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關鍵詞：文拉法辛；抗抑郁藥

文拉法辛的研究現狀

【摘要】支拉法辛屬于5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制藥，通過顯著抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取而發揮抗抑郁作用，自1994年批準上市以來已取得較好的臨床療效。

【關鍵詞】文拉法辛；抗抑郁藥

【Abstract】ObjectiveVenlafaxineisbelongedtoserotoninandnorepine-phrinereuptakeinhibitorantidepressants.Ithasbeenusedwidelyinpsychiatricclinicandithasachievedgoodresult.Wewilldiscussitspharmacologicmechanism、clinicalusageandsiderespondentinthistext.

【Keywords】venlafaxine;antidepressant

文拉法辛(venlafaxine)屬于5-羥色胺(5-HT)-去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制藥，通過顯著抑制5-HT和NE的再攝取而發揮抗抑郁作用。它不同于三環類抗抑郁藥（TCA）和單胺氧化酶抑制劑（MAOI），具有獨特的化學結構和神經藥理作用。結構式為：1-［2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基］環己醇。本文就其目前研究現狀作一綜述。

1藥理作用

1.1抗抑郁作用該藥主要通過同時阻斷NE和5-HT的再攝取，升高NE和5-HT濃度而發揮雙重抗抑郁作用，對多巴胺(DA)的重攝取，僅有輕微的抑制作用。對M膽堿受體，腎上腺素α1、α2、β受體，組胺H1受體幾乎無親和力。其活性代謝產物0-去甲基文拉法辛亦可抑制5-HT和NE的重攝取，活性比原形藥低。有研究表明，本品小劑量時主要抑制5-HT的再攝取，大劑量時對5-HT和NE的再攝取均有抑制作用［1］。該藥對5-HT再攝取的抑制作用弱于選擇性5-HT重攝取抑制劑(SSRI)；對NE再攝取的抑制作用也弱于某些三環類抗抑郁藥（TCA）或選擇性NE再攝取抑制藥。但本品單次或多次給藥均可降低由異丙腎上腺素刺激大鼠松果體產生的cAMP濃度，引起腎上腺素β受體的快速下調，而TCA則需長期給藥才有此效應。現認為文拉法辛對腎上腺素β受體的快速下調作用與其起效快有關。

有研究表明，此藥可使正常人注意力集中，增強記憶力，加快反應速度，改善智力，且對主要駕駛參數（橫向偏離水平）及一系列精神運動均無明顯影響，但影響警覺。對于抑郁病人，一般用藥1～2周后(也有4天內)即可出現明顯抗抑郁作用，比TCA起效快。

1.2對睡眠的影響該藥可使總的睡眠時間減少，覺醒時間增加，總的快波睡眠時間(REM)縮短。阻斷抑郁病人REM睡眠可產生緩慢而持久的癥狀改善，故此藥對睡眠的影響可能參與抗抑郁作用。

1.3鎮痛作用腹腔注射此藥可提高小鼠的痛閾，半數有效量(ED50)為46.7mg/kg。這種作用可被納洛酮(naloxone)明顯抑制，但不被βFNA或naloxonazine所抑制。腎上腺素α2受體阻斷藥育亨賓(yohimbine)能削弱其鎮痛作用，而腎上腺素α2受體激動劑可樂定(clonidine)可增強其作用。提示阿片κ、δ受體，腎上腺素α2受體與這種作用有關。但其臨床鎮痛作用仍待研究［2］。

1.4對體溫的影響一般認為文拉法辛不升高正常體溫，但能拮抗利血平(reserpine)和阿撲嗎啡(apomorphine)對小鼠的降溫作用［3］。但最近有文拉法辛治療引起情感性精神障礙患者發熱感的報道［4］，并認為文拉法辛在50～75mg/d的劑量時仍有擬NE能作用，故可增加糖原及脂肪的分解，從而增強代謝引起全身發熱感。

1.5心血管系統有報道稱該藥可使血壓輕度升高，特別是舒張壓，可能與文拉法辛阻斷NE的重吸收有關。

2臨床應用

2.1治療抑郁癥多項比較文拉法辛療效的研究均認為本品治療抑郁癥療效顯著。Thase收集了關于文拉法辛與5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)比較的8項雙盲對照研究，其中4項研究還與安慰劑進行對照［5］。8項研究共有2045例研究對象，其中服用文拉法辛者85l例，SSRIs者748例，安慰藥者446例。經分析后得出文拉法辛組的痊愈率高于SSRIs組，痊愈出現更快，且該結論與患者年齡性別無關。金衛東等［6］對16項對照研究的Meta分析亦得出相似的結論。與TCA相比，因文拉法辛較叔胺類三環抗抑郁藥的不良反應少，故可耐受劑量范圍更大，緩解率亦更高［7］。此外，本品起效時間與米氮平差異無顯著性；轉躁率與舍曲林相似［8］。另有人運用藥物經濟學成本-效果分析方法比較氟西汀、文拉法辛和阿米替林的經濟效果后認為文拉法辛成本-效果比較低，顯效率較高［9］。

有研究表明該藥對某些特定抑郁人群仍有效。本品可升高5-HT能，故具抗焦慮和抑郁雙向作用［10］，亦能治療產后抑郁。開放研究表明，文拉法辛治療l5例產后抑郁癥病人，8周時80％的病人緩解［11］。此外，對老年人的激越性或焦慮性抑郁的8周緩解率比SSRIs高（40%～55%;31％～37%，P＜0.05）。亦可治療卒中后抑郁狀態，利于患者神經功能康復，提高生活能力，減少并發癥［12］。亦有報道本品可用于難治性抑郁。

