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1中國開展藥物臨床試驗的現狀及存在的質量問題

國內藥物研發正逐步從仿制走向創新，創新藥物的研發和申報逐年增多。楊志敏等［1］分析了我國2005－2008年創新藥的申報情況，報道已有90家國內企業開始進行創新藥研發。2009年國家食品藥品監督管理局批準了1類新藥12件，首次出現批準新藥比率升高、重復申請降低的現象［2］。2010年批準916個境內藥物臨床試驗，與2009年相比，增加18%，其中，化學藥品和生物制品數目分別增加24%和27%［3］。國內企業對抗腫瘤、抗病毒和抗感染創新藥的研發更為關注，投入更多［3］。同時，許多跨國制藥企業紛紛在中國建立新藥研發中心，我國參與全球新藥研發同步試驗的程度逐年加大。國際多中心臨床試驗申請及獲批呈現逐年遞增趨勢，2010年有158件國際多中心臨床試驗申請獲批，是2005年的9倍［2－3］。姚晨等［4－5］依據美國FDA和國立衛生研究院(NIH)成立的臨床試驗注冊中心(clini-caltrials．gov)上的注冊登記數據發現，在中國開展的多中心臨床試驗中有60%與全球范圍同步進行，并進入全球藥物研發的主流隊伍。Chang等［6］根據監查發現，中國參加國際多中心的藥物臨床試驗實施質量水平不低于美國，但是，與發達國家比，中國藥物臨床試驗仍然處于發展階段，中國承擔藥物試驗的醫療機構及國內制藥企業大多沒有規范化的質量管理體系，缺乏對質量管理制度和人力的投入。在達到保證試驗的科學性、保護受試者權益并獲得可信數據來有效地回答科學問題這一系列質量目標方面存在諸多問題。

1．1保證試驗的科學性研究設計能力低，未正確使用科學的臨床試驗方法，甚至只是在中國人群中簡單模仿重復國外類似研究。Moher等［7］隨機選取的11個Meta分析研究中，對127項干預性研究療效的隨機對照試驗進行分析，發現采用盲法可明顯提高研究質量，使用不恰當的分組方法也會影響對受益的評價，如分析所有研究后治療平均受益為39%，其中低質量RCTs的治療受益高達52%，而高質量RCTs僅為29%，從而證明臨床試驗方法學的質量直接影響對干預措施效應值的評估。Xu等［8－9］評價我國近20年來中西醫臨床試驗方法學的質量后發現，真正隨機化及盲法較少應用、樣本量小、較少記錄與分析退出和失訪病例、很少進行合適的隨訪、統計分析方法的使用也存在許多問題。

1．2保護受試者權益與中國開展臨床試驗合作的國際機構［10］及Wang等［11］質疑:雖然我國倫理學相關法規內容與國際接軌，但藥物臨床試驗基地的管理及實際經驗不足，在實施過程中未能很好地遵守倫理學相關法規。閔婕等［9］的報道顯示，17篇中醫藥類臨床試驗文獻中僅有70．6%提及倫理審批，88．2%報道了知情同意。

1．3獲得可信的高質量數據對與試驗相關的各類數據收集與記錄的標準操作規程的依從程度不高，致使數據記錄及保管等不規范也不完整;同時缺少外部專業技術資源的支持與合作，如統計分析和數據管理技術平臺。

