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摘要回顧了中藥新藥國內外研究開發現狀：從加強天然產物活性成分研究，從古方、驗方研究開發新藥，加強有效部位的研究，尤其是對復方有效部位中主要藥效物質或者主要藥效物質群的研究，應用生物技術開發中藥新藥，測試分析方法的現代化，中藥新藥制劑工藝的現代化，以及中藥新藥新釋藥系統的研究等諸方面論述了面向21世紀中藥新藥研究開發思路與方法。

關鍵詞中藥新藥研究開發現狀方法

21世紀將是科學技術發展突飛猛進的時代，科學發展的綜合化，技術發展的高新化以及高新科技的產業化是21世紀科學技術發展的主要特征，這一趨勢將在新藥研究開發中得到充分的體現。本文試論世紀之交中藥新藥研究開發現狀及思考，以期加快中藥新藥創新的步伐。

一、現狀

美國輝瑞公司生產治療男性勃起功能障礙的藥物——“偉哥"，一些樂觀的預測甚至認為它年銷售額能達到創紀錄的110億美元。偉哥自1998年3月獲美國fda批準以來，風靡世界，說明新藥可獲取幾乎是無限的高額利潤。即使深知一類創新藥在發達國家耗時10～12年，耗資2億美元以上，且高風險，世界各大跨國公司仍然投入其年營業額的15%～20%研究開發新藥［1，2］。

中藥研究開發是國際熱門課題：國際市場每年藥用植物及制品(包括保健品等)的交易額超過300億美元。日本是較重視中藥研究開發的國家，年銷售額達1500億日元。美國國會1994年批準了把草藥列為《飲食補充劑》的法案之后，1997年又制定了“植物藥在美批準法"(草案)，不再要求草藥產品是已知結構的單體純品，而可以是成分固定、療效穩定、安全可靠的復方混合制劑。德國在歐洲是傳統藥年銷售額最大國家，達22億美元［2］。德國drschwabe生產的銀杏葉提取物制劑tebonine(促進腦血管循環)年銷售額超過1億美元，銀杏葉及其制劑僅在歐洲市場年銷售額就達幾億美元；德國寶靈家大藥廠則是新型植化產品的主要開發者，開發喜樹堿系列、莨菪胺類和育享賓等產品；其它德國公司還在開發山梗菜堿(可幫助戒煙)以及一種可用于合成抗抑郁藥和抗老年癡呆癥新藥的中間體“檳榔堿"。在東亞國家中印度植物中開發出若干種有藥用價值的新成分，胡黃連中提取的“胡黃連素"，用于治療漫性乙肝，以及來自巴戟天根的一種新型成分“bacoside"，作為增智藥品，用于提高人的記憶力［3］。

我國的中藥新藥研究開發已走上科學化、規范化、標準化和法制化的軌道。至今已有1141種中藥新藥通過注冊，其中一類新藥占11.5%，二類占6.5%，三、四類各占40%，五類占2%。反映新藥研制水平的一二類新藥的數量明顯偏少；對于三類新藥的研制也多相重復，忽視了發展創新、基礎研究及科研水平的提高；研制的整體水平不高，低水平重復現象嚴重［4］。盡管如此，新藥仍取得了很高的經濟效益，占整個藥品銷售額10%以上，利潤大約在20%以上，1997年年銷售額超過1億元的中藥新藥50個品種以上。從野生植物黃花蒿分離抗瘧有效成分青蒿素對急性腦瘧療效較好，是新型結構的抗瘧藥；為提高抗瘧效價，進行了大量結構改造工作，成功地研制出蒿甲醚、雙氫青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此藥被國際認可，引起了廣泛注意?？乖缭兴幪旎ǚ酆湍杏帽茉兴幟薹右彩艿絿鴥韧庵匾?。

中藥的發展前景十分廣闊，已受到世界的矚目。中國已向美國fda進行了首次的復方中藥注冊申請，并分別于1997年12月和1998年3月通過了“復方丹參滴丸"和“銀杏靈"新藥臨床研究(ind)預審，實現了中藥的歷史性突破［5］，隨之而來將會有更多成熟的中藥品種進入世界。二、面向21世紀中藥新藥研究、開發的思考

