位引起肺炎和敗血癥的病原［9］。臨床藥師在參與本例慢性肉芽腫患兒的治療過程中，通過以下幾個方面對患兒進行監護:(1)慢性肉芽腫患兒自身抵抗力低下，有反復感染入院史，臨床藥師進行藥學問診，對患兒既往用藥史進行重新調整，評估患兒的用藥依從性。(2)對于臨床上不明原因反復感染，高度懷疑免疫缺陷的患兒，應重復病原學檢查，明確病原菌，參照藥敏試驗結果，結合藥物體內分布特點，予以針對性治療。(3)使用多種藥物治療期間，臨床藥師應從藥代動力學角度考慮藥物相互作用，確保達到有效的治療濃度。(4)密切關注用藥期間的不良反應，主要包括肝、腎、聽力、造血功能的監測。(5)慢性肉芽腫患兒出院后應序貫治療以及口服藥物預防感染，因此臨床藥師應給予必要的用藥教育及定期電話隨訪，提高患兒用藥依從性，在一定程度上降低患兒再次入院的概率。雖然CGD是相對少見疾病，平均年發病率為1/200000活產兒，但我國每年有2500萬例活產新生兒，這意味著我國每年至少有100例新發CGD患兒［10］。CGD在幼年起病，常以反復發作的致命性細菌、真菌或結核感染為突出表現。臨床藥師應掌握相關藥物的藥學特點，以及疾病相關的藥物治療指南、文獻資料、患兒病史等情況，深入臨床，建立臨床思維，配合醫師優化給藥方案，使得選擇的治療藥物到達病灶，發揮有效的治療效果。從藥物相互作用方面考慮，使藥物能達到有效治療濃度，同時避免不良反應的發生，降低醫療成本，在治療團隊中，充分體現臨床藥師的價值。

作者:石雅麗 季興 單位:南京醫科大學附屬兒童醫院