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［關鍵詞］抗高血壓藥物；心血管；理想靶血壓水平

雖然高血壓治療已有巨大進步，但控制率仍不理想，單一藥物治療有一定局限性，聯合用藥近年來受到廣泛關注，并作為jncvi及who/ish降壓指南藥物治療重要原則之一，高血壓的診治觀念得到了更新，高血壓病不僅是血液動力學異常疾病，而且也伴隨脂肪、糖代謝紊亂和心、腦、腎等靶器官的不良重塑。因此治療要在有效控制血壓水平的同時，改善上述諸代謝紊亂，預防和逆轉靶器官的不良重塑，這是降低心血管并發癥的發生和病死率的關鍵。本文對此作以綜述并對高血壓病的藥物治療新進展做了介紹。近年來隨著大規模抗高血壓臨床試驗的開展和心血管分子生物學研究的進展，高血壓的傳統認識得到了更新，循證醫學已成為共識。高血壓病不僅是血液動力學異常疾病，而且也伴隨脂肪、糖代謝紊亂和心、腦、腎等靶器官的不良重塑。因此治療要在有效控制血壓水平的同時，改善上述諸代謝紊亂，預防和逆轉靶器官的不良重塑，這是降低心血管并發癥的發生和病死率的關鍵。

1高血壓降壓目標

降壓目標即理想血壓水平，應將血壓降到最大能耐受程度，在此水平上心血管并發癥的危險程度最低。Dalby、GPPT、GBPCS等研究隨訪3a～10a，治療組高血壓病患者心血管并發癥的發生與死亡仍遠遠高于同地區血壓正常人群，最有可能的解釋就是這些患者得到的血壓下降并不是最適當的，因此要達到理想血壓水平是十分重要的。什么是理想靶血壓水平?迄今為止，規模最大、為期3a的HOT臨床試驗已圓滿結束，其結果顯示血壓下降到138/83mmHg(1mmHg=0.133kPa)時，心血管事件的發生率最低。此外，血壓下降到此水平以下也是非常安全的。

2高血壓患者的藥物治療

2.1初始藥物治療和藥物聯合應用

2.1.1初始藥物治療原則上應該根據患者的情況選擇不同的藥物，而不強調一線藥物的作用，堅持以個體化為治療準則。WHOISH認為任何一類均可作初始藥物，使用順序如下：利尿劑、β阻滯劑、ACEI、CCB、α阻滯劑。美國國家聯合委員會(JNCVI)報告指出：患者的初始治療，如果沒有用其他藥物指征，應該選擇利尿劑或β阻滯劑，因為大量隨機對照臨床試驗證明，這兩種藥物能夠顯著降低患者的發病率和病死率。不耐受或無效時，再使用ACEI、CCB、α阻滯劑。

2.1.2長效藥物新的WHO-ISH高血壓治療指南在藥物劑型上提倡1次/d的長效制劑，其優點在于：患者易于接受；比短效制劑降壓更持續、更平穩，并有可能保護靶器官；服用長效制劑能避免服用短效藥物的患者，因漏服或在夜間可能出現突發性血壓升高而導致心血管性猝死的危險性增高。

2.1.3小劑量聯合用藥藥物治療從小劑量開始以減少不良反應，如果患者對單一藥物有較好反應，但血壓未能達到目標，應當在患者能夠很好耐受的情況下增加該藥物的劑量，可以通過聯合用藥最大程度地降低血壓，將可能存在的與劑量相關的副作用減少到最小。如果一個藥物的療效反應很差，或是耐受性差，可換另一類型藥物，而非加大第一個藥物劑量或加用第2個藥物。

2.2抗高血壓藥物評價

2.2.1利尿劑歐美諸多臨床試驗如EWPHE、SHEP、STOP、MRC等通過應用小劑量噻嗪類利尿劑，發現比大劑量能更明顯降低腦卒中和冠心病事件的發生和逆轉左室肥厚，且對糖、脂肪、電解質代謝無不良影響。吲達帕胺作為非噻嗪類利尿藥，除利尿作用外還有鈣拮抗作用，降壓溫和，療效確切，對心臟有保護作用，對糖、脂質代謝無不良作用，為一長效理想降壓藥。