2.2治療焦慮癥文拉法辛的抗焦慮效應較復雜，具有擬5-HT能，可激動5-HT1A受體抗焦慮，亦可激動5-HT2A受體致焦慮［10］。故其作用取決于患者對哪種受體更敏感，以抗焦慮為多見。Kate等匯集了5項安慰劑對照試驗，發現文拉法辛治療廣泛性焦慮癥的有效率比安慰劑高，在年輕人為67％:44％(P＜0.001)，在年長成人為66％:41％(P＜0.001)［13］。

2.3治療強迫癥文拉法辛治療強迫癥有效。包括曾經接受過選擇性5-HT再攝取抑制劑治療無效的患者。其抗強迫作用可能有兩方面原因：一是強迫癥發生的機制是腦內5-HT功能低下，而去甲腎上腺素的功能變化對之有影響；二是文拉法辛可同時抑制5-HT和NE的再攝取。可同時調整二者的功能變化。故其抗強迫效應稍勝SSRIs。研究表明，一種SSRI足量足程(12周)無效后，可換成另一種SSRI、氯丙咪嗪或文拉法辛，有效率可升至70％［14］。

2.4治療社交恐怖癥社交恐怖癥的5-HT1A受體正常，5-HT2受體超敏［15］。文拉法辛可能是通過增加5-HT能，使5-HT2受體逐漸脫敏，達到治療社交恐怖癥的目的。但因本品有擬NE能，故目前不作為該癥的一線藥物。

2.5治療創傷后應激障礙精神創傷激活藍斑引起創傷后應激障礙(PTSD)癥狀。文拉法辛通過阻斷5-HT回吸收而激活背部縫際-藍斑5-HT通路，抑制藍斑NE能，改善PTSD癥狀。對照試驗表明，PTSD患者用文拉法辛緩釋劑、舍曲林和安慰劑治療l2周后發現，文拉法辛的PTSD緩解率比安慰劑為高(31％:20％，P＜0.05)，而舍曲林的緩解率與安慰劑無差異(24％:20％P＞0.05)［16］，提示文拉法辛治療PTSD比舍曲林有效。

2.6治療青少年兒童注意缺陷研究表明，ADHD患者腦內NE能遞質功能不足，至少是NE能遞質功能不平衡。故文拉法辛通過NE能作用可改善注意力，通過5-HT能作用可抑制沖動行為，能消除多動癥的各種癥狀。王文強等［17］報道有效率可達80.9%。

2.7治療精神分裂癥近年來有多個研究表明文拉法辛與抗精神病藥合用治療精神分裂癥有較好療效，包括輔助治療精神分裂癥陰性癥狀。高存友等［18］的研究還發現該藥有益于改善慢性精神分裂癥患者的認知障礙。

此外，有研究得出，本品結合低熱卡飲食可顯著降低抗精神病藥引起的肥胖；延長釋放本藥75mg/d的劑量可改善絕經后婦女的潮熱；長效制劑可緩解糖尿病人的神經性疼痛。本品亦可用于戒酒，目前已成為新一代治療酒依賴的抗抑郁劑。

3不良反應

該藥不良反應較輕微。約有1/3的用藥者會發生惡心，特別在開始用藥的幾周中較為明顯。一數據庫收集3000例所做的分析表明，該藥所致頭暈、頭痛、睡眠障礙、口干和神經過敏也較常見，其發生率分別為：惡心31％，頭暈17％，嗜睡15％，失眠10％，口干12％［19］。超量使用本品可致心血管毒性，中樞抑制和癲癇發作，如再并用乙醇或影響中樞的其他藥物，可能導致死亡。其他不良反應還有便秘、出汗等，性功能障礙、肝酶和血清膽固醇升高等較少發生。本藥的不良反應與藥物劑量增加有關，并隨著治療時間的延長而減少，2周后可明顯減輕。一項關于文拉法辛與TCA治療抑郁癥副作用的循證醫學研究表明兩者的副作用出現率不同，幾乎大多數都是TCA高于文拉法辛，且這種差異有顯著性［20］。

此外，有資料顯示文拉法辛可致嚴重呼吸道疾病，WHO數據庫已收集到該藥治療期間引起呼吸道疾病的ADRs報告592例。英國藥物安全委員會亦曾報道6例因用本品而致血小板減少。另外，有些患者使用本品會使血壓升高，故本品禁用于高血壓患者，日劑量大于200mg時，應常監測血壓。

突然停用本品可能發生撤藥反應，特別在劑量≥150mg/d時更易發生。一般在撤藥后2天內癥狀加重，停藥1周后可見癥狀消失，有些患者的反應可能持續4周甚至更久。

文拉法辛及其主要代謝產物對P450酶僅有輕微的抑制作用，潛在的藥物相互作用似乎很弱。MAOIs不可與本品合用，因可導致5-羥色胺綜合征。必須先后使用時，應在停用任一MAOIs14天后始可使用本品。

綜上所述，文拉法辛應用范圍廣，療效顯著，不良反應輕微，是一種應用前景廣闊的抗抑郁藥，值得臨床推廣。

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