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【關(guān)鍵詞】下腰痛下腰痛和急性下肢神經(jīng)根性疼痛是腰椎間盤退變與突出等椎間盤疾患的主要癥狀，其發(fā)生的具體原理還未完全明確。1934年Mixter等［1］開始直觀地認為，突出的腰椎間盤進入硬膜腔后，直接壓迫并刺激神經(jīng)根，是引發(fā)坐骨神經(jīng)痛等癥狀的基礎(chǔ)。從此，機械性壓迫一直是被公認的原因。但研究發(fā)現(xiàn)，機械性致痛原理并不能完全囊括該病變的病理生理變化。1對單一機械致痛理論的置疑臨床發(fā)現(xiàn)，一些患者雖然具有較大的椎間盤突出，卻沒有明顯的神經(jīng)根性癥狀；有的患者椎間盤突出范圍小，神經(jīng)根性癥狀卻異常顯著，甚至比大面積的椎間盤突出癥狀更強烈；還有的患者髓核等結(jié)構(gòu)并無多大變化，但卻有明顯的下肢痛、感覺異常等神經(jīng)病變表現(xiàn)。這些現(xiàn)象提示，腰椎間盤突出后神經(jīng)根的受壓程度與病人的臨床癥狀并不呈正相關(guān)［2］；同時手術(shù)也觀察到，對于神經(jīng)根有充血水腫等炎癥改變、觸之較敏感的患者，其神經(jīng)性疼痛的表現(xiàn)也較劇烈。這些都提示神經(jīng)根性疼痛與局部炎癥似乎有一種密切的關(guān)系。2炎癥因素在腰椎病變中的發(fā)現(xiàn)與作用對于上述現(xiàn)象的解釋，可以從生化和機械兩種因素入手。可以斷定，椎間盤退變與突出過程中的炎癥因素包含于機械因素中而起作用，產(chǎn)生腰背痛及下肢神經(jīng)癥狀，這樣同時也就能夠解釋為何皮質(zhì)類固醇激素等藥物對該類疾病有一定的治療作用。目前，雖然尚不能完全確定髓核組織中具體是那一類組織成分或是化學(xué)因子導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，但普遍認為磷脂酶A2(phospholipase，PLA2)的存在及其活性的改變是重要的因素［3，4］。3椎間盤中的炎癥調(diào)節(jié)因子在沒有免疫反應(yīng)的情況下，生物化學(xué)因子對炎癥的啟動是腰椎間盤退變和突出致痛的重要機制，在人體和動物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)的炎癥因子有以下幾種。3.1PLA2PLA2是體內(nèi)重要的炎癥介質(zhì)，Saal等［3］于1990年測定了5例人體突出的椎間盤內(nèi)PLA2的活性，發(fā)現(xiàn)其高于正常20～10000倍；Franson等［4］將人體椎間盤中提取的PLA2應(yīng)用于動物模型中顯示了其致炎的特性。隨后，許多作者采用直接或間接的實驗方法都證實了此觀點。關(guān)于椎間盤中PLA2活性增高與退變和突出的關(guān)系，目前認為PLA2作為一種化學(xué)炎癥介質(zhì)，在人體內(nèi)受到內(nèi)源性抑制物和促進物(例如PLA2激活蛋白)的調(diào)控，一旦這種平衡被迫壞，便可激活它。椎間盤內(nèi)PLA2的激活可能與退變有關(guān)，因為椎間盤退變必定涉及生物化學(xué)平衡的改變。可以推斷，PLA2聚集在椎間盤內(nèi)是老化和退變的結(jié)果，而上述每一個進展性的生化改變，在理論上促進了椎間盤內(nèi)PLA2的激活［5］。關(guān)于PLA2與椎間盤源性下腰痛的關(guān)系，目前尚不明確。椎間盤退變包括生化平衡的改變，其中PLA2活性和數(shù)量的改變就是這一失衡的體現(xiàn)，失去對這一具有潛在致炎能力酶的調(diào)節(jié)與控制，是激發(fā)和促進椎間盤退變的重要因素。椎間盤源性疼痛是臨床上常見的癥狀，該類患者大都沒有明顯的神經(jīng)壓迫，但卻有下腰痛，伴或不伴下肢痛。此類神經(jīng)根性疼痛往往呈燒灼樣，而且與機械負荷無關(guān)。