2.2.2β阻滯劑大規模臨床試驗證明它可減少冠心病事件，對心肌梗死(MI)具有二級預防作用，但尚未證明對高血壓患者預防MI的發生是否優于利尿劑，與利尿劑、鈣拮抗劑合用有良好的降壓效果，但吸煙往往會降低其療效。CIBSIⅠ試驗證實比索洛爾治療心力衰竭患者，若謹慎給藥，逐漸加量，患者能夠很好耐受并使心功能改善，但不提高總生存率。

2.2.3鈣拮抗劑(CCB)主要有三類，其中以血管選擇性最強的二氫吡啶類應用最多，用于治療高血壓和冠心病，取得了良好效果。中國老年收縮期高血壓臨床試驗(SystChina)與歐洲老年收縮期高血壓臨床試驗(SystEur)兩項研究得出相似的研究結果，服用尼群地平2a～3a后，對心血管系統具有保護效應，腦卒中的發生率較對照組降低40%，同時心血管事件、癌癥及出血等不良反應沒有明顯增加。1999年國際高血壓學會(WHOISH)公布的高血壓治療指南指出對所有高血壓各亞組患者鈣拮抗劑均能有效降壓，且耐受性好，在老年高血壓病患者中有預防腦卒中的益處，最好使用長效鈣拮抗劑而避免使用短效制劑。

2.2.4血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)ACEI具有較強的降壓作用，能逆轉血管壁、心臟的不良重塑，恢復其結構和功能，并能改善胰島素抵抗，對糖、脂肪等代謝無不良作用，其抗高血壓機制除減少血管緊張素Ⅱ生成，減慢緩激肽降解，增加前列腺素合成外，還與血管內皮功能恢復，內皮舒張因子(EDRF)生成增加有關。ACEI能預防或逆轉腎小球基底膜的糖化，有效地延緩胰島素依賴型糖尿病患者，特別是伴有蛋白尿患者腎臟病變的進程，改善患者的預后。CAPPP臨床試驗提示ACEI能有效降低心力衰竭患者的病殘率和病死率。

2.2.5血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑近年推出的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑在血液動力學上的特性與ACEI較為接近，但對心臟與腎臟的遠期益處是否與ACEI相似，尚有待于更多的臨床驗證，這類藥物較之ACEI的優點是沒有咳嗽副作用。

2.2.6α阻滯劑降壓確切，對高脂血癥和糖耐量異常者可能有利，能逆轉左室肥厚，改善胰島素抵抗，明顯改善前列腺肥大患者的排尿困難，至今臨床試驗尚未證明長期應用能降低心血管并發癥發生與病死率。

3特殊類型高血壓或并發癥或合并癥選用藥物原則

3.1老年高血壓老年人收縮壓是冠心病、心力衰竭、腦卒中、晚期腎病總病死率的危險因子，收縮壓升高比舒張壓升高更危險。經美國SHEP、SystEur、SystChina三組臨床試驗證明，降壓治療組可降低這類患者心血管并發癥的發生與病死率。老年人由于球旁器退化，血漿腎素活性(PRA)較低，肝腎功能均有不同程度減退，用藥劑量應為年輕人的1/2。首選長效鈣拮抗劑，對單純收縮期高血壓有特效，其次為ACEI。老年人降壓標準應和年輕人一樣＜140/90mmHg，收縮壓可＜160mmHg，如不能達到，則越接近正常越好。避免使用能引起體位性低血壓的藥物(如α阻滯劑、大劑量雙氫克尿噻)和影響認知能力的藥物(如可樂定、甲基多巴)。85歲以上老年高血壓是否要治療仍有爭論，但血壓極高者或有靶器官損害者應采用藥物治療。

3.2高血壓左室肥厚(LVH)是高血壓最重要并發癥，血液動力學因素(容量和壓力負荷)和神經體液因子(如腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、內皮素、加壓素等)綜合作用導致了LVH，后者較前者更為重要。各種降壓藥，除了肼苯噠嗪和長壓定外，都可減少LVH，限鹽、降低體重對減輕LVH都有效，ACEI+利尿劑的作用比其他藥都好。LVH的心電圖指標改善預示心血管疾患的危險性減少，但尚不清楚是LVH減輕的作用還是血壓下降的作用。

