導語：牙齦出血及血尿藥學監護一文來源于網友上傳，不代表本站觀點，若需要原創文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要:目的探討患者服用華法林發生出血的原因分析及用藥指導。方法確定引起凝血酶原國際標準化比值異常波動的原因，及時調整用藥方案。結果鹽酸地爾硫與華法林聯用，可能會增強華法林的抗凝強度，增加出血風險。結論使用華法林進行抗凝治療時，應注意藥物之間的相互作用，對患者進行詳細的用藥指導及凝血功能的監測，以減少不良反應的發生。

關鍵詞:華法林;地爾硫，鹽酸;國際標準化

比值華法林是一種合成的香豆素類口服抗凝藥，通過在體內競爭性抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而發揮抗凝血作用［1］。但華法林有效劑量的個體差異極大，易受到很多食物及藥物的影響，處理不好會導致栓塞或出血，嚴重時可危及生命，定期監測凝血酶原國際標準化比值(INR)并及時調整劑量很重要［2］。筆者對1例服用華法林后INR異常升高，牙齦出血及血尿的心房顫動(以下簡稱房顫)病例進行分析，并報告其不良反應發生的原因及處理措施。

1病例概況

患者，女，66歲，體質量56kg，體質量指數(BMI)21．3kg•(m2)－1。因心累、氣促1個月，牙齦出血2d，血尿1d，于2016年12月3日入院。住院診斷為“高血壓病2級、房顫、左房長大、心功Ⅱ級”，經治療后好轉出院，出院帶藥:鹽酸曲美他嗪20mg，po，tid，琥珀酸美托洛爾緩釋片23．75mg，po，qd，鹽酸地爾硫30mg，po，tid，纈沙坦氫氯噻嗪80mg，po，qd，華法林3．125mg，po，qd。出院1個月未正規復查凝血功能。住院前2d出現牙齦出血，1d前尿血，無嘔血、黑便，無淤點、淤斑。入院體檢:體溫36．4℃，脈搏86次•min－1，呼吸20次•min－1，血壓137/91mmHg(1mmHg=0．133kPa)。實驗室檢查，尿液分析:隱血+，紅細胞36個•μL－1。大便檢查:隱血陰性。紅細胞:未見。凝血:凝血酶原時間(prothrombintime，PT)150．6S，INR12．83。血常規:白細胞計數(WBC)5．18×109•L－1，中性粒細胞百分比(NE%)56%。肝腎功能:丙氨酸氨基轉移酶(ALT)25U•L－1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)23U•L－1。尿素3．61mmol•L－1，肌酐67．5μmol•L－1。心電圖示房顫。

2主要治療經過與藥學監護

患者出血發生在服用華法林后，存在時間相關性，臨床考慮為華法林過量所致。馬上停用華法林，肌內注射維生素K1注射液5mg，靜脈輸注新鮮冰凍血漿。考慮到患者長期服用多種藥物損傷胃黏膜，加之華法林干擾凝血過程，增加了消化道出血的風險，臨床藥師建議加用PPI制劑，醫生采納意見，加用雷貝拉唑腸溶膠囊預防消化道出血。住院第3天后，患者未再出現牙齦出血及血尿，復查凝血功能，PT14．2s，INR1．22。尿液分析:隱血(－)。根據《歐洲心臟病協會房顫處理指南(2010年版)》，推薦使用CHA2DS2-VASc評分系統評估患者血栓風險，該患者年齡＞65歲(1分)，高血壓(1分)，心力衰竭(1分)，女性(1分)，總評分為4分，應當長期服用抗凝藥進行抗凝治療。根據HAS-BLED出血風險評分，該患者＞65歲(1分)，高血壓(1分)，有出血史(1分)，總分3分，屬于出血高危患者［3］。對于服用華法林后INR不穩定、血栓及出血風險較高的患者，可以考慮服用新型的口服抗凝藥(NOAC)，主要包括因子Xa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班等)和因子Ⅱa抑制劑(達比加群酯)。NOAC劑量固定、無需常規監測凝血、藥物和(或)食物相互作用少、顱內出血并發癥少。但是，NOAC也存在一些不足，如無常用方法評估抗凝強度、無特異性拮抗劑、價格較高等，而且NOAC半衰期較短，需要一天多次服藥，漏服后抗凝作用很快消失，對患者的依從性要求更高［4］。醫生和藥師就可選的抗凝方案與患者進行了溝通，患者決定繼續使用華法林。為避免再次出血的風險，同時考慮到鹽酸地爾硫具有負性肌力作用，不適用于心功能不全的患者，長期應用會使心功能惡化，死亡風險增加［5］。因此臨床藥師建議停用鹽酸地爾硫，患者服用華法林2．5mg，po，qd，進行抗凝治療。7d后患者出院前復查凝血功能:PT13．4s，INR2．12。