炎癥的直接作用可以解釋其發(fā)病機理，因為炎癥可以導(dǎo)致髓核或椎間盤周圍感受神經(jīng)致敏，神經(jīng)節(jié)受到刺激后，即使周圍組織處在生理狀態(tài)下，也會出現(xiàn)下腰痛或下肢根性疼痛［6］。當(dāng)這種情況發(fā)生后，侵襲性治療是非常必要的，用以阻止和治療慢性腰痛綜合征。3.2細胞因子Tskahashi［7］對77例椎間盤突出并伴有顯著的神經(jīng)根性癥狀患者的椎間盤組織應(yīng)用生化和免疫組化方法分析，發(fā)現(xiàn)了多種白細胞介素(IL1α，IL1β，IL6)及腫瘤壞死因子α(tumornecrosingfactorα，TNFα)；Kang等［8］培養(yǎng)突出的椎間盤組織，與正常對照組比較，具有高水平的IL6。IL1α與TNFα能夠誘導(dǎo)組織細胞產(chǎn)生前列腺素E2(prostaglaudinE2，PGE2)，引起肢體的感覺過敏并進而誘導(dǎo)產(chǎn)生致痛物質(zhì)緩激肽，從而產(chǎn)生坐骨神經(jīng)痛。近來的研究表明，TNFα的產(chǎn)生可能啟動一個引起其他細胞因子釋放的級聯(lián)反應(yīng)，并證實TNFα還與椎間盤的退變、吸收等過程有關(guān)［9］。3.3PGE2Kang等［8］對15例椎間盤突出伴持續(xù)根性癥狀患者的椎間盤進行了分析，發(fā)現(xiàn)大量PGE2的存在；Takahashi等［7］的研究也得出了同樣的結(jié)論。前列腺素是重要的炎癥調(diào)節(jié)因子，可引起組織的炎癥損害，并且是重要的致痛因素，其機理可能是降低傷害感受器的閾值并刺激C類神經(jīng)纖維。另外它可以提高其他致痛物質(zhì)的敏感性，從而加強致痛作用。3.4一氧化氮Kang等［8］通過對15例椎間盤突出伴有下肢根性癥狀患者椎間盤的體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)突出的椎間盤組織中一氧化氮含量顯著高于正常對照組。一氧化氮作為一個炎癥前因素，可導(dǎo)致血管舒張和血管通透性升高。同時，一氧化氮還具有抗炎癥的作用，因為它能夠抑制PGE2、血栓素和IL6的合成。3.5免疫球蛋白目前至少有三篇文獻報導(dǎo)了免疫球蛋白在椎間盤組織中的沉積。IgG在狗的椎間盤中被發(fā)現(xiàn)［10］，IgM則與椎間盤的炎癥與坐骨神經(jīng)痛的發(fā)生有關(guān)［11］。Habtemariam等［12］通過尸體解剖，獲取了52例肉眼觀察無異常的人體椎間盤，應(yīng)用免疫組化技術(shù)，對其均應(yīng)用同樣的單克隆抗IgG與IgM抗體的免疫細胞化學(xué)技術(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，52例椎間盤中29例有IgM的沉積，18例出現(xiàn)IgG，正常對照組中沒有任何免疫球蛋白的出現(xiàn)，進一步實證了上述實驗結(jié)果。免疫球蛋白都出現(xiàn)在血管的周圍，因此可以認為它們可能是直接抗椎間盤組織的抗體。3.6其他的調(diào)節(jié)因子通過對椎間盤組織的免疫組織學(xué)分析，浸入脫出的椎間盤組織中的單核細胞和內(nèi)皮細胞有抗細胞黏連分子1(ICAM1或CD54)的表達。ICAM1在細胞表面受到細胞因子如IL1、TNFα和γ干擾素的調(diào)節(jié)。對ICAM1的調(diào)節(jié)可以加強白細胞等炎癥細胞的吸附，促進它們向炎癥區(qū)域的游走。這些黏附分子對炎癥的產(chǎn)生和免疫細胞游走的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。另外，通過與ICAM1結(jié)合并參與細胞間黏連的抗淋巴細胞功能相關(guān)抗原1，有時也在一些樣本周圍的單核細胞中表達。4針對腰椎間盤退變與突出的藥物治療許多作者依據(jù)炎癥機制導(dǎo)致神經(jīng)根損傷這一理論，應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素降低PLA2的炎癥效應(yīng)，取得良好的療效［13］。