3.3冠心病心絞痛或MI降壓對冠心病患者肯定有好處，但要避免降壓過快而引起反射性心動過速、交感神經緊張。此類患者首選β阻滯劑與長效鈣拮抗劑。MI后應當用無內在擬交感作用的β阻滯劑，可減少再發MI和猝死，MI后也可用ACEI。CCS1臨床試驗證實卡托普利早期治療急性MI(AMI)是安全和有益的，特別是對前壁梗死、心率正常或偏快者益處更大。ACEI可預防心力衰竭，減少病死率，如為無Q性MI或MI后心功能良好者可用維拉帕米或地爾硫)，有些高血壓病患者合并LVH，發作心絞痛不一定有冠狀動脈狹窄，是因為心肌氧供需失衡。

3.4腦血管病高血壓是出血或缺血型腦卒中最危險的因素。一般認為在早期急性缺血型腦卒中，除非血壓很高(如＞180/105mmHg)，應暫停用降壓藥，直至病情穩定，否則過度降壓會明顯減少腦血流量。腦梗死時用溶栓療法24h內要監測血壓，只有血壓在＞180/105mmHg時，才可以用靜脈注射降壓藥控制血壓。出血型卒中血壓明顯升高，應緊急降壓。

3.5腎臟病變已知所有CCB與ACEI都有腎臟保護作用。著名的AIPRI試驗結果表明，雙通道排泄的苯那普利長期應用可降低腎功能不全患者尿蛋白，延緩腎衰進程。血壓應降至130/85mmHg,若蛋白尿＞1g/d的目標血壓應為125/75mmHg。在腎功能不全患者首先用ACEI，特別是雙通道排泄的，但應從小劑量開始，密切觀察腎功能變化。若內生肌酐清除率＜30ml/min,一般不用ACEI，此外還可選用CCB，襻類利尿藥和α阻滯劑。

3.6高血壓合并糖尿病改善生活方式和降壓藥物治療具有同樣作用,須將血壓控制在130/85mmHg以下。ACEI、α阻滯劑、鈣拮抗劑和小劑量雙氫克尿噻最適用于這種患者。雖然β阻滯劑影響周圍血流，延長低血糖時間，掩蓋低血糖反應癥狀，但糖尿病患者用雙氫克尿噻加β阻滯劑治療對減少冠心病病死率和總的心血管事件肯定有效。非胰島素依賴型糖尿病有1/3合并有腎病，是腎病最常見病因之一。降壓治療可延緩或阻止腎功能損害進展，延長壽命。降壓藥的選擇對有無腎病是十分重要的，有的藥物本身可加速糖尿病代謝并發癥的發生。ACEI、α阻滯劑和利尿劑降壓治療后，可使患者在蛋白尿出現之后存活10a由30%增至80%。ACEI是首選藥物，它不僅能減慢性腎病進展，在血壓正常糖尿病患者也是如此，這是近年來ACEI臨床應用最大突破，若ACEI不適合應用則考慮血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。一般要將血壓降至最低水平即可維持主要臟器的灌注壓就可，這樣可加強抗腎病的療效。

3.7高脂血癥首選減體重，限總熱量、脂肪酸、膽固醇(TC)、食鹽、酒，加強體育鍛煉。大劑量雙氫克尿噻及襻利尿劑使TC、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)一過性升高，但調節飲食可減少或消除這種副作用。小劑量雙氫克尿噻無這些副作用，用雙氫克尿噻能肯定減少這類患者的猝死率、總病死率及MI再發率。α阻滯劑可降低TC，增加高密度脂蛋白(HDL)。ACEI、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣拮抗劑及中樞交感興奮劑對血脂起中性作用，而他汀類藥對冠心病和腦卒中有初級和次級預防作用。

3.8妊娠妊娠高血壓一般定義為絕對血壓升高(140/90mmHg或更高)或妊娠期前或妊娠前3個月血壓水平升高［收縮壓升高≥25mmHg和(或)舒張壓≥15mmHg］。血壓＞170/110mmHg時應加以治療，但至今有關將血壓降至何種水平尚無定論。現用于緊急降低妊娠高血壓的藥物是硝苯地平、肼苯達嗪、拉貝洛爾。用于長期治療妊娠高血壓的藥物包括β阻滯劑(阿替洛爾用于整個妊娠期，可伴有胎兒發育遲緩)、甲基多巴、哌唑嗪、肼苯達嗪、硝苯地平等。一般妊娠期間避免使用的藥物包括ACEI、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿劑。