1.加強天然產物活性成分研究，從中尋找一類新藥

1805年從阿片中分離出嗎啡標志著單體化合物作為新藥來源時期開始。近年來，從天然產物中研究開發新藥，最引人矚目的成果當算紫杉醇，1992年批準上市，作為治療卵巢癌的首選藥物。近70年來，我國先后研制出70余種高特新藥廣泛應用于臨床，其中，兩個舉世公認的具有劃時代意義的麻黃素和青蒿素，都是從我國常用中藥發掘出來的。對天然藥物進行深入的化學與生理活性的研究，從而發現臨床上有用的原型藥物，存在著極大的機遇，發現具有開發前景的新類型結構化合物作為先導化合物，經結構修飾和改造，尋找療效更高、結構更為簡單，并且便于大生產的、安全有效的候選化合物，再經臨床驗證判斷這個化合物是否能成為新藥而上市。據報道，現在臨床用藥一半來自天然產物及其衍生物。如嗎啡研究發展了異喹啉類生物堿的研究，導致了鎮痛藥杜冷丁的發現。我國學者從實踐中總結了寶貴經驗，歸納上升到理論(1)生物同型基取代說，(2)活性成分相結合，(3)受體假說，(4)藥物潛伏化，(5)中草藥有效化學成分配位化學學說，并獲得一些成果。總之，從以上多種途徑拓展了由中草藥有效成分創新的廣闊領域，成功率高。它是當今擺脫我國西藥研究以仿制為主的被動局面的出路所在。此外，有關近代生物轉化和生物合成理論和技術，也應認真汲取，以開闊新藥研制思路［6］。

2.進行新藥的二次開發

對過去研究方面得出的一些不太成熟的成果進行系統的學習和總結，選擇有潛力的苗頭進行二次開發。從分離出混合組分作為藥物的可以進一步把各個單體分開，分別檢驗其療效，然后或者單用，或者用化學單體組方。如抗感染的雙黃連和抗風濕性關節炎的白芍總甙［1］。又如最近報道的常用中藥黃芪通過系統成分分析，從黃芪總皂甙分離出21種成分，其中黃芪皂甙ⅲ、ⅳ、ⅵ治療心力衰竭有效，以黃芪皂甙ⅳ療效最佳，可能成為新型的非洋地黃類強心藥物。又據最近信息，美、韓從高麗參發現一種全新成分人參甙rf，可能作為新型非成癮性高效止痛劑［6］。

3.從古方、驗方研究開發中藥新藥

古方、驗方通常是千百年來臨床經驗總結，許多方劑療效確切，這是我國的優勢，是新藥研究的前提。從臨床、藥理證明青黛是治療慢性粒細胞白血病“當歸蘆薈丸"的有效單味藥，從中分得有效成分靛玉紅，再經結構改造合成了“異靛甲"，其療效更高，毒性更小。陳竺教授等對民間用于治療淋巴結核、皮膚癌等有效的驗方(含砒霜、輕粉、蟾酥)逐一篩選，從復方到單味中藥砒霜，又到化學純三氧化二砷，終于研制成功“以毒攻毒"的“癌靈一號"注射液，創造了白血病臨床治療的“人間奇跡"。

4.加強中藥有效部位研究，提高中藥新藥研制水平

中藥有效部位研究，可為相關學科的融合滲透提供新的增長點和新領域，創造有中國特色的新醫藥學。

中醫臨床用藥的主要形式是中藥復方，它是中醫理法方藥的具體運用，體現了中醫治療重視扶正祛邪，標本兼治等整體觀、系統論和辨證施治的法則，是多系統、多靶點和多層次發揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達到的。根據中醫理論和臨床經驗，開發中藥復方的有效部位能較好地顯示這種優勢和特色［4］。

喬延江等從化學的角度對有效中藥復方研究進行了全面的探討［7］。因為復方藥效不僅與藥效物質或藥效物質群有關，而且與輔助成分也有關。因此，越來越多的人開始進行所謂的多模式、多指標控制體系的研究工作。化學模式識別被認為是較理想的方法之一，用化學計量學的方法關聯化學數據陣與藥效數據陣，確定可用于復方質量控制的模式，并對未知樣本進行識別。直接試驗方法應用于中藥復方全方篩選、優化研究取得了可喜的結果；直接試驗設計運用蒙托卡洛方法，在規定的實驗域內隨機模擬取點，結合藥效實驗，經分析、整和、比較、評價等操作，最終確定“最優"復方。