2藥物臨床試驗的國際質量管理規范及理念

由美國、歐洲共同體以及日本的監管部門和制藥行業協會聯合召開國際協調會議制定的ICH臨床試驗管理規范是國際統一的倫理學、科學性方面的質量標準，其中明確了監管機構、倫理委員會、申辦方、研究者、數據管理以及統計人員的職責［12］。依據ICH相關指導原則，QA是指一類有計劃的、系統的行動，其建立旨在確保試驗的執行和數據的產生以及提供的記錄和報告符合GCP和現行管理法規要求，包含定期稽查及監管機構對醫療機構的檢查。QC是指在QA體系中，為達到臨床試驗某一質量要求所采取的具體操作技術和實施的行為，是一個貫穿臨床試驗始終的發現問題、尋求原因和解決方法并最終解決問題的連續過程，包括培訓等。隨著許多國家及地區已經采納ICH-GCP原則作為法規和/或條例，申辦新藥臨床試驗的企業將ICH-GCP作為執行標準，使得全球臨床試驗遵守同樣的規則成為可能，也使得臨床試驗在過去10年中真正實現了全球化。國際制藥企業、藥監部門及學術界進行了關于質量管理的調研和探討活動［13－16］，提出為了實現質量目標，應建立以數據為中心的質量管理體系，能夠以合理的成本-效益控制臨床試驗質量。對高質量數據的定義是:“能夠足以支持結論的數據，等同于完全無錯誤數據”。也就是說，某些數據出現錯誤在一定程度上是可以接受的，數據質量是一個合適性和程度問題。如果錯誤數據不會影響研究結論，則是可以接受的。另外，申辦者應對臨床試驗質量進行設計，應該盡早在設計及準備階段識別出質量要素，從管“結果”轉變為管“因素”和“過程”。針對影響試驗質量的重點“因素”和“過程”，設計采取相應的質量管理措施，使試驗活動處于受控狀態。識別影響臨床試驗質量的關鍵風險因素，進行基于風險分析的質量管理。ICHQ9指出質量風險是指出現的可能性和嚴重性的結合［16］，建議申辦者對最可能出問題的重要環節進行風險評估，包括出現的可能性和影響程度。要貫徹“預防為主”的原則，把質量管理的重點從試驗結束后評價轉到試驗前設計和實施過程中來，加強全過程中重點環節的質量管理，把種種隱患消滅在質量形成的過程中，做到“防患于未然”。

3藥物臨床試驗的質量要素

在藥物臨床試驗啟動前和實施階段，要關注的質量要素很多，包括:①制定符合法規、倫理、科學性的完善研究方案。②制定和更新標準操作規程并按其實施。③篩選合格的研究中心和研究者，進行有效的可行性調研及啟動前訪視。④研究人員的培訓，至少要包括GCP、充分的知情同意、藥物信息、試驗方案的實施和安全性評價等內容。⑤充分記錄和報告試驗數據。⑥收集、保存及更新臨床試驗必需的文件。整個質量要素管理必須融合在整個試驗的各個環節，藥物臨床試驗的重要過程一般包括:①研究文件的制定及批準流程:包括方案、研究者手冊、知情同意書、病例報告表、合作協議、研究相關SOP等。②試驗中心管理流程:項目組織管理及定期溝通;數據安全監測委員會、終點事件評價委員會等SOP、職責及工作計劃。③受試者管理SOP:包括受試者篩選、入組和隨訪流程。④研究物資供應管理SOP:包括藥品、試劑采購、保管、使用、回收等。⑤標本管理SOP:包括標本采集、處理、保管、運輸、檢測、結果記錄等。⑥數據管理SOP:包括數據管理系統的選擇、數據庫測試、數據采集、錄入、核查及數據疑問處理流程和盲態審核等。⑦經費管理SOP:包括預算、經費使用記錄、報銷。

4中國藥物臨床試驗主要相關方采取的質量管理措施

4．1藥品監管機構中國藥品監管機構是從藥品研制源頭確保試驗數據的真實和完整，保證藥物臨床試驗的質量。近年來，SFDA加強科學監管，不斷建立和完善藥品研發相關法規、藥品管理法規體系和藥品注冊管理法規體系，并加快藥品研究技術指導原則體系建設［17］，例如，成立了ICH中國研究小組，對國際標準和技術規范進行深入研究，將促進我國新藥研發向國際水平看齊［3］。同時，進一步加大技術審評的科學性及公開透明力度，建立與申辦方的溝通交流制度［2］。另外，對藥物臨床試驗機構正在從重資格轉向重過程監管。一方面，加大現場檢查，解琴等［18］指出開展藥物臨床試驗資格認定復核檢查、日常監督檢查、有因檢查和藥品注冊現場核查。另一方面，開展藥物臨床試驗電子監管試點，從而提高臨床試驗過程的監管效率［3］。