3.9圍手術期高血壓可能與腎上腺功能增強有關，血壓＞180/110mmHg使圍手術期MI、腦卒中發生率增加，手術宜延后，降壓最好使用β阻滯劑，其次可選利尿劑、交感神經抑制劑、ACEI、貼劑可樂定。手術前應補鉀，以防術后缺鉀，用降壓藥控制良好的患者應在術后立即恢復用藥，如無法口服，可用靜脈注射降壓藥，個別報道認為鈣拮抗劑會使術中出血增加。

3.10高血壓危象高血壓危象包括急癥和次急癥情況，高血壓急癥是指那些需要立即降低血壓(不必達到正常范圍)，以預防或減少靶器官損傷，例如高血壓腦病、顱內出血、不穩定性心絞痛、AMI、伴有肺水腫的急性心衰、夾層動脈瘤或子癇。高血壓次急癥是指那些期望在幾個小時內降低血壓的狀況，例如包括Ⅲ期高血壓的水平，高血壓伴有視神經乳頭水腫，進行性靶器官并發癥和嚴重的圍手術期高血壓。缺少癥狀或沒有新的、進行性的靶器官損傷的單純血壓升高非常罕見。許多高血壓急癥的治療都是經非胃腸給藥，也可以給予起效較快的口服藥，選擇的范圍包括襻類利尿藥、β阻滯劑、ACEI、α2受體阻滯劑或鈣拮抗劑。

4防高血壓試驗(TrialofPreventingHypertension,TROPHY)研究

眾所周知,美國新版高血壓指南(JNC7)于2003年對高血壓的分類方法提出重大修改,提出了高血壓前期(prehypertension)的概念。盡管人們對于高血壓前期這一名稱是否恰當持有不同看法,但是在正常血壓和需要降壓藥物治療的高血壓之間存在著一個過渡區域,卻是不爭的事實。許多研究顯示,高血壓前期是高血壓的前奏,與多種其他心血管疾病危險因素相關,并且伴隨著增高的心血管病病殘率和死亡率。高血壓前期的定義為收縮壓120mmHg~139mmHg或舒張壓80mmHg~89mmHg。按照這個定義,在美國,大約有7千萬成人處于高血壓前期。在這樣一個龐大的人群中,藥物治療是否能夠預防或推遲高血壓的發生,從而減少日后的心血管疾病事件,TROPHY研究就是試圖回答這一問題的第一項較大規模的隨機臨床試驗。TROPHY研究納入772例收縮壓為130mmHg~139mmHg和(或)舒張壓為85mmHg~89mmHg的“正常高值血壓”患者,在努力改良生活方式的基礎上,患者隨機分別接受坎地沙坦(16mg/d)或安慰劑治療2a,然后所有患者均接受安慰劑治療2a。該研究不設置降壓目標值,只有在患者發生高血壓時才可以考慮修改用藥方案。研究的主要終點是發生臨床高血壓,診斷標準是在總共4年的觀察期間,有3次隨訪時的平均血壓測值達到收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg;或者至少有1次隨訪時的平均血壓測值達到收縮壓≥160mmHg和(或)舒張壓≥100mmHg。患者平均隨訪3.56a。結果顯示,坎地沙坦組和安慰劑組的高血壓發生率在隨訪2a時分別為13.6%和40.4%(P<0.001),在隨訪4a時分別為53.2%和63.0%(P=0.007)。整個研究期間,坎地沙坦組的高血壓發病率較安慰劑組降低42%(30%~51%,P<0.001)(圖1)。在不同血壓水平、年齡、性別和體質指數等亞組中進行的分析一致顯示,坎地沙坦組患者發生高血壓的相對危險均顯著低于安慰劑組。安慰劑組和坎地沙坦組患者發展成為高血壓的平均時間,分別為2.2a和3.3a。兩組患者的嚴重不良反應發生率均很低,坎地沙坦組和安慰劑組分別為3.5%和5.9%。關于高血壓前期的處理,目前的指南僅僅推薦改良生活方式。TROPHY研究則顯示,在這一人群中進行積極的藥物治療,有可能改變疾病的自然進程,預防或推遲高血壓的發生。因此,TROPHY研究邁出了更積極地干預高血壓前期的第一步，但是應該看到,這只是邁出了一小步,很多問題還沒有解決。例如,推遲發生高血壓的效益來自血壓降低,還是因為坎地沙坦阻斷了血管緊張素Ⅱ的作用?治療高血壓前期能否減少主要心血管病事件,效價比是否合理,在這些問題得到解答之前,高血壓前期的處理可能仍然應該著重于積極改良生活方式,包括戒煙、減肥、限制鈉鹽和增加體力活動等。降壓藥物治療的主要對象,目前仍然應該是確診的高血壓患者。

