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【關鍵詞】肝硬化小腸細菌

肝硬化患者由于胃腸道瘀血、膽汁酸和胃酸的相對缺乏、腸道運動障礙等因素，可導致腸腔需氧菌增多,結腸的細菌移行至空腸和十二指腸，引起小腸細菌過度生長（smallintestinalbacterialovergrowthSIBO）。以空腸或十二指腸液細菌培養，菌落數成人＞105/ml,小兒＞104/ml為標準［1］。繼而引起小腸吸收功能障礙，營養不良，增加內源性感染（即菌群從腸道粘膜侵入機體局部組織或附近體液,由此進入血液和身體其他部位）和內毒素血癥的機會。內源性感染和內毒素血癥又進一步加重肝損害。作者對近年來有關肝硬化合并SIBO的研究作一綜述。

1肝硬化合并SIBO的微生態變化

人類腸道的微生物大部為類桿菌屬中的厭氧菌、大腸埃希菌及腸球菌，乳酸桿菌及類白喉桿菌也很常見。從小腸到結腸，隨著腸道的下行細菌總數也增加［2］。腸道原籍菌群特別是厭氧菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌等具有定植性和繁殖性，起生物屏障作用，可阻止外籍菌群在腸道內的定植和繁殖。肝硬化患者結腸細菌可上移至小腸。環境中的金葡菌、白色念珠菌等可定植到小腸，醫院環境的一些條件致病菌如銅綠假單胞菌、產超廣譜酶(ESBL)的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌,及耐藥性葡萄球菌等也可定植到腸道粘膜［3］。

Guarner等［4］觀察發生自發性腹膜炎的肝硬化實驗鼠中，其盲腸段細菌過度生長，特別是需氧菌。Zhang［5］觀察用CCl4誘導的肝硬化大鼠模型與正常大鼠，前者IBO的發生率高，正常大鼠無SIBO。王錦輝［6］、劉偉［7］分別用葡萄糖-氫、乳果糖-氫呼氣實驗得出肝硬化伴SIBO的發生率為25.3%和34.4%。Shindo［8］用膽酸呼氣實驗（14C標記的甘氨膽酸口服，測呼出的14CO2總放射量）檢測出肝硬化患者存在SIBO，為25.9%，與空腸液細菌培養的結果一致，大多數細菌為G-細菌，有分解膽汁酸的能力。梁后杰［9］等觀察到肝硬化患者細菌潛生體（cgc）和群集率顯著高于正常人，肝硬化患者的cgc具有傳代生長、活動能力強和抗生素耐受力強的特點。肝功能越差，細菌cgc形成率越高。

2肝硬化發生SIBO的機制

2.1膽汁酸缺乏

肝臟分泌的結合型膽汁酸在小腸部位對由口腔、胃、回腸、盲腸來源的外籍菌有抑制作用,游離型膽汁酸在腸道內通過調節pH值而調節腸道菌群平衡，間接影響小腸菌群。肝硬化患者由于膽汁酸排泄障礙、腸道內膽汁酸被動吸收增加，加上過多繁殖的細菌分解了結合型膽汁酸，加劇腸道內結合型膽汁酸的缺乏，引起腸道內細菌繁殖的惡性循環。

2.2腸道運動障礙

Perez-Paramo［10］觀察到肝硬化伴腹水大鼠，其SIBO的發生與腸道傳輸功能障礙有關，心得安治療能降低門脈壓，改善肝硬化實驗鼠的腸道運動功能,降低SIBO和細菌移位（bacterialtranslocationBT）發生率。Sadik［11］研究了門脈高壓患者的胃、小腸、結腸傳輸時間，發現男性患者的胃排空時間、小腸傳輸時間比正常人明顯延長，合并SIBO的門脈高壓患者小腸傳輸時間比無SIBO患者明顯延長，結腸傳輸時間(在健康人群和患者之間)無差別。

人體腸道的蠕動是小腸非免疫清除細菌的重要機制。肝硬化合并門脈高壓性腸病時，腸道黏膜的充血、水腫影響小腸周期性活動，口-盲傳輸時間延長。胃腸道激素紊亂如血管活性腸肽水平增高影響胃排空，胰高血糖素升高可能影響小腸動力［12］，小腸內容物的滯留導致細菌過度繁殖。移行運動復合波的改變影響膽汁的分泌，膽汁酸的減少進一步加劇細菌繁殖。

2.3機體的應激反應

動物實驗已證實肝損害能引起小腸菌群紊亂［13］。Freestone等［14］研究發現,在兒茶酚胺存在情況下，人體小腸中的一些非致病大腸埃希桿菌分離群的生長明顯增加，兒茶酚胺不僅是神經遞質,而且也能直接刺激大量致病菌的生長。肝炎重度活動時炎癥因子對腸黏膜引起損傷，肝硬化并發出血甚至休克可引起腸黏膜缺血和再灌注損傷，均引起原籍菌損害。Li［15］觀察到慢性重度肝炎與輕度肝炎和正常人群相比，前者腸道雙歧桿菌數量明顯減少，腸桿菌、腸球菌、酵母菌數量增加，腸道定植抗力下降。