而且，激素可抑制由髓核內(nèi)糖蛋白引起的自主免疫反應(yīng)，阻止淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生細胞因子。Kawakami等［14］證明麥帕克林(mepacrine)可抑制椎間盤中PLA2對坐骨神經(jīng)的痛覺致敏，但由于強烈的胃腸道反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，限制了其應(yīng)用。類固醇激素是另一類能有效控制PLA2活性的藥物，它通過阻止粒細胞以及巨噬細胞的脫顆粒作用，并能抑制巨噬細胞抑制因子，穩(wěn)定溶酶體膜和其他細胞膜而發(fā)揮作用，對控制PLA2活性有效。Franson等［15］報導(dǎo)了順式不飽和脂肪酸的氧化反應(yīng)在體內(nèi)和體外對PLA2的有效抑制作用。另外，已被證實的PLA2抑制劑還有manoalide，manoalogue，phromophenacylbromine等，但這些化合物對PLA2的抑制缺乏特異性，且有一定的毒性作用。5椎間融合技術(shù)的應(yīng)用應(yīng)用腰椎前路融合術(shù)是目前治療椎間盤源性疾病的有效手段，腹腔鏡等微創(chuàng)手術(shù)的進展為這一治療方式開辟了新的空間。Muschik等［16］將純化的骨形態(tài)發(fā)生蛋白2直接注入到兔的腰椎內(nèi)，觀察發(fā)現(xiàn)注射劑量為150mg的一組，椎間形成明顯的骨橋，達到了融合的效果，從而為利用微創(chuàng)技術(shù)椎間盤內(nèi)注射骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bonemorphogeneticprotein，BMP)行腰椎前路融合打下了實驗基礎(chǔ)。而且經(jīng)研究證實，BMP、轉(zhuǎn)化生長因子β和堿性成纖維細胞生長因子在體內(nèi)誘導(dǎo)成骨中具有協(xié)同作用［17］，BMP在脊柱融合術(shù)中的作用日益得到肯定［18］。張益民等［19］通過動物實驗，直接將BMP注射到兔的腰椎間盤髓核內(nèi)，證實了BMP在促進腰椎融合的同時，對PLA2這一炎癥因子的抑制作用。在[1][2]臨床應(yīng)用方面，包括一些保守療法(如麥肯基療法)，均是基于脊柱的機械力學(xué)原理［20］。椎間盤源性椎體失穩(wěn)是椎體前路融合術(shù)的絕對適應(yīng)證。椎間盤退變時PLA2活性升高，可采取椎間盤內(nèi)注射PLA2抑制藥物［21］。6展望椎間盤退變、椎體失穩(wěn)和椎間盤內(nèi)PLA2活性升高三者間是互為因果、相互促進的關(guān)系。關(guān)于其治療，可以設(shè)想若椎間盤內(nèi)注射的藥物既能達到融合穩(wěn)定脊柱，又能降低PLA2活性則是理想的治療方法。傳統(tǒng)的PLA2活性抑制劑(如類固醇激素、阿的平等)不同時具備這兩種功能，因而在椎間隙內(nèi)注射促融合藥物(如BMP)的同時，測定其對PLA2活性的影響非常必要，以期達到一舉兩得的作用。【參考文獻】［1］MixterWJ，BanJS.Ruptureoftheintervertebraldiscwithinvolvementofthespinalcanal［J］.NEnglJMed，1934：211(6)：210215.［2］FerreiraSH，DuarteID，LorenzettiBB.Themolecularmechanismofactionofmorphineanalgesia：StimulationofthecGMPsystemvianitricoxide［J］.EurJPharmacol，1991，201(1)：121122.［3］SaalJS，F(xiàn)ransonRC，DobrowR，etal.HighlevelsofinflammatoryphospholipaseA2activityinlumbardische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