5CAMELOT試驗亞組分析

氨氯地平和依那普利限制血栓形成事件比較試驗(CAMELOT)的結果發表于2004年。試驗納入1991例舒張壓<100mmHg的冠心病患者,患者被隨機分入氨氯地平(10mg/d)、依那普利(20mg/d)或安慰劑治療組。結果顯示,平均治療2年后,氨氯地平組的心血管病事件發生率顯著低于安慰劑組(減少31%,P=0.003),也稍低于依那普利組(減少19%,P=0.10)。ACC2006大會公布了CAMELOT試驗的幾個亞組分析的結果:在同時服用他汀類藥物的患者中,氨氯地平組主要心血管病事件發生率顯著低于安慰劑組(減少44%,P=0.002)和依那普利組(減少26%,P=0.030);在代謝綜合征患者中,氨氯地平組主要心血管病事件發生率顯著低于安慰劑組(減少38%,P=0.015)和依那普利組(減少41%,P=0.008);在接受血管內超聲檢查的患者中,使用β受體阻滯劑顯著減少了冠狀動脈內粥樣硬化斑塊的總容量(P=0.03),β受體阻滯劑可能具有減慢冠狀動脈疾病進展的效益。

6如何處理難治性高血壓

國際高血壓權威Kaplan教授就難治性高血壓的治療問題指出,難治性高血壓的主要原因有:假性高血壓和白大衣高血壓。針對這一問題,他強調必須在診所外測量血壓,包括動態血壓和讓患者在家中自測血壓;患者依從性差。其原因有多種,但是Kaplan教授強調,最主要的原因是醫生,即醫生沒有充分地跟患者進行交流、解釋、督促和隨訪;藥物之間的相互作用;患者存在一些合并情況如吸煙或肥胖等,影響了高血壓的有效控制;繼發性高血壓;容量負荷過重,多因為鈉鹽攝入過多而引起。Kaplan教授介紹了一個病例。患者為中年男性,血壓持續為180/90mmHg,雖然在醫師的勸說下已經戒煙,并且同時使用以下多種藥物治療:纈沙坦160mgqd,奎那普利40mgqd,美托洛爾100mgbid,拉貝洛爾100mgbid,可樂定0.4mgbid,呋塞米80mgqd。Kaplan教授指出,這些降壓藥物的使用很不合理。首先,血管緊張素轉換酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑聯用不合理,只需其中之一即可。由于轉換酶抑制劑的循證醫學證據相對更多,且價格較低,因此保留奎那普利。β受體阻滯劑與α受體阻滯劑、β受體阻滯劑合用也不很合理,故剔除拉貝洛爾。此外,根據他的經驗,還剔除了可樂定,加用鈣通道阻滯劑氨氯地平和小劑量氫氯噻嗪,患者的血壓得到了有效控制。Kaplan教授認為,有些藥物搭配不一定能講出很多道理,但是臨床治療有效,“患者滿意,我也滿意,這就夠了”。

7阿替洛爾的效益再次被否定

近年來,阿替洛爾的臨床治療效益受到質疑。在ACC2006大會上,Elliott發表了最新的匯總分析結果,顯示與其他降壓藥物相比,阿替洛爾治療組患者的死亡率和腦卒中發生率顯著增高,從而再次否定了阿替洛爾的效益。

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