確定復方有效部位，探討有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立復方量效關系，對有效部位中主要藥效物質基礎或者主要藥效物質群的研究是中藥復方化學研究的重點，也是探明中藥復方配伍規律、藥效作用機制的基礎。只有這樣才能不斷推出組方合理、工藝先進、高效安全、體現中醫藥特色的中藥新藥，推動中藥走向世界。

5.將生物技術應用于中藥新藥的研究

應用生物技術特別是基因工程，對于開發新藥有重要的指導意義。中藥化學成分代謝關鍵酶的基因調控、發酵培養條件的調控，可以大大增加有效成分的含量，在研制開發中藥新藥的過程中，對活性成分的分離純化，構效關系的研究，定向誘導有效活性成分的生成，新劑型、新工藝的研制等都可應用生物技術［8］。

6.測試分析方法的現代化是提高中藥新藥研制水平的保證

長期以來檢測中藥及其制劑是以tlc、hplc等為主，這些手段所提供的參數，如rf值、tr值等都不是絕對的，而是儀器設備依存的；作為標準參數，尚存在一定困難。從分析儀器發展的趨勢來看，聯用技術將會逐漸替代獨立的分離和分析儀器。氣質聯用(gc/mc)或氣相色譜傅里葉變換紅外光譜聯用(gc/ftir)或氣相色譜傅里葉變換紅外光譜質譜聯用(gc/ftir/ms)用于中藥揮發性樣品分析。電噴霧(esi)或離子噴霧技術以及近期發展起來的大氣壓離子化技術能夠把極性強、不揮發和熱不穩定的化學成分的離子從溶液中蒸發出來，進行質譜分析，從指紋鑒定的角度來看它是遠較色譜優越，如質荷比，是一個物理參數，不會受儀器和實驗條件不同變化，容易建立標準譜圖庫；質譜儀提供的分子量是指示成分化學屬性的重要參數；對于一些非極性成分可以應用大氣壓化學電離(apci)。除上述優點外，還提供液相色譜質譜(lc/ms)以及液相色譜質譜質譜(lc/ms/ms)聯用等技術，亦可與新興的分離技術如毛細管電泳(ce)相結合，使成分分離的能力大大提高；ce/ms和ce/ms/ms是研究中藥復雜體系，尤其是復方的有力工具。此外超臨界色譜(sfc)和高速逆流色譜(hsccc)在中藥分析中頗為有用。

上述的高新科技儀器無疑會在中藥研究和質量析方面產生突破性的沖擊，這些高效率和高信息量的分析方法將不可避免地成為質量分析方法的主流［9］。

7.制劑工藝現代新技術新方法的應用

如微波萃取、超臨界萃取、液滴逆流萃取、超聲波萃取等和分離技術中的層離技術、大孔吸附技術、凝膠分子篩選技術、模分離技術、超速離心技術等，以及干燥技術的噴霧干燥、冷凍干燥等。此外，尚有新輔料、固體分散技術和β環糊精包合等技術的應用［4，10］。

8.其它

重視中藥新藥新釋藥系統(drugdeliverysystem,dds)的研究和海洋藥物［6］及中藥非處方藥的研究開發。

開發惡性腫瘤，艾滋病，心腦血管疾病，肝病，感染性疾病，風濕及類風濕病，老年性常見病如前列腺肥大、骨質疏松、更年期綜合癥、糖尿病、老年性癡呆等，抗衰老及調節機體免疫功能的補益類等具有高效、低毒、速效、長效的中藥新藥，將有很好的前景［11］。

三、結語

總之，中藥新藥的研究開發必須堅持以中醫藥理論和經驗為基礎，采用現代科學技術的方法，開展中西醫藥學相結合的研究方向，多學科的滲透與協作，推行國際規范，走真正創新之路，中藥新藥在21世紀必將創造輝煌!