4．2倫理委員會隨著國家相關部門對藥物臨床試驗監查制度的完善與強化，倫理委員會的審查能力不斷提高。衛生部2007年頒布的《涉及人的生物醫學試驗倫理審查辦法(試行)》和SFDA2010年頒布的《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，使國內建立了醫學科研倫理審查法規，進入依法管理階段。中國相應機構正在逐漸起步、制度正在完善;據中華醫學會2007年在全國范圍進行的倫理委員會調查，接受調查的154家醫療機構、高等院校、科研院所和預防機構倫理委員會，大部分倫理委員會建立了工作章程和工作制度［19］。倫理委員會成員知識和經驗的多樣性對其深入審查試驗方案至關重要。白彩珍等［20］指出倫理委員會重視審查研究方案的科學性，審查知情同意書與方案的一致性以及委員主動檢索相關文獻等，可以提高倫理審查的質量。叢亞麗［21］指出，為了保證試驗質量，倫理評審不僅在試驗前對受試者參加試驗相關的知情同意、信息保密及安全性進行考慮，還在整個試驗期間持續進行倫理審查，對試驗過程予以監督。

4．3申辦方臨床試驗申辦方需要在試驗前建立臨床試驗質量管理體系，進行有效質量審查。最常見的形式:①監查:指直接參與、監督和檢查臨床試驗的進展，確保臨床試驗的實施、記錄和報告符合試驗方案、SOPs、GCP和現行管理法規的行為。監查是質量控制的執行過程，應按照質量規定的程序執行質量管理，按照既定流程貫徹質量制度，以提高質量效果。②稽查:指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統性檢查，以評價試驗的實施、數據的記錄和分析是否符合試驗方案、SOPs、GCP和現行管理法規的行為，主要核查質量規定的執行以及質量制度的貫徹程度和效果。

4．4藥物臨床試驗機構\研究者為了做好臨床試驗的質量管理，醫療機構也在不斷探索建立質量管理機制及體系。醫院藥物臨床試驗基地辦公室作為藥物臨床試驗質量保證部門，制定管理條例、規范工作流程和標準化操作規程、強化人員的業務培訓等，趙燕等［22］在工作中探索創立了“三級質控”的管理模式:一級接受研究專業組內部質控措施;二級接受基地辦公室質控檢查;三級接受申辦者派遣的監查員或稽查員的監查和稽查及藥品監督管理部門的稽查和視察。張媛媛等［23］開始試行“臨床研究協調員制”，以確保臨床試驗質量。我國醫療機構不僅對研究者及研究科室完成的臨床試驗質量進行各方面實時監管與綜合評估，而且提供各種支持，如GCP教育活動、研究協調管理、藥品管理和倫理審查等臨床試驗技術支撐平臺，以多學科交叉融合、整合資源和合作共享為特點。在平臺上運行的臨床試驗設計完善，臨床試驗管理有系統性和連續性。在藥物臨床試驗質量活動中，研究者負責執行臨床試驗過程，需要遵守法規、倫理、申辦方對研究者的要求，保護受試者的權益、完成培訓、嚴格按方案及SOPs開展研究并進行相應記錄。為了提高臨床試驗質量，需通過系統化專業培訓不斷提高研究責任意識，不僅掌握臨床試驗的技能及法規，更要明確研究者在實施和申請研究中的重要職責。白彩珍等［24］指出要強調研究人員的職業精神教育，重視職業精神的監督，也要重視創造一種能夠使受試者安全和研究人員受益的共贏的文化環境。

4．5藥物臨床試驗的合作為了保證質量，藥物臨床試驗在各個階段需要所有參與方、多學科、多方面專業人才合作。來自中國監管機構、科研院所、醫療機構和制藥界的專業人士積極組織并參加各種臨床試驗研討會，借鑒國外的先進經驗，互相交流與合作，提高中國臨床試驗質量，如藥物信息協會舉辦的2010年中國年會主題為:“質量與規范:中國制藥業的升級路徑”，北京大學臨床研究所從2009年起舉辦“國際創新藥物研發和管理高級課程”。

作者：吉萍工作單位：北京大學臨床研究所