2.4胃酸缺乏、抗生素的應用

Shindo［8］等觀察到肝硬化并SIBO的發生與胃液高pH值有相關性。Bauer［16］觀察到肝硬化SIBO患者與同時接受抑酸劑治療有很大關系。門脈高壓性胃病導致胃酸缺乏、高胃泌素血癥、胃功能障礙，減弱殺菌作用。抗生素的濫用是腸道菌群紊亂最常見的原因，會導致大腸埃希菌的優勢繁殖，腸道去污療法必須檢測腸道菌群的變化和使用乳酸桿菌。

3SIBO對機體的影響

3.1吸收障礙

Romiti［17］發現伴門脈高壓的SIBO患者中，嚴重營養不良者多伴有吸收障礙、脂肪痢、維生素B12缺乏，及其他維生素、蛋白質的缺乏。

3.2細菌移位和內源性感染

動物實驗發現肝硬化合并SIBO是引起細菌移位(BT)和感染的主要原因，并觀察到空腸絨毛變短、破壞，炎癥細胞浸潤增多，所有的BT均發生在有SIBO的動物中［4，5］。Ramachandran［18］從細胞和亞細胞水平分析了腸道細菌轉位和自發性腹膜炎的機理，觀察到肝硬化實驗鼠的機體抗氧化水平下降，腸黏膜細胞結構改變、細胞膜脂質過氧化和線粒體功能的改變。

肝硬化患者發生內源性感染主要是由于細菌移位的結果，這個過程基于：腸道細菌過度生長、免疫力低下和腸道通透性（permeability）的改變，腸道屏障的破壞主要是由于門脈高壓性腸病、毒性物質的作用結果［19］。王忠堂等［20］提出促進腸源性細菌移位的獨立因素是回腸損傷評分，而抑制其發生的獨立因素是雙歧桿菌量。肝硬化患者腸道細菌可通過淋巴系統或直接通過屏障作用減弱的腸壁進入腹腔而導致自發性腹膜炎(SBP)，由于門-體側支循環開放,腸道細菌可逃避肝臟枯否細胞的吞噬作用而入血引起菌血癥甚至敗血癥,形成血源播散性SBP。

3.3內毒素血癥

動物實驗已證實肝硬化伴SIBO大鼠的血清內毒素水平顯著高于正常大鼠［4］。研究表明肝硬化患者血清內毒素水平與SIBO相關性顯著［16］。內毒素是存在于革蘭陰性（G-）細菌細胞壁內的脂多糖（LPS）,肝硬化患者伴IBO時細菌過度生長繁殖,內毒素產生增加,肝病時腸黏膜通透性增加,內毒素吸收亦增加,加之肝臟對內毒素的清除功能減退，易發生內毒素血癥。

內毒素能產生直接的肝毒性作用，脂多糖(LPS)可與肝細胞膜脂質雙層的非特異性成分結合引起肝細胞的跨膜信息紊亂，抑制肝毛細膽管膜上ATP酶的活性，引起膽汁排泄障礙。臨床上,G-細菌,尤其是大腸桿菌肝外感染常伴有黃疸。內毒素的主要效應細胞是單核巨噬細胞系統,包括肝臟Kupffer細胞,由內毒素誘導產生的腫瘤壞死因子(TNF)、白介素（IL）（主要有IL-1α和β及IL-6）、花生四烯酸脂氧化酶產物如白三烯(LTs)及血小板活化因子(PAF)參與肝損害。對有肝炎活動的肝硬化,內毒素可形成第二次打擊,造成肝細胞大面積壞死。這些細胞因子通過NO、前列腺素（PGI-2）等因子進一步介導高動力循環和門脈高壓。王錦輝［6］發現肝硬化伴SIBO患者血漿內毒素、IL－2、IL－6水平均增高。劉偉［7］等發現慢性肝病（包括肝硬化病例）伴SIBO患者，血漿內毒素水平同步升高，并與血小板源生長因子（PDGF）、血清肝纖維化指標呈正相關。

4預防和治療

一般認為SIBO的治療應包括雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌的使用［1］。用抗菌藥物如甲基磺胺嘧啶或諾氟沙星進行腸道凈化或選擇性去污染治療是肝硬化患者減少SIBO的重要措施,尤其對于伴有腹水、肝性腦病、低蛋白血癥和胃腸道出血的患者很有必要［21］。Scarpignato［22］認為利福西明（Rifaximin）能抑制胃腸道細菌過度生長，且副作用輕。Lorenzo-Zuniga［23］等觀察到給予膽汁酸治療的肝硬化大鼠,膽汁分泌速度增加到正常水平,回腸細菌總數降至正常水平,細菌移位率和內毒素血癥發生率下降。Zhang［5］等觀察到西沙必利能加速肝硬化大鼠腸道運轉。李凌［24］等認為赤芍承氣湯(內含生大黃等)能恢復重癥肝炎患者（包括肝硬化基礎上的慢性重癥肝炎）小腸動力,并增加膽汁酸的排泌。

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