3討論

住院期間，臨床藥師對患者進行詳細詢問，確定自上次出院后未自行服用院外藥品，出院帶藥當中考慮鹽酸地爾硫與華法林產生相互作用的可能性較大。鹽酸地爾硫是一種抗心律失常藥，可有效控制房顫患者的快速心室率，改善患者癥狀［6］。在《華法林抗凝治療的中國專家共識》里面，地爾硫被認為是高度可能增強華法林抗凝效果的藥物。經過查閱相關文獻，臨床藥師認為發生這一現象的機制與細胞色素P4503A4(CYP3A4)有關。華法林是由兩種不同活性的消旋異構體R型和S型異構體組成的混合物，S異構體主要通過CYP2C9代謝，R異構體主要由CYP3A4和CYP1A2代謝［3］。患者住院期間肝功能正常，由肝功能異常引起代謝酶合成障礙的可能性很小，提示華法林的不良反應可能性大。地爾硫是CYP3A4代謝的底物，與同樣需要經CYP3A4代謝的其他底物存在競爭關系，同時地爾硫還是CYP3A4抑制劑，能夠使經CYP3A4代謝的藥物血藥濃度增加，毒性增強［6］。當地爾硫與華法林同時服用的時候，一方面兩藥共同競爭CYP3A4，另一方面地爾硫通過抑制CYP3A4的活性，使華法林代謝減慢，半衰期延長，血藥濃度增加，最終增強了抗凝作用，使患者INR值異常升高而引起出血［7-8］。關于藥物與華法林相互作用而引起不良反應的報道很多，錢皎等［9］報道胺碘酮通過抑制CYP2C9和CYP1A2的活性，抑制華法林S異構體的轉化，減慢華法林在體內的代謝，從而增強其抗凝效果。都麗萍等［10］報道頭孢哌酮舒巴坦通過抑制腸道菌群，減少維生素K的生成，增強華法林抗凝效果。筆者以“地爾硫”“華法林”“出血”等作為關鍵詞在中國知網、維普等數據庫檢索2003—2017年文獻，并未見到相關報道。年齡是影響華法林所致出血的獨立危險因素，老年人的肝臟代謝與腎臟排泄能力較差，對華法林清除率較低，敏感性增高，更易發生出血等并發癥［11］。研究發現，65歲以上老年患者出血發生率高達14．3%［12］。本例患者66歲，屬于出血高危人群，應密切監測PT和INR。本患者上次住院期間用藥教育不詳，導致患者缺乏對華法林藥理作用的足夠了解，不知定期復查凝血功能，1個月未測INR，未調整藥物劑量，最終導致出血。告知華法林治療的安全性、有效性受很多因素影響。另外，飲食中攝入的維生素K是影響華法林抗凝效果的主要影響因素之一，葡萄柚、芒果、魚油、大蒜等被認為可能使華法林抗凝效果增強。經過詢問，患者近期并未大量進食此類食物。臨床藥師告知患者應保持飲食結構的均衡，不要盲目多食或禁食某種食物。同時，使用華法林進行抗凝治療時，臨床藥師應注意藥物之間可能存在的相互作用，聯用對華法林抗凝作用影響較大的藥物時，應密切監測凝血功能并協助醫生及時調整華法林的劑量，同時指導患者及家屬做好自我監護工作，減少華法林相關不良反應的發生。

作者:陳燦 唐旭 單位:1.成都醫學院第一附屬醫院藥劑科 2.成都